DE2029306A1 - Neue substituierte l,4-Diphenyl-3,6-dimercapto-2,5-piperazindione und neue substituierte l,4-Diphenyl-3,6-epi(dithia- oder -tetrathia)-2,5-piperazindione und ihre Herstellung - Google Patents
Neue substituierte l,4-Diphenyl-3,6-dimercapto-2,5-piperazindione und neue substituierte l,4-Diphenyl-3,6-epi(dithia- oder -tetrathia)-2,5-piperazindione und ihre HerstellungInfo
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- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Description
PATENTANWÄLTE DR. I. MAAS
D R. W. P F E I F F E R
DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36
23 572
American Cyanamid Company, Wayne» Jew Jersey, V.St.A.
Neue substituierte 1f4-Diphenyl-3/6-dimercapto-2,5-piperazindione und neue substituierte 1,4-Diphenyl-3,6-epi(dithia-
oder -tetrathia)-2,5-piperazindione und
ihre Herstellung
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung lassen sich
durch folgende allgemeine Formel wiedergeben;
und
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worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
oder eine niedere Alkoxygruppe und η 2 oder 4 bedeutet.
Geeignete niedere Alkylreste und niedere Alkoxygruppen für die erfindungsgemäßen Zwecke sind solche mit bis
zu 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, h'thyl,
n-Propyl, Isobutyl, Methoxy, A'thoxy, Isopropoxy und
sec.-Butoxy.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel sind beispielsweise
1/4-Di(p-isopropoxyphenyl)-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion,
1,4-Di(p-sec-butoxyphenyl)-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion,
1,4-Di(p-äthy!phenyl)-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion,
1,4-Di(p-n-butylphenyl)-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion,
1,4-Di{p-tert-buty!phenyl)-3,6-dimereapto-2„5-piperazindion,
1,4-Di(p-n-propoxyphenyl)-3,6-epidithia-2,5-piperazindion,
1,4-Di(p-isobutoxyphenyl)-3,6-epidithia-2,5-piperazindion,
1 ,,4-Di{p-tolyl) »3,6-epidithia-2,5-piperazindion,
1,4-Di(p-isopropylphenyl)-3,6-epidithia-2,5-piperazindion,
I„4-Di(p-sec-butylphenyl)-3,6-epidithia-2,5-piperazindion,
lp4-Di-(p-äthoxyphenyl)-3,6-epitetrathia-2,5-piperazindion,
1,4-Di(p-n-butoxyphenyl)-3,6-epitetrathia-2,5-piperazindion,
1f4-Di(p-tert-butoxyphenyl)-3,6-epitetrathia-2,5-piperaaindion,
1,4-Di(p-n-propylphenyl)-3,6-epitetrathia-2,5-piperazindion
und 1,4-Di(p-isobutylphenyl)-3,6-epitetrathia-2,5-piperazindion.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind im allgemeinen weiße oder gelbe kristalline Stoffe mit
charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren und beträchtlicher Löslichkeit in organischen
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Äthanol, Isopropanol und Chloroform. In Wasser und Petroläther
sind sie dagegen im allgemeinen unlöslich.
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Die Verbindungen nach der Erfindung können leicht aus
substituierten N-Phenylglycinen entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
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■' (D
N-/A-R
(H)
S-COCH3
Br
(IV) . S-COCH3
R f-
Br
(III)
(VII)
SH
009851/225 9
In dem Reaktionsschema ist R wie oben definiert.
Entsprechend dem vorstehenden Reaktionsschema wird ein geeignet substituiertes N-Pheny!glycin (I) unter
Bildung des entsprechenden substituierten 1 ,^-Diphenyle
,5-piperazindions (II) nach den Methoden
von P. J. Meyer, Ber. 1O7 1967 (1877) und J. Halberkann, Ber. 54, 1161 (1921) dimerisiert. Das substituierte
1,4-Diphenyl-2,5-piperazindion (II) ■ wird in Stellung 3 und 6 unter Verwendung von Brom
und eines geeigneten Lösungsmittels, zum Beispiel I
Chlorbenzol oder o-Dichlorbenzol, bromiert.
