DE2028830A1 - 3 Substituierte Picolinyl penicilline und cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
3 Substituierte Picolinyl penicilline und cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN
β München as,
TELEX S29MI
u.Z.: F >+3C (vdB/k)
4 157-S
11. Juni 1970
B. R. SQUISB & SONS, INC., New York, N.Y.. t V.St.A..
"■ 3-Substituierte Picolinyl-penicilline und -oephaloeporine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung M
Priorität : 17. Juni 1969, V.St*A. , Nr. 8^4 157
Gegenstand der Erfindung Bind 3-subatituierte Pioolinylpenicilline
und -cephalosporine der allgemeinen Formel
(I)
in der
ο R ein Halogenatom oder der Rest XR ,
In dem
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder einer der
Reste 008882/2212
BAD ORIGINAL
ist,
R ein Wasserstoff atom,,. ®in©n sich von einer Kohlenwaeearstoffcarbonsäure
hin zu 1'2 Kohlenstoffatomen ableitenden
Acylrest,· einen niederen Alkylphenylreat8 einen Phenyl-'
niederen Alkylrest oder die Phenylgrupp© bedeutet9
W und 1 gleich ocl^r ¥<§rsohi@i!en sind und Wasserstoff-,
atome? niedere Alkylrest©9 öyclo&Xfeyl?esta- mit 4 bis- 7 Kohlen-Btoffatomen,
Phenylgruppem, Phenyl«wied®re. Alkylreste.oder
Alkylphenylreete SiHd1, wobei diner der Beste B und H
anderen als einen irylrest bedeutet und wobei B und U
2SU0ammen einen heterocyclischen Hing wit bis" ^u 6 Kohlenotoffί
atomen bilden können,
1 ein iiioh τοη einer Kohlenwaaseratoffcarbonsäure bis
zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Aclylrea't oder, ein sich vot
einer Alkyl- dder einer Arylaulf^naäu^e mtt" teia zu 12 Kohlen
etoffatomen able it sunder SuXfonylrest Ist» ·-. λ
Z ein Wasserstoff «ton' ende». dieHit^ogrupp© uedfirtfrty
B1 ein WasserstöffÄtosai ein
Oyoloalkyires-fe mit 4 bte 7.
Alkoxyrastt
ein niederer ti den^Wert ton 1
1 M* ein
»et.
'-- sr
009882/2212
oder
COOM H .
(ID . ' (HD
ist, wobei „__._. ___'
M ein Y/asserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches
nichttoxisches Kation bedeutet und bei der Formel Cell)
A ein Wasserstoffatom, ein sich von einer kohlenwasserstoff
carbonsäure bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Acyloxyrest,
ein quartärer Ammoniumrest, die Aminogruppen ein nie-, derer Alkylaminorest, ein Di-(niederalkyl)-aminorest, ein
Phenyl-niederalkylaminorest, ein Iii-iphenyl-niederalkylJ-aminorest,
ein heterocyclischer tsrtiärer Aminorest, ein
niederer Aikylmercaptoreat, die Phenylmercaptogruppe, ein
Phenyl-niederalkylmercaptorest, die Thiouroniumgruppe, ein
niederer alkyl-substituierter Thiouroniumrest, ein phenyl-Bubstituierter
Thiouroniumrest,, ein phenyl-niederalkyl-Bubstituierter
Thiouroniumrest, eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff
-Bindung ' (gemeinsam mit M) . .17„ Γ 7 .7 -...- -7 .. .
oder eine anionische Ladung ist, wenn A ein quartärer Ammoniumrest ist«
Beispiele für Halögenatome sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod, j
wobei Chlor und Brom bevorzugt sind. -■ · >
00Θ882/2212
• t
Beispiele für Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind niedere
Alkansäuren, wie Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capryl-, Caprin- oder Phendecansäure,· die entsprechenden niederen
Alkensäuren, monocyclisch^ Arylcarbonsäuren, wie Benaoe-'säure
oder Toluylsäuren, die monocyclischeu Aryl-nieder-Alkansäuren,
wie Phenylessig- oder ß-Phenylpropionsäure oder die Cycloalkan- und Cycloalken-carsonsäuren.
Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Kationen sind metallische Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Aluminium,
und nichtmetallische Kationen, wie Trialkylamine9
s.B. Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß~phenäthylamin,
1-Ephenamin, N^N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin,
!,l'-bis-Dehydroabietyläthylendiamins !-(nieder)-Alkylpiperidine,
wie N-Xthylpiperidin, quart are Ammoniumionen,
wie Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium oder Fyri»
dinium, und andere Amine, die sur Bildung von Salsen mit
Benzylpenicillin verwendet worden sind»
In der Formel (III) kann der quartäre Ammoniumreet vem Jk
Tetramethylammonium, Pyridinium, Chinolinium oder Picoliniura,
der niedere Alkyl-aminorest ein Ethylamino->
oder Isopropyl·=· aminoreat und der heterocyclische tertiäre Aminorest ein
Imidaaolyl- oder Piperidinorest sein» Die erfindungsgemässen
Verbindungen der Formel (I) sind physiologisch aktiv© Substanzen«,
die einen hohen Grad an antibakterieller Wirksamkeit
gegenüber einer grossen Anaahl von Mikroorganismen einschliess=
lieh gram-positiver und grain-negativ-er Mikroorganismen haben»
• I « ■
wis !Staphylococcus aure.us, Streptococcus pyogenes, Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes oder Shigel-.
la sommei. Weiterhin haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine antibakteriell Wirksamkeit gegen normalerweise gegenüber
Antibiotika resistenten Stämmen von Mikroorganismen, das heisst solchen Organismen, die Penieillinase erzeugen, wie bestimmte
■ ■■*■■
Stämme von Staphylococcus aureus.
