DE2033359B2 - Acylpropandiol-(13)-phosphorsäuremono-cholinester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

CH₂-O-PO₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)J

CH₂-O-CO-C_nH_2n CH₁

CH₂OH

(II)

25

in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, herstellt, den Ester mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylesterdichlorid zu Acyl-propandiol-(13)-phosphorsäure-2-bromäthylester der Formel

CH₂-O-CO-C_nH_2n CH₂ (III)

CH₂-O- PO₂-CH₂-CH₂-Br OH

in der η die obige Bedeutung hat, umsetzt, mit Trimethylamin aminiert und unter Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt.

3. Verwendung von Acyl-propandiol-(l3)-phosphorsäure-mono-cholinestern der Formel I als immunologische Adjuvantien.

30

35

40

Die Erfindung betrifft pharmakologisch wertvolle Acylpropandiol-( 1,3)-phosphorsäure-mono-cholinester der allgemeinen Formel

CH₂-O-CO-C_nH_2n
CH₂ (I)

CH₂-O-PO₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)J O

60

in der η eine ganze Zahl von 16 bis 25 bedeutet, sowie die Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I werden

65 hergestellt, indem man 1,3-Propandiol zu dem Monoester der Formel

CH₂-O-CO-C_nH_2n

CH-,ΟΗ

^I0

in der π eine ganze Zahl von 16 bis 25 bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Acylpropandiol-(13)-phosphorsäure-mono-cholinester der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Propandiol-{1,3) den Monofettsäureester der allgemeinen Formel in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und den Monoester mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthyIesterdichlorid zu Acylpropandiol-(1,3)-phosphorsäure-2-bromäthylester der Formel

CH₂-O-CO-C_nH_2n

CH₂ (III)

CH₂-O-PO₂-CH₂-CH₂-Br

i
OH

umsetzt, mit Trimethylamin aminiert und durch Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind lockere amorphe Pulver mit einem uncharakteristischen Schmelzverhalten, die Charakterisierung erfolgt daher durch die Dünnschichtchromatographie und durch Elementaranalyse.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen grenzflächenaktive Eigenschaften auf und führen bei parenteraler Verabreichung an den tierischen Organismus zu einer Veränderung der Grenzflächenaktivität von Zellmembranen. Höhere Konzentrationen verursachen im allgemeinen Zytolyse, z. B. Hämolyse, dagegen ist in sublytischen Dosen eine dosisabhängige Veränderung der Membrangrenzflächenaktivitäten zu beobachten. Die erfindungsgemäöen Verbindungen sind besonders als immunologische Adjuvantien verwendbar.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Stearoyl-propandiol-(1,3)-phosphorylcholin
a) Propandiol-( 13)-mono-stearinsäureester

Zu 66 mMol Propandiol-(1,3), 5 ml Hyridin und 5 m! Chloroform tropft man unter Rühren bei 0⁰C 18 mMol Stearoylchlorid in 20 ml absolutem Chloroform. Nach 30 Min. wird das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur 12 Stunden weiter gerührt. Man dampft bei 40 bis 50°C (Bad) im Vakuum ein und gießt den öligen Rückstand auf 800 ml eisgekühlte 0,2 n-Schwefelsäure. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Blaugel getrocknet. Umkristallisation aus Petroläther (40 bis 60°C) ergibt das Rohprodukt, das hauptsächlich aus dem Monoester des Propandiols besteht. Nach Chromatographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Petroläther erhält man das reine Stearoyl-propandiol-(l,3).

b)Stearoyl-propandiol-(l,3)-phosphorylcholin

Man gibt zu 15 ml absolutem Chloroform bei 0°C 45 mMol wasserfreies Triäthylamin und 18,5 mMol jJ-Bromäthylphosphorsäuredichlorid. Unter Rühren und

Eiskühlung läßt man eine Lösung von 6^mMoI Propandiol-(13)-mono-stearinsäureester in 15 ml absolutem Chloroform zutropfen. Man bringt 6 Stunden auf Raumtemperatur und 12 Stunden auf 40⁰C Dann kühlt man die dunkelgefärbte Lösung auf 0°C und gibt zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride 15 ml 0,1 n-KCI zu. Nach einstündigem Rühren und Zugabe von 25 ml Methanol stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 3 ein und schüttelt. Der Rückstand der organischen Phase wird im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet

Das Phosphorylierungsprodukt wird in 50 ml Butanol mit 10 ml Trimethylamin für 12 Stunden auf 55° C erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt, das ausgefällte kristalline Produkt abgesaugt, mit Aceton, Wasser und wiederum Aceton gewaschen. Zur vollständigen Reinigung wird nach Behandlang mit 1 g Silberacetat in 90%igem Methanol (30 Min. Rühren) an Kieselgel Chromatographien und danach aus Butanon umkristallisiert Man erhält den Stearoyl-propandiol-(l,3)-phosphorsäure-mono-cholinester in einer Ausbeute von 50%, bezogen auf Propandiol-(l,3)-mono-fettsäureester, Rf-Wert 0,15 in Chloroform/Methanol/Wasser 65:30:4.

C₂₆H₅₆NO₇P (525.7)

Ber.: C 593. H 10,72, N 2,66, P 530;
gef.: C 58,2, H 10,63, N 2,49, P 5,93.

Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrenswebe wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1

Zusammenstellung der synthetisierten Acyl-propandioHl^-phosphorsäure-cholinester

	Rf-Wert	Formel	Ber. Gef.	Analysenwerte	H	N	P
		(MoL-Gew.)	Ber. Gef.	C	10,92 11,05	2,53 2,40	5,60 5,58
Arachidoyl-propandioK 1,3)- phosphorylcholin	0,15	C28H60NO7P (553,8)	Ber. Gef.	60,8 59,3	11,09 10,82	2,40 2,36	5,33 5,34
Behenoyl-propandiol-(l,3)- phosphorylcholin	0,20	C30H64NO7P (581,8)	61,9 60,5	11,38 11,49	2,20 2,41	4,86 4,69
Cerotoyl-propandioix 1,3)- phosphorylcholin	0,25	C34H72NO7P (637,8)	64,0 62,6

Claims (1)

Patentansprüche:

1. AcylpropandioI-( 1,3)-pliosphorsäure-monocholinester der allgemeinen Formel

CH₂-O-O-CO-C_nH_2n CH₂

(I)