Erwärmen der Reaktionsmischung auf etwa 90 bis 160 Grad C erleichtert die Bromierung, und die Anwendung niedrigerer
Temperaturen macht längere Reaktionszeiten erforderlich. Das bromierte Produkt (III) kann durch Verdünnen
der Reaktionslösung mit Petroläther isoliert werden.
Behandlung des 1,4-Diphenyl-3,6-dibrom-2,5-piperazindions (III) mit einem Überschuß an wasserfreiem Natriumtetrasulfid
liefert das entsprechende 3,6-Epitetrathiaprodukt (V).Bei dieser Umsetzung wird
eine innige Mischung aus wasserfreiem Natriumtetrasulfid und dem 1,4-Diphenyl-3,6-dibrom-2,5-piperazin- g
dion (III) in wasserfreiem niederem Alkanol oder Dimethylformamid gelöst und einige Stunden bei
Raumtemperatur (0 bis 50 Grad C) gehalten, wodurch das 1 ^-Diphenyl-S^-epitetrathia^^-piperazindion (V)
ausfällt.
Behandlung des 2,5-Piperazindion-3,6-dibromids (III)
mit einem Überschuß an Thiolessigsäure liefert das entsprechende 3,6-Dithiacetatprodukt (IV). Bei dieser
Umsetzung wird das 3,6-Dibromid (III) langsam zu einer gekühlten (0 bis 10 Grad C) Lösung von Thiolessigsäure
und Natriummethoxid in Methanol gegeben. Erhöhte
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Temperaturen müssen vermieden werden, damit hohe Ausbeuten der cis-Form des 3,6-Dithioacetatprodukts (IV)
erhalten werden, welches das einzige Isomere ist, das einer späteren Umwandlung in das 3,6-Disulfid (VII)
entweder direkt oder über das entsprechende cis-3,6-Dimercaptoderivat
(VI) zugänglich ist. Erhöhte Temperaturen führen zur Bildung der trans-Isomeren der
entsprechenden 3,6-Dithioacetate(IV). Das Produkt (IV) trennt sich von der Reaktionsmischung und wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen 3,6-Dithioacetate (IV) werden bei Behandlung
mit Hydrazinhydrat in die entsprechenden 3,6-Dithiole (VI) übergeführt. Bei dieser umsetzung
wird das Hydrazinhydrat langsam bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von Natriumacetat und des
3,6-Dithioacetats (IV) in absolutem Äthanol gegeben.
Gewöhnlich reicht für die Umwandlung eine Zeit von etwa 15 bis 45 Minuten aus. Beim Verdünnen der Reaktionsmischung
mit Wasser und anschließendem Ansäuern scheidet sich das gewünschte 3,6-Dithiol (VI) ab.
Die l,4-Diphenyl-3,6-di(acetylthio)-2,5-piperazindione
(IV) werden durch Behandlung mit Hydroxylamin in die entsprechenden 3,6-Epidithiaderivate CVII)
übergeführt. Bei dieser Umsetzung wird eine Mischung aus Hydroxylaminhydrochlorid, Natriumacetat und dem
3,6-Dithioacetat (IV) in absolutem Äthanol etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene
1,4-Diphenyl-3,6-epidithia-2,5-piperazindion
(VII) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Oxidation eines substituierten
1,4-Diphenyl-3,6-dimercapto-2,5-piperazindions (VI)
mit Kaliumferricyanid liefert ebenfalls die entsprechenden 3,6-Epidithiaderivate (VII). Bei dieser
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Umsetzung wird eine wässrige Lösung des 3,6-Dithiols (VI)
und von Kaliumcarbonat tropfenweise bei Raumtemperatur in einer Zeit von 5 bis IO Minuten zu einer wässrigen
Lösung von Kaliumferricyanid gegeben. Das erzeugte 1,4-Diphenyl-3,6-epidithia-2,5-piperazindion (VII)