Pur diese Zwecke können die Verbindungen oral oder parenteral
in solchen Formen wie tabletten, Kapseln odeiü-Mnjizierbaren
Lösungen verabfolgt werden, wobei die geeignete Dosierung der Verbindung in einem Trägermaterial nach "standardisierten
pharmazeutischen Praktiken eingearbeitet ist . Die Dosierungen
für zahlreiche Säugetierarten, z.B. Ratten, Hunde, Katzen, Rinder,
Pferde oder sonstige Haustiere sollten bei etwa 0,0.1 bis etwa 1>5 g/kg täglich liegen, wobei man einmal oder mehrmals am
Tage verabreichen kann. ·
Darüber hinaus sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvoll als Tierfutter-ErgänzungöBtoffe, wie Hilfsstoffe zur
Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit, verbesserter Putterausnutzung
und bei der Unterdrückung von Infektionen während der StresBperioden, wie Entwöhnung, Kastration oder Vaccination,
bei hoher Temperatur und Bewegung. PUr derartige Zwecke
soll die Konzentration im Tierfutter im Bereich von etwa 10 bis 400 g pro Tonne, vorteilhaft bei etwa 200 g pro Tonne,
liegen. j
. 0090-82/2212 , ." ■· bad original
Weiterhin können die erfindungsgemässen Verbindungen als
Oberflächendesinfektionsmittel gegen zahlreiche Staphylqcocci
angewendet werden. Für diesen Zweck werden die Verbindungen in Wasser, das vorzugsweise auch ein Reinigungsmittel enthält,
in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 % gelöst oder
suspendiert, wobei sie zu Waschungen verwendet werden können, um Wände·oder Fussböden zu desinfizieren.
1. Verbindungen nach der Formel (I), in denen
2
R der Rest -OR ist, werden nach dem folgenden Reaktionsschema
R der Rest -OR ist, werden nach dem folgenden Reaktionsschema
1*2
hergestellt, wobei R , R .und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen :
(IV)
CH2OH
CH2OH
(VI)
(VIII)
(R1)
fi
COOH
,Rlj Il _._ '.Λ Formula 1
(IX)
Bei der ersten Stufe dieses Verfahrens setzt man ^-Hydroxypyridine mit der Formel (IV) mit Formaldehyd in Gegenwart
einer wässrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxyd, um und bildet das 2-Hydroxymethyi-Derivat (V). .
Eine wässrige Lösung der Verbindung (V) mit Kaliumhydroxyd
und Kaliumiodid wird dann mit einer Verbindung der Formel
R Cl, wie Benzylchlorid, umgesetzt, wobei die Ätherderivate
(VI) gebildet werden» '
Die Verbindungen(VI)werden in Gegenwart eines Oxydationsmittels,
wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd oder Chromsäure, zur Säure
(VII) οχ. diert. "
Die Verbindungen gemäss der Formel (VII) können dann mit der
gewünschten ö-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure
zur Herstellung der entsprechenden 6- oder 7-substituierten Verbindungen nach der Formel (i) gekuppelt werden.
2. Verbindungen der Formel (I), in denen R der Rest ίΠΓ .
ist. und R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden,
wobei R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitsew % "
009882/2212
BAD ORlGlNAl.
Bei der ersten Stufe des obigen Reaktionsschemas kann man 3-Nitropyridine (X) mit Hilfe eines Reduktionsmittels9 wie
Zinn(ll)chlorid in Salzsäure, aktiviertes Aluminium in wässrigem
Äther oder Raney-Nickel, reduzieren, wobei 3—Aminopyridine
(XI) gebildet werden.
Die Aminopyridine können dann durch Diazotieren des Amins mit
Hilfe einer Säure und entweder einem Alkalimetallnitrit oder einem Alkylnitrit mit anschliessendem Ersetzen der·Diazonium=
gruppen durch Halogen unter Verwendung eines Alkalimetall-
■ '«■■■ ■
bromids oder -chlorids in Verbindung mit Kupferpulver oder
Kupferbromid oder -chlorid in die ^-Halogenpyridine-(XII).um-
• gewandelt werden. Das Brom- oder Chloratom in der 3-Stellung
der Verbindung(XII)kann dann durch einen Dialkyl-, Alkylcycloalkyl-,
Aralkylcycloalkyl-, Arylcycloalkyl-, Alkylaralkyl-,
Diaralkyl-, Aralkylaryl- oder Alkylarylaminrest durch Umsetzen mit dem geeigneten Amin' unter erhöhten Temperaturen
in.Gegenwart eines Kupfersulfatkatalysators ersetzt werden,
wobei Verbindungen der Formel(XIIl) geschaffen werden, die dann
in die -2-Hydroxymethyl-Derivate (XIV) durch Umsetzen mit Formaldehyd in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie wasserlöslichen
Äthers oder Alkoholen, überführt werden. Die 2-Hydroxymethylgruppe
kann dann leicht mit solchen Oxydationsmitteln, wie Mangandioxyd, Kaliurapermanganat oder Chromsäure,
zur 2-Carboxygruppe oxidiert werden, wobei sich die Verbindung
(XV)bildet. ' . : ■
Aminopicolinyl-substituierte Verbindungen gemäss der Formel (I),
wobei nur einer der Reste Ir oder H die Benzylgruppe ist und der andere Substituent kein Wasserstoffatom darstellt, werden
ebenfalls in einfacher Weise durch Umsetzen des 5-Halogenpyridins
mit einem geeigneten (H)-(Benzyl)-amin hergestellt, wobei R ein niederer Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-
©der niederer Alkyl-phenylrest ist. Zum Beispiel
liefert die Umsetzung bei einem 3-Halogenpyridin'mit Methylbenzylairiin'/erbindungen
der Formel (XVI), in der R die Methyl»
BAD
- 10- ■ 20-284330
ergibt eine Verbindung der Formel (I), in der R die Gruppe
ist.