scheidet sich aus der Reaktionslösung ab und wird abfiltriert und getrocknet.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind biologisch
aktiv. Es wurde gefunden, daß sie antifungale
Breitbandaktivität in vitro gegen verschiedene Laboratoriums-Standard-Mikroorganismen bei Prüfung
nach der Agar-Platten-Streifen-Verdünnungsmethode aufweisen. Bei diesem Test werden die zu prüfenden
Verbindungen als Lösungen mit einem Gehalt von 2,5 mg
Testverbindung pro ml Lösung zubereitet. Unter sterilen Bedingungen werden von jeder Testlösung
zweifache Reihenverdünnungen durchgeführt. Dann werden jeweils 9 ml warmes steriles Nähragar, auf
dem die Testpilzkulturen zu wachsen vermögen, mit 1 ml jeder Originallösung und jeder Reihenverdünnung
versetzt. Die sterilen Standard-Nähragar-Lösungen,
die die verschiedenen Verdünnungen der Testverbindungen
sowie geeignete und vergleichbare Kontrollverdünnungen ohne Testverbindung enthalten, werden dann in Petrischalen
abkühlen gelassen, wodurch sich feste Agarplatten bilden. Die hefeartigen Testpilze werden
durch Züchten über Nacht in Brühe zur Verwendung vorbereitet. Die Sporen der fadenförmigen Pilze werden
von reifen Agar-Schrägkulturen geerntet und in steriler physiologischer Salzlösung suspendiert. Dann
wird von jeder der erhaltenen Lebend-Suspensionen jeweils eine Schlinge voll ebenfalls unter sterilen
Bedingungen in Streifen auf die Oberflächen der Agarplatten aufgetragen, worauf die mit Streifen versehenen
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Platten inkubiert werden. Nach einer angemessenen Zeitdauer wird jeder Streifen auf jeder Platte visuell untersucht,
und das Ausmaß des Pilzwachsturns, falls ein
solches erfolgt ist, wird festgestellt. Durch geeignete Kalibrierung dieser Beobachtungen wird die quantitative
Berechnung der minimalen Hemmkonzentration (angegeben in Mikrogramm pro Milliliter) für jede Testverbindung
ermöglicht, die zu einer vollständigen Inhibierung des Wachstums führt. Zur Erläuterung
.sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) von typischen Verbindungen nach der Erfindung gegen verschiedene
Testorganismen in den folgenden Tabellen I und II aufgeführt:
0 Ü 9 8 5 1 / 2 2 B 9
(1) 1,4-Dipheny1-3,6-epitetrathia-2,5-piperazindion
(2) 1,4-Diphenyl-3,6-epidithia-2,5-piperazindion
(3) 1,4-Dipheny1-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion
(4) 1,4-Di{p-methoxyphenyl)-3,6-epidithia-2,5-piperazindion
(5) 1,4-Di(p-methoxyphenyl)-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion
Minimale Hemmkonzentration, mcg/ml
Pilzkultur (1) (2) (3) (4) (5)
Candida albicans
300 (E83) 2,5 5 2,5 2,5 ,5
Cryptococcus neo-
formans SP (E138) 2,5 1 1 1 1
Mlcrosporum canis
ATCC 10214 2,5 0,5 0,25 0,5 0,25
Microsporum gypseum g
ATCC 14683 2,5 1 1 1 1
Trichophyton ton-
surans NIH 662(ElO) 2,5 . 0,5 0,25 1 0,25
Trichophyton menta-
grophytes (Eil) 2,5 1 1 1 0,25
Trichophyton
rubrum (E97) 2,5 0,5 1 0,5 0,25
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, 4-Diphenyl-3,6-epidithio-2,5-piperazindion Kontrolle Amphotericin B
Organismus 8s Staram-Nr.
MIC
MFC
MIC
I4FC
O O CD GO
Blastomyces dermatitidis
5,10 5,17 5,27
Coccidiodes
immitis
56,2 56,3 56,4
Histoplasma capsulatum
JL8 r7
18,30 18,37
1,56 0,39 0,39
3,13 6,25 0,78
0,78 6,25 0,78
0,78
0,39
0,39
0,39
0,39
25
.50
1,56'
.50
1,56'
0,39
6,25
0,78
6,25
0,78
0,05 0,10 0,05
0,20 0,39 0,39
0,10 0,20 0,10
0,05 0,10 0,05
0,78 0,39 0,39
0,10 0,20 0,10
Sporotrichum schenckii
38,1 38,4 38,47
3,13
>100
3,13
3,13
>100
>100
6,25
,56 ,25 3,13
1,56 6,25 3,13
LSJ OJ CD
Organismus & Stamm-Nr.
Tabelle II (Fortsetzung) l>4-Dlphenyl-3y6-epldithlo-2,5-piperazindion Kontrolle Amphotericin B
MIC
MIC
MFC
Candida albicans
ο ο co
7,4
7,7
7,9
7,14
7,31
3,13
0,78 3,13 0,78 3,13
Cryptococcus neoformans
9,9
9,34
9,58
9,170
9,182
0,39 0,78 0,39 0,78 0,78
3,13 | 0,78 | 0,78 |
0,78 | 0,39 | 0,39 |
3,13 | 0,39 | 1,56 |
3,13 | 0,39 | 0,78 |
3,13 | 0,78 | 1,56 |
0,39 | 0,39 | 0,39 |
0,78 | 0,39 | 0,78 |
0,39 | 0,10 | 0,39 |
1,56 | 0,78 | 0,78 |
0,78 | 0,78 | 0,78 |
ro ο ro
Als besonders vorteilhaft kommen Präparate der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur örtlichen Anwendung in Betracht. Solche Zusammensetzungen für die Verabreichung
an Personen, die einem Pilzbefall ausgesetzt sind und eine Pilzinfektion haben, sind zur Behandlung oder zur
Prophylaxe bestimmt und können außerdem Salben, Cremes, Emulsionen, Pasten, Pomaden, erweichende
Mittel, Sprühmittel, Waschmittel oder dergleichen sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
ferner in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Waschmitteln, Pulvern, Stäubemitteln, Sprühnebeln,
Seifen, Sprühmitteln,Aerosolen, Tränkmitteln oder
anderen Formen zum Reinigen; Desinfizieren oder
Sterilisieren von chirurgischen Instrumenten, Laboratorlums-Glasgeräten oder -Instrumenten,
Krankenhauswänden oder anderen Oberflächen, Wäsche, Geschirr, Laboratoriumstischen, Brutkörben, Käfigen
oder dergleichen verwendet werden. Ebenso können die Verbindungen in Seifen, Detergentien, Sprühmittel
oder dergleichen für den Gebrauch im Haushalt, in der Landwirtschaft, in Büros oder anderswo
zur Beseitigung oder Verminderung von Infektionen oder Verunreinigungen durch Pilz© eingebracht werden.
Der Kontakt kann durch Aufstreichen, Aufsprühen,
Eintauchen oder andere geeignete MaBnahmen erfolgen.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung
näher erläutert.
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Beispiel. 1 Herstellung vpn 1r4-Diphenyl-3,6-dibrom-2,5-piperazindion
Eine Suspension von 2,66 g (10 mMol) 1,4-Diphenyl-2,5-piperazindion
in 50 ml o-Dichlorbenzol mit 155 Grad C
wird tropfenweise mit 1,0 ml (20 mMol) Brom versetzt. Nach Abkühlen der Lösung und Verdünnen mit einer
gleichen Volumenmenge Petroläther werden 3,1 g (73 %) bräunliche Kristalle vom Schmelzpunkt 180 bis
184 Grad C erhalten. Eine Probe von 1,0g wird aus heißem Toluol zu 0,49 g blaßgelben Kristallen vom
Schmelzpunkt 206 bis 210 Grad C umkristallisiert.
dion
60 ml wasserfreies Äthanol mit 0 Grad C werden mit 6,37 g
(15 mMol) l,4-Diphenyl-3,6-dibrom-2,5-piperazindion versetzt.