Das Kuppeln der Säuren gemäss den Formeln (VII)und,(XV)als auch
anderer oben beschriebener Picolinsäuren kann durch Umsetzen der gewünschten Picolinsäure mit Aminoverbindungen der allgemeinen
Formel
(XVII)
mittels bekannter Verfahren erreicht werden, wobei bekannte Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bis-(lmidazolyl)-carbonyl
oder Äthoxyacetylen oder gemischte Anhydride verwen-*
det werden. Die Anwendung dieser Verfahren bei Amidsynthesen ist von M. Bodanszky und M. Ondetti in "Peptide Synthesis",
Interscience, New York, I966, beschrieben worden.
3. Verbindungen gemäss der Formel (I), in der R der
3 "
Rest Ns* 4. ist und -R un<* R Wasserstoffatome sind, kann
man, wie oben unter 2 angegeben, durch Kuppeln der Verbindung (XV) mit 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäurt
mittels der oben genannten bekannten Verfahren herstellen, wobei die entsprechenden Penicillin- oder Cephalospo'rin-Derivate
gebildet werden, die die erfindungsgeraässen Endprodukte sind»
4. Gegebenenfalls kann m&n die Picolinsäuren in ihre entsprechenden
aktivierten Formen der allgemeinen Formel
(XVIII)
umwandeln, in der \
.R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und B ein Halogenatom oder die Azid- oder p-Uitrophenoxygruppe
bedeutet, wobei die geeigneten Reaktionspartner in bekannter Weise eingesetzt werden (vgl. Bodanszky und Ondetti,
a.a.O.)· Die erhaltenen Verbindungen nach der Formel(XVIII)
werden dann mit der-Aminoverbindung der Formel (XVII) in Gegenwart
einer Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, umgesetzt, um die erfindungsgemässen Verbindungen
(I) zu schaffen.
Beispiele geeigneter Ausgangsverbindungen gemäss der Formel(X)
sind 3-Nitropyridin, 4-Methyl-3-nitropyridin, 5-Methyl-3-nitropyridin,
6-Methyl-3-nitropyridin, 6-Äthyl~3-Tiitropyridin,
3-Nitro-6-propylpyridin, 6-Butyl-3-nltropyridin,
6-Isobutyl-3--tiitropyridin, 3-Nitro-6-pentylpyridin, 4-Benzyl-3-nitropyridin
oder 3-Nitro-6-phenäthylpyridin.
5. Verbindungen gemäBs der Formel (VII), in der
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l I t
ι ·
- 12 -.
R die Benzylgruppe ist, kann man:in die 3-Hydroxypicolinsäureii
(VIII) durch Hydrierung in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators, entweder allein oder auf einem Trägermaterial,
-wie Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Calciumcarbonat, . überführen. Die Verbindungen (VIII) werden dann in die 3-Acyloxypicolinsäure-Derivate
(IX) durch einfache Reaktion mit Anhydriden niederer Alkansäuren, wie Essigsäureanhydrid, überführt.
Die 3-Acyloxy-Derivate kann man dann mit 6-Aminopenicillansäure
oder 7-Aminocephalosporansäure, wie oben beschrieben, kuppeln, wobei die erfindungsgemässen Endprodukte entstehen.
3-Hydroxypicolinyl-penicilline und -cephalosporine werden aus
3-Benzyloxypicolinsäuren (VII, in der R die Benzylgruppe bedeutet) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt, wobei
R , R^ und η die obigen Bedeutungen besitzen und Bz die Benzylgruppe
ist :
OBz
COOH
(Vila)
(la)
(Ib)
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Beider ersten Stufe des obigen Reaktionsschemas werden Verbindungen mit der Formel (7II&)mit 6-Aminopenicillansäure*oder ■
•7-Aminocephalosporansäure in der oben angegebenen Weise gekuppelt, wobei die entsprechenden 6- oder 7-(3-Benzyloxypicolinamido)-penicillin-
oder -cephalospoi'an-Derivate (la) erzeugt werden, die die erfindungsgemässen Endprodukte sind. Diese
Derivate können dann wie im Falle der Herstellung der Verbindungen (VIII) hydriert werden, um zu den erfindungsgemässen
Endprodukten, nämlich den entsprechenden 6- oder 7~(3-Hydroxy-' picolinamido)-Derivaten (Ib) zu gelangen.
Beispiele geeigneter Ausgangssubstanzen der Formel (IV) sind
3-Pyridinol, 4-Methyl-3-pyridinol, 6-Propyl-3-pyridinol,
6-l8opropyl-3-pyridinol, 6-Isobutyl-3-pyridinol, 6-Pentyl-3-pyridinol,
6~Benzyl-3-pyridinol, 6-Phenäthyl-3-pyiidinol,
5-Äthoxy-3-pyridinol oder 6-Methoxy-3-pyridinol.
6. Verbindungen der Formel (I), in der R ein Halogenatora
2
oder den Rest SR bedeutet, werden nach dem folgenden Reaktions-
oder den Rest SR bedeutet, werden nach dem folgenden Reaktions-
schema hergestellt, wobei R , R , Ba und η die obigen Bedeutungen
besitzen und X ein Halogenatom ist. .
2023830
,Bz
(R1)
Bz
W
.(XXII)
.(XXII)
/VNH2
CI
:OOH
(XXV)
* (Rl)n
:OOH
(XXVII)
COOII (XXVIII)
(Rx)-(XXVI)
(XXI)
<R\"-Qp
If COOH ·
(XXIV)
ν' "coon
(XXIX)
A Formula I
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Bei der ersten Stufe dieses rteaktionssehemas kann man . ' /
3-Nitro-pyridine (XIX) mit Hilfe von Reduktionsmitteln, .wie
Zinn(ll)-chlorid in Salzsäure, aktiviertem.Aluminium in wässrigem
Äther oder Raney-Nickel, Unter Bildung von 3-Aminopyridinen
(XX) reduzieren. ."...'■■■'
Die Aminopyridine können dann in 3-Brompyridine" (XXl) durch
Diazotieren des Amins mittels einer Säure und entweder, eines
Alkalimetallnitrits oder eines Alkylnitrits mit anschliessen-
dem Ersetzen der Diazoniumgruppe durch Brom unter Verwendung
eines AlkalimetaHbromids in Verbindung mit Kupferpulver oder Kupferbromid umgewandelt werden.
Dann kann man die 3-Brompyridine in 3-Dibenzylaminopyridine
(XXII) durch einfache Substitution des Bromatoms unter Verwendung von Kupfersulfat als Katalysator überführen. Die Ver-
i bindungen(XXII)werden dann in die 2-HydroxymethylrDerivate
(XXIII) durch Reaktion mit formaldehyd in An- oder Abwesenheit
von lösungsmitteln, wie wasserlöslichen. Kthern oder ■ Alk-ohjo- |
len, überführt. Die 2-Hydroxymethyl-Gruppe kann dann leicht mit
Oxydationsmitteln, wie Mangandioxyd, Kaliumpermanganat oder Chromsäure, zu der 2-Carboxy-Gruppe unter Bildung der Verbindungen
(XXIV) oxidiert werden.
Die Verbindungen XXIV) können dann zu den 3-Aminopicolinsäuren
(XXV) mittels der bei der Herstellung der VerbindungenVIII) ·
beschriebenen katalytischen Hydrierung hydriert werden. |
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Die'3-Aminoρ rc οIinsäuren können dann su den entsprechenden
3-Halogenpicolinsäuren (XXYI) durch Diazo tieren überführt werden,
wie
dies für die Verbindur.gsn (XX)beschrieben worden ist»
dies für die Verbindur.gsn (XX)beschrieben worden ist»
Die 3-Halogenpioolinsäuren der Formel (XXVl)können zu den entsprechenden 3=-Mercapto-picolinsäuren (XXVII) durch Behandlung
mit einem Alkalimetallhydrosulfid überführt v/erden. Diese Vor-
Γ .bladungen kann man dann zu den entsprechenden S-Acyl-Derivaten
(XXVIII) durch Behandlung entweder mit Anhydriden flüchtiger ,
aliphatischer Säuren oder Säurechloriden weniger reaktionsfähiger Säuren, wie Benzoesäure9 Caprinsäure oder Phenyl- ■
essigsaure, überführen, wobei jeder Reaktionstyp unter basischen
Bedingungen in wässriger Lösung abläuft.
Gegebenenfalls kann man die 3-Halogenpicolinsäuren durch Behandeln
mit einem Alkalimetallsalz eines Mercaptans zu den 3-R -Mercapto-Derivaten (XXIX) überführen»
P Verbindungen nach den Formeln (XXV]), .(XXVIII)und(XXIX) können
dann mit β-ilminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure
mittels der oben beschriebenen bekannten Verfahren su den entsprechenden Penicillin- oder Cephalosporin-Derivaten
gekuppelt werden, die die erfindungsgemässen Endprodukte sind=
3°Mereapt0picolinyl~panioilline und -cephalosporine der
ΡοϊίίΐΘΐ fl)vj©rd@n aus den 3<=Mercaptopicolinsäuren (XXVII) nach
üGM fölg©rdfl©*ü Hei/teticrasschema hergestellt 9 wobei R und η
die obigen Bedeutungen haben :
pormula *
(XXVII)
Nach der ersten Stufe dieses RealctionsschemaB wird das cyclische Anhydrid (XXX) durch Umsetzung der 5-^ercaptopicolinsäuren
(XXVII) durch Behandeln mit Phosgen bei erhöhten Temperaturen gebildet. Das derart gebildete cyclische Anhydrid wird dann
entweder mit 6-Aminopenicillansäure oder mit 7-Aminocephalosporansäure
unter schwach sauren Bedingungen umgesetzt, wobei die erfindungsgemässen Bndprodukte, nämlich die 6- oder 7—
(^-MercaptopicolinamidoJ-penicillin- oder -cephalosporin-Derivate
entstehen.
Beispiele geeigneter Ausgangsmaterialien nach der Formel (XIX)
sind 3-Nitropyridin, 4-Methyl-3-nitropyridin, 5-Methyl-3~
nitropyridin, 6-Methyl-3-nitropyridin, G-Äthyl-^-nitropyridin,
^-Nttro-o-propylpyridin, 6-Butyl-3-nitropyridin, 6-Ieobutyl-3-nitropyridin,
3-Nitro-6-pentylpyridin, 4-Benzyl-3-nitropyridin
oder 3-Nitro-6-phenäthylpyridin.