Zu der Suspension werden dann tropfenweise 5,22 g (30 mMol) wasserfreies Natriumtetrasulfid in 120 ml
trockenem Äthanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden bei 0 Grad C gerührt. Nach Filtrieren der
Reaktionsmischung und Waschen des erhaltenen Produkts mit Wasser, Äthanol, Diäthyläther und Petroläther werden
4,8 g (83 %) blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190 bis
195 Grad C erhalten. 4,5 g Produkt werden durch Auflösen in 45 ml warmem Dimethylformamid (Dampfbad) und anschließende
Zugabe von Wasser bis zur Trübung umkristallisiert. Nach Abkühlen werden 108 g (31 %) kristallines
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Produkt vom Schmelzpunkt 23? bis 238 Grad C erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von 1,4-Diphenyl-3,6-di(acetylthio)-2,5-piperazin-
dion
5,86 g (77 itiMol) Thiolessigsäure .werden zu einer Lösung
von 3r78 g (70 mMol) Matriummethoxid in 200 ml Methanol
gegeben. Die klare gelbe Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und in einer Zeit von IO Minuten mit 14,87 g
(35 HiMoI) 1 j,4-Diphenyl-3i6-dibrom-2f5-piperazindion
versetzt,, wobei die Temperatur zwischen 6 und 8 Grad C
gehalten wird. Nach 30 Minuten wird der weiße Feststoff abfütriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über
Phosphorpesifcoxid getrocknet ο Di© Ausbeute an 1^4-Diphenyl~3i6-di(acetflthio)-2y5-pipera^indion
vom Schmelzpunkt 228 - 235 Grad C beträgt 12,6 g (87 %). ■
Beispiel 4
Herstellung von 1f4-Dipheayl-3f6°dimercapto-2y5°piperazindion
ICiO rag (2 mMol) Hydra ainhydr at werden tropf anweise bei
Raumtemperatur, während einer Seit von 5 Minuten zu
einer Aufschlämmung von 328 mg (4 mMol) Natriumacetat
■and 20V mg (0,5 mMol) 1 i4-Diphenyl-3,6-diCacetjlthio) 2,5-pip@rasindion
in 5 ml absolutem Jlthaaol gegebene
Die fast Icl©E@ Lösung wirä 30 Minuten bei Raumtemperatur
giäiiüferfe* öie kleine Meage aa v©rliaiaä©nem Feststoff
wird aifiltelert ünü v<F@sirJOEf®ßo Das Filtrafe wird mit
30 :il i;.i£j'3©'' v^rdlianfe und dareh worsiefitici© Zugabe
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konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der abgeschiedene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Die Ausbeute an 1^-Diphenyl-S^-dimercapto^ ,5-piperazindion
vom Schmelzpunkt 180 bis 185 Grad C beträgt 121 mg (77 %).
Beispiel Herstellung von 1 ,i-
Eine Mischung aus 278 mg (4 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid,
328 mg (4 mMol) Natriumacetat und 414 mg (1 mMol) 1,4-Diphenyl-3,6-di(acetylthio)-2,5-piperazindion
in 10ml absolutem Äthanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Das weiße kristalline Produkt wird abfiltriert/ mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid
getrocknet. Die Ausbeute an rohem 1,4-Diphenyl-3,6-epidithia-2,5-piperazindion
beträgt 160 mg (48 %). Durch Umkristallisieren aus Acetonitril wird eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 245 bis 247 Grad C erhalten.
Beispiel 6 Herstellung von 1,4-Diphenyl-3,6-epidithia-2,5-piperazindion
Eine Lösung von 165 mg (0,0005 Mol) l,4-Diphenyl-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion
in 15 ml Wasser, das Ig Kaliumcarbonat enthält, wird tropfenweise bei Raumtemperatur
unter Rühren in einer Zeit von 5 bis 10 Minuten zu 7,5 ml einer wässrigen Lösung von 0,6 g (0,0018 Mol)
K3Fe(CN)6
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lit ti
• ι ·
• ■ ι
gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert
und getrocknet und durch Spektren- (Infrarot, Kernresonanz) und Dünnschichtchromatogrammvergleich mit
einer wie in Beispiel 5 hergestellten Probe dieses Produkts als 1,4-Diphenyl-3r6-epldith^.a-2f5-piperazindion
identifiziert. Die Ausbeute beträgt 75 mg (46 %).