7· Jene Verbindungen der Formel (IJ ,bei denen R durch die
Formel(III)dargestellt wird und A ein anderer Rest als die
* Acetoxygruppe ist, werden im allgemeinen aus dem Acetoxy-Deri-/
VAt durch nueleophilen Ersatz der Acetoxygruppe durch die ge-•ignete
Gruppe hergestellt. Zum Beispiel kann eine Verbindung
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BAD ORlGlNAl.
• der Formel (Γ), in der R der Heat der Formel (III) und A
. die Acetoxygruppe ist, beispielsweise mit !"yridin unter wässrigen
Bedingungen bei 35 bis 45 0C. und einem pH von etwa 5 bis
8 umgesetzt werden. Gegebenenfalls kann man selbstverständlich Verbindungen der Formel(XVII) in die gewünschten Derivate in
obiger Weise überführen und sie dann den angegebenen Kupplungsreaktionen unter Bildung der erfindungsgemässen Endprodukte
unterwerfen.
Derivate der Formel (I)9 bei der A und M zusammen eine einwertige
Kohlenstoff»Sauerstoff-Bindung bilden, können durch Säurehydrolyse
der Verbindung nach den Formeln (I) oder (X), in der A die Acetoxygruppe ist, unter Bildung eines" 7-substituierten
Desacetylcephalosporansäure-iactons hergestellt werden«
Gegebenenfalls kann eine enzymatisch^ Hydrolyse von Verbindungen
der Formeln (I) oder $), in denen A die Acetoxygruppe ist,
7-substituierte Desacetylcephalosporansäure liefern, in der A
die Hydroxygruppe ist, und man .kann- diese Hydroxy-Verblndungen
durch Säurebehandlung zur Bildung der lactone veranlassen»
8. Um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, wobei
R einen primären oder sekundären Aminorest darstellt, werden 'zuerst aminopicolinyl-substituierte- Verbindungen der Formel(I)1
in der R und/oder R Benzylgruppen sind, hergestellt und dann
die Benzylgruppe bzw.-gruppen mittels katalytischer Hydrierung
unter Herstellung der entsprechenden primären'oder sekundären Amine entfernt.
009882/2212
9· · Aminopicolinyl^substituierte Verbindungen der Formel(I),
in der R und R Benzylreste sind, werden leicht durch die einfache Reaktion eines 3-Halogenpyridins (XII) mit einem Dibenzylamin
und weitere Umsetzung nach dem obigen Reaktionsschema hergestellt,
um eine dibenzylamino-substituierte Verbindung nach .
der Formel (XVI) zu erhalten. Die katalytisch^ Hydrierung dieser Verbindung ergibt die Verbindung" der Formel (I), in der
R die Aniinogruppe ist.
/r3 ■
10. Verbindungen der Formel (I), in der R der Rest W
ist und E^ ein Wasserstoff und R die Benzylgruppe
bedeuten, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen, wo*bei R , X, Bz und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen :
(XXIV)
(XXV)
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6 β 1
Bel der ersten Stufe dieses Reaktionsschemas können die Verbin-'
dung^XVa) au-den 3-Aminopicolinsäuren (XXXI) durch katalytische
Hydrierung,, wie oben beschrieben^ hydriert werden»
Die 3-Aminopicolinsäuren können dann in die entsprechenden
3-Halogenpicolinsäuren (XXXII) durch Diazotieren überführt
werden, wie es oben für die Verbindungen (XI) beschrieben
• worden ist. ' '
Die 3-lialogenpicQlinsäuren der Formel (XXXII) können in die
entsprechenden ^-Benzylamino-picolinsäuren (XXIV) durch Umsetzung
mit Bensylamin bei erhöhten Temperaturen in Anwesenheit eines Katalysators, wie Kupfersulfat, umgewandelt werden.
Die Verbindungen (XXlV) werden dann in die cyclischen Anhydride (XXV) durch Umsetzung mit Phosgen bei erhöhten Temperaturen
überführt» Ein derart gebildete Anhydrid wird dann entweder
mit 6-Aminopenicillansäure oder mit 7-Amino-cephalo-
W sporansäure oder deren Derivaten unter Herstellung der Verbindungen der Formel (XXXVI) umgesetzt«
Wie oben erwähnt, werden die derart hergestellte^ eine oder
zwei Benay!gruppen am Stickstoffatom aufweisenden Penicilline
oder Cephalosporine unter Bildung der gewünschten primären oder
sekundären atnino-picolinyl^substituierten Derivate katalytisch
hydriert».Die Hydrierung ksmn in Gegenwart eines Platin- oder ·
BaIlaöiua-liitalysat-orB9 ©ntwader als solcher oder auf einem
^ägesip wi© lohlonitoff 9 Biiiiiamsulfmt oder Calciumcarbonat,
• ι ι ι ·
• · I I ·
• ti CC» «i
- 21 -
niedergeschlagen, durchgeführt werden.
11. Gegebenenfalls kann man die Verbindungen der Pormel(I),
D3
in der R der Rest
ist und R ein Wasserstoffatom und
R die Benzylgruppe bedeutet, nach dem folgenden Reaktionsschema
herstellen, wobei R , η und Bz die oben angegebe-"
nen Bedeutungen besitzen : " · ~
«Λ-ΪΪ Η
•ir ^ Q-N
3"
(XXXVIII),
(XXXVI)
Bei der ersten Stufe dieses Reaktionaschemas wird eine Benzylarainopicolinsäure
(XXXIV) mit o-Nitrophenyl-sulfenyl-chlorid
/ in einem LÖBungsmittel, wie wässrigem Dioxan, bei einem neutralen
oder basischen pH (das heisst einem pH zwischen 7 und 11)
unter Bildung einer o-nltrophenylsulfenyl-geschützten Amino-'
picolineäure (XXXVII) behandelt. ' i
0098 82/2212
oo /If
' Die geschützte Säure wird dann an ein Amin (XVII) nach dem
. oben genannten bekannten Verfahren unter Herstellung ©ines
. oben genannten bekannten Verfahren unter Herstellung ©ines
geschützten Penicillin- oder Gephalosporin^Berivates
(XXXVIII) gekuppelt.
Die Sehntjsgruppe wird dann von der Verbindung (XXXVIII) durch
Behandlung d@r Verbindung in einer lösung von wässrigem Diossan
rait beispielsweise- Kaliumiodid bei einem pH von etwa 1 -'bis 7
^ unter Herstellung der erwünschten benzylamino-substituierten
Penicilline oder Cephaloeporina der Formel (XXIVI) entfernt«
' ■ "
Es ist offensichtlich, dass.die obigen beictan Reaktionsschemata
in gleicher Weise zut unmittelbaren Herateilung ande«=
rer sekundärer"Amine nach der Formel (I) unter Ami^endung von
Aminopicoliiisäuren als Ausgangssubst&nsen mit dem gewünschten9 ή
4as Amino s tickst off atom 'gebundenen. Substituents?! angewendet
werden können^
12« In dar"glsiehen Weise ist @a durch Anwendung 's
primärer Aminoficolinsäuren bei der letztgenannt©·!» Folge möglich 9 zahlreiolte primär© amino-substituierta Penicilline und Cephalosporin© unmittelbar ssu erhalten^ ohne dass es ®rford©3 lieh ist9 suerst die Benaylamino-Berivat® h@r'sust®ll0Ho
primärer Aminoficolinsäuren bei der letztgenannt©·!» Folge möglich 9 zahlreiolte primär© amino-substituierta Penicilline und Cephalosporin© unmittelbar ssu erhalten^ ohne dass es ®rford©3 lieh ist9 suerst die Benaylamino-Berivat® h@r'sust®ll0Ho
13« !»Aoyl^ und N-SyIfonyl=D@rivat® Γg@g@bWeWaIl£ mora©~
substituiert©r Aminopicolinsäuren könnfa !!©rgoetell't und g®=»
kuppelt werdenκ um v^eitere n©ue Cephalosporin© unö
herzustellen. ■ '
herzustellen. ■ '
009882/1212
Demgemäß β kann man N-Acyl-Derivate gegebenenfalls, monosubstituierter
Aminopicolinsäuren im Falle von niederen aliphati,-" ·
sehen Säuren durch Umsetzung mit einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid,
Propionsäu.reanhydrid oder Buttersäureanhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, herstellen.
Sowohl andere Acylderivate als. auch Sulfonylde'rivate kann man
durch Umsetzung der Verbindungen mit den Säurechloriden, wie Benzoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Methansulfonyl-
■ - ■ ■■■■,■"."■■ k ι
chlorid, nach Schotten-Baumann herstellen. Eine Acylierung
nach Schotten-Baumann ist in der Technik bekannt (vgl. z.B.
"Merck Index", 7.Auflage (i960), Seite 1467).
14« Jene Verbindungen der Formel (i), in denen
R ein Rest der Formel (III) ist und A eine andere Bedeutung
als die Acetoxygruppe hat, werden im allgemeinen aus den Acetoxyderivaten
durch nucleophilen Ersatz der Acetoxygruppe durch die geeignete Gruppe hergestellt. Zum Beispiel kann eine Verbindung
der Formel (I), in der R5 der Rest der Formel (III) - \
ist und A die Acetoxygruppe bedeutet, mit z.B. Pyridin unter
wässrigen Bedingungen bei 35 bis 45 0C und einem pH von etwa
5 bis 8 umsetzen. Gegebenenfalls können selbstverständlich Verbindungen der Formel (XVII) in die entsprechenden Derivate
nach obiger Weise Überführt und dann der beschriebenen Kupplungsreaktion unter Bildung der erfindungsgemäesen Endprodukte
unterworfen werden. ,
009882/2212
v 15. Derivate der Formel (I), bei denen A und M zusammen
eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung bilden, kann
: man durch Säurehydrolyse von Verbindungen der Formeln (I)oder
(X) ain denen A die Acetoxygruppe ist, unter Bildung eines
7-substituierten Desacetylcephalosporansäure-lactons herstellen.
* 16. Gegebenenfalls kann eine enzymatisch^ Hydrolyse von
fc Verbindungen der Formeln (I)oder(XXVII) ,in denen A die Acetoxygruppe ist, zu 7-substituierten Desacetylcephalosporansäuren
führen, in denen A die Hydroxygruppe ist, und man kann diese Hydroxyverbindungen zur Bildung der Lactone durch Säurebehandlung
veranlassen.
Wie aufgezeigt worden ist, können diese Reaktionen entweder vor oder nach der Kupplungareaktion bei der Bildung von Verbindungen
nach vorliegender Erfindung durchgeführt v/erden.
™ Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
g-Hydroxyrnethyl-G-methyl-'j-pyridinol-hyärochlorid
Zu einer Lösung von 10,9 β (0,1 Mol) 6~Methyl-3-pyridinol und
4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser gibt man 8 ml
(0,1 Mol) 38 prozentige Formaldehydlößung. Das Gemisch wird
3 Stunden auf 90 0G erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt
und dem Gemisch 6 g (0,1 Mol) Eissigsäure zugefügt. Man entfernt
dais Lösungsmittel' unter vermindertem Druck und die Yt-T-
'0 09-882/ 2212 '
BAD ORIGINAL
bindung wird aus dem Natriumacetat mit warmem Aceton, (.drei · ·
Anteile von je 100 ml) -extrahiert. Die vereinigten Extrakte .
behandelt man mit Chlorwasserstoffgas bei 0 0O, bis die Aus-..-fällung
vollständig ist. Der Niederschlag wird abfiltriert und
mit 50 ml Aceton gewaschen. Die Verbindung kann durch Umkristallisieren aus äthanolischer oder wässriger Salzsäure weiter
gereinigt werden. <
Beispiel 2
5-Methyl-2-hydroxymethyl-3-pyridinol-hydrochlorid
Unter Verwendung von 10,9 g (0,1 Mol) 5-Methyl-3*-pyridinol
anstelle des in Beispiel 1 genannten AuBgangßraaterialB
6-Methyl-3-pyridinol'-hydroGhlorid wird das Verfahren gemäas
Beispiel 1 wiederholt. .>- -
6-Ben2yl-2-hydroxymethyl-3rpyridinol-hydroQhlorld
Unter Verwendung von 17,1 g (0,1 Mol) 6-Benzyl-3-pyridinol als |
Außgangssubstanz wird das Verfahren gemäss Beispiel 1 wiederholt , '
.-hydrochlorid
Unter Verwendung von 12,5 g (0,1 Mol) 6-Methoxy-3-pyridinol
als AusgangsoubBtanz wird das Verfahren nach Beispiel 1
wiederholt«
008ii2/l2t2 '
Beispiel 5 ■
^-HydroxyTOethyl^-methyl-S-phenyl-?^
Unter Verwendung von 18,5 g (0,1 Mol) 4~Methyl-5-phenyl-:3-pyridino!
als Ausgangssuhstanz wird das Verfahren nach Beispiel
1 wiederholt. .
Beispiel 6
2^HydrQxymethyl--6-»phenäthyl-3-'pyridinol~liydrochlorid
Unter Verwendung von 19*9 g (0,1 Mol) 6-Phenäthyl-3-pyridinol
als Ausgangssubstana wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt.
. ■■■-■■.-■:
Beispiel 7
5-.C.yclohex.γl-»2-hydrόx.yπlethyl^'-4^"Inethyl-3^-pyridinol-h.ydroohlorid
Unter Verwendung von 19»1 g "(0,1 Mol) 5-Cyelohexyl-4-methyl-3
pyridinol als Ausgangssubstanz wird das Verfahren nach Beispiel
1 wiederholt. ■ . -
Beispiel 8 · ■: ■
2-Hydroy.ymethyl--4-methoxy-6-methyl~3»"pyridinol-hydrochlorid
Unter Verwendung von 13,9 g (0,1 Mol) 4~Methoxy-6-methyl-3-'
pyridinol als Außgangssubstanz wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt.
-hydrochiοrid
Unter Verwendung von 13»9 g (0,1 Mol) 5-Ätho3i:y-3'-pyi>idinol als ■
BAD ORIGINAL
AnBgangssubstanz wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt.
Beispiel 10
3-Bertzyloxy-2~hyflroxymethyli-6~methylpyridin
Zu einer Lösung von. 27,8 g (0,2 Mol) 2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-pyridinol~hydrochlorid
in 100 ml Wasser fügt man eine Lösung von 26 g Kaliumhydroxyd in 100 ml V/asser, das 0,5 g Kaliumiodid
enthält. Die Temperatur wird auf unterhalb 30 C durch äussere
Kühlung und durch Steuerung der Zugabegeschwindigkeit gehalten.
Zu dieser Lösung fügt man 300 ml Methanol und 32 ml Benzylchlorid
und rührt das gesamte Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur
in .einem geschlossenen Gefäss. Danach filtriert man das gebildete unlösliche Salz ab und wäscht es mit Methanol.
Das Piltrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter vermindertem Druc.lc bei einer Badtemperatur von 30 bis 35 0C eingeengt.
Nach vollständigem Entfernen des Methanols trennt sich die Verbindung ab und wird abfiltriert.
3"BGnzyloxy-6-methylpl Colins äure-'hydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von 15,3 g (0,067 Mol)
3-Benzyloxy-2-hydroxymet.hyl~6-methylpyridin in 350 ml V/aeser
fügt man 7,7 g (0,049 Mol) Kaiiumpermanganat hinzu und erhitzt
das Gemisch eine Stunde auf etwa 800C. Danach fügt man einen
zweiten Anteil von 7,7 g Kaliumpcrmanganat in 150 ml Wasser
hinzu und setzt das Erhitzen unter kontinuierlichem Kühren
zwei Stunden bei"" 75 .bis'85 0C fort. Man lässt-" das Realctionnßemißch
-etwas, alle union und "entfernt das- Mangand J oxyd durch
009882/2212
BAD OBlQINAU
- PR -
ein" Filter mit Doppelboden und'wäscht mit etwa 200 ml heiseem
- ί WaBBer nach. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden"
dann dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert und diese Extrakte verworfen. Die wässrige Mutterlauge wird mit 200 ml
konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck
bei Kaumtemperatur eingeengt, bis die Verbindung ausfällt.
* Beispiel 12
3-Hydroxy-6-methylpicolins'äure
Man hydriert eine Lösung von 4,86 g (0,02 Mol) 3-Benzyloxy--6-methylpicolinsäure-hydrochlorid
in 200 ml- 50 prozentigem Äthanol bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck in Gegenwart
von 9,5 g 5 prozentiger Palladium-auf-Holzkohle, bis die
Wasserstoffaufnähme aufgehört hat. Man filtriert den Katalysator
ab und isoliert die Verbindung durch Einengen des Flltrats.