2,5-piperazindion
Durch Broralerung von 1,4-Di(p-methoxyphenyl)-2,5-plperazindion
nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitswelse wird die oben angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt
220 bis 225 Grad C erhalten.
2,5-piperazindion
1,4-Di(p-methoxyphenyl)-3,6~dibrom-2,5-piperazindion
wird genau nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeltswelse zu der oben angegebenen Verbindung vom Schmelzpunkt
246 bis 248 Grad C umgesetzt.
2,5-piperazindion
Die Umsetzung von 1,4-Di(p-methoxyphenyl)-3,6-di(acetylthio)
-2, 5-piperazindion nach der in Beispiel 4
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ι ι ι« ·ι «tat «ι
* ι
ι a
t * c ·
beschriebenen Arbeitsweise liefert die oben angegebene
Verbindung vom Schmelzpunkt 213 bis 215 Grad C.
2,5-piperazlndion
1,4-Di(p-methoxyphenyl)-3,6-di(acetylthio)-2 #5-piperazindion
wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise zu der oben angegebenen Verbindung vom
Schmelzpunkt 240 bis 243 Grad C umgesetzt.
Schmelzpunkt 240 bis 243 Grad C umgesetzt.
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Claims (13)
- Patentansprücheworin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine niedere Alkoxygruppe und η 2 oder 4 bedeutet.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (I) hat, worin R Wasserstoff bedeutet,und 1,4-Diphenyl-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion ist.
- 3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die «Formel (X) hat, worin R Methyl bedeutet ,und 1,4-Di(p-tolyl)-3,e-dimercapto-2,5-piperazindion ist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (I) hat, worin R Methoxy bedeutet ,und 1,4-Di(p-methoxyphenyl)-3,6-dimercapto-2,5-piperazindion ist.009851/2259
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (II) hat, worin R Wasserstoff und η 2 bedeutet,und 1 ^-
dion ist. - 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (II) hat, worin R Methyl und η 2 bedeutet,und 1,4-Di(p-tolyl)-3,6-epidithia-2,5-piperazindion ist. .
- 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (II) hat, worin R Methoxy und η 2 bedeutet,und l,4-Di(p-methoxyphenyl)-3,6-epidithia-2,5-piperazindion ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (II) hat, worin R Wasserstoff und η 4 bedeutet ,und 1,4-Dipheny1-3,6-epitetrathia-2,5-piperazindion ist.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die iOrmel (II) hat, worin R Methyl und η 4 bedeutet ,und 1,4-Di(p-tolyl)-3,6-epitetrathia~2,5-piperazindion ist.
- 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (II) hat, worin R Methoxy und η 4 bedeutet,und 1,4-Di(p-methoxyphenyl)-3,6-epitetrathia-2#5-piperazindion ist.009851/2259
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel.H SHworin R ein Wasserstoffatom,-einen niederen Alkylrest oder eine niedere Alkoxygruppe und η 2 oder 4 bedeutet/ dadurch gekennzeichnet/ daß man eine Verbindung der Formel(in)·(I) mit einem geeigneten Dinatriumsulfid (Na-S ) zu dem entsprechenden Dithia- oder Tetrathiaderivat oder (II) mit Thiolessigsäure zu dem entsprechenden 3,6-Di-thioacetat umsetzt/ dessen Umsetzung mit(a) Hydroxylamin das entsprechende 3,6-Epidithiaderivat/ und. 009851/2259(b) Hydrazinhydrat das entsprechende 3,6-Dimercaptoderivät, das gegebenenfalls zu dem entsprechenden Epidithiaderivat oxidiert werden kann, liefert.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung (I) in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 50 Grad C durchführt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung (Ii) in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 10 Grad C durchführt.009851/2259
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EP0670314A4 (de) * | 1993-09-22 | 1996-04-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Farnesyltransferase inhibitoren. |
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