Beispiel 13 ·
3-Acetoxy-6-methylpiColinsäure
1 g 3-Hydroxy-6~iuethylpicolinsäure verx-ührt man mit 10 ml
Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid während etwa 15 Stunden. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgezogen
und man erhält die Verbindung..
Beispiel 14 ' -
Natriumsalz der 6--( 3-B ιeΐ;^g'1yloχy~2^-pl·coll·nanl^do )-penioilliTuu:iure
Man löst 1,09B g (3,74 mMol) 3-Benzyloxy-2-picol ins.aure-
-■:·">Γ·ου11:.ν i π·Λ.
hydrochlorid/iii 2[i ml Chloroform, das 0,7*35 g (7,48 mMol)
hydrochlorid/iii 2[i ml Chloroform, das 0,7*35 g (7,48 mMol)
ri-ithyJamiii enthalt. Man tfibt 0,4 06 r; (?,74 mMol) Ätliy.l oh.lov-009882/2212
BAD ORIGINAL
formiat zur eisgekühlten Lösung :dieser Säure. Naeh 30 Minuten
gibt man eine eiskalte Lösung von 0,808 g (3,74 BiMoI) 6-APA und
0,755 g (7,48 mMol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform zu L
der vorher beschriebenen Lösung. Das erhaltene Gemisch lässt
man langsam auf Baumtemperatur sich erwärmen, so dass das Eis
■ ""■'■■■ ' '' , !
schmilzt. Nach 12 Stunden entfernt man das Chloroform unter
vermindertem Druck und löst den Rückstand in 100 ml Wasser. Die Lösung wird zweimal mit je 75 ml Äther gewaschen, im Eisbad
gekühlt, mit 75 ml MIBK überschichtet'und auf pH 2,0 an- ,
■-.'■■■■ - - - .ι
gesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige
Schicht zweimal mit je 75 ml MIBK extrahiert. Die vereinigten
MIBK-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml Wasser verrührt,
während der pH des Wassers mittels 2 η NaOH auf 7,0 eingestellt wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit
50 ml Äther gewaschen und lyophilisiert. Man erhält das Natriumoalz
des Penicillins. · ■ '
Beispiel 15 ;
Natriumsalz der 7-(3-Benzyloxy-2-*picolinamida)-cephalosporan- ; ™
"'■'■'■ säure j
Das Verfahren nach Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch mit der
Ausnahme, dass eine Lösung von 1,02 g (3,74 mMol) 7-ACA und
1,51 g .(1^»-0 mMol) Triäthylamin in 75 ml Chloroform anstelle
der 6-APA-Lösung in diesem Beispiel verwendet wird.
Beispiel 16 " :. . ·,
Natriumsalg der 6~(3-Hydroy,y»-2-picolinan]ido )-penicillar]säure
;
163 rag des in 7 ml Wasser gelösten Produktes des'Beispiels H
009882/2212 ' '
" verrührt man bei Eaumt emperatur in." einer Wasserstoff atmosphäre
..-■ mit 300 mg von 5 % Pd auf CaCO^ (vorreduziert·), bis der-verbrauchte
Wasserstoff anzeigt, dass die Benzylgruppe entfernt
.worden ist. Der Katalysator wird" dann abfiltriert und das FiI-trat lyophilisiert. Man erhält die obige Verbindung.
.worden ist. Der Katalysator wird" dann abfiltriert und das FiI-trat lyophilisiert. Man erhält die obige Verbindung.
^ Das Verfahren des Beispiels 16 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 200 mg des Produktes des Beispiels i5 als Ausgangsmaterial
für dieses Beispiel verwendet werden und dass die
Hydrierung nach Absorption eines Äquivalents Wasserstoff unterbrochen wird.
Hydrierung nach Absorption eines Äquivalents Wasserstoff unterbrochen wird.
Beispiel 13 , '
3-Amino-6-butylpyridin ' I
Man löst 20 g 6-Butyl-3-nitropyridin in 100 ml konzentrierterf
' " - Ki
ι ί
^ Salzsäure und behandelt das Gemisch mit 85 g ZinnCllO-chlorid.
Nach dem Abklingen der ursprünglich exothermen Reaktion wird
das Reaktionsgemisch eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit konzentivierter wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt,.bis sich das erhaltene ' Zinn(IV)-hydroxyd wieder gelöst hat. Die Lösung wird mit Ither extrahiert, der Ätherextrakt mit Natriumhydroxydplätsehen ge-
das Reaktionsgemisch eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit konzentivierter wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt,.bis sich das erhaltene ' Zinn(IV)-hydroxyd wieder gelöst hat. Die Lösung wird mit Ither extrahiert, der Ätherextrakt mit Natriumhydroxydplätsehen ge-
I· ■ :
trocknet und abgedampft. Man erhält die Verbindung.
Beispiel 19
3-Brom-6-butylpyrid in
0Q'88&2/22il
Man löst 22 g 3-Amino-6-butylpyridin in einem Gemisch von
65^g konzentrierter Schwefelsäure und 130 ml Wasser und. .kühlt
das Gemisch in einem Eisbad. Man fügt 12 g Natriumnitrit in
35 ml Wasser hinzu und dann nach 10 Minuten 60 g Kaliumbromid
und 20 g Kupferpulver. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen stark alkalisch gemacht und das erhaltene
Gemisch wasserdampfdestilliert. Das Destillat wird mit
Äther extrahiert und der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält
das Produkt.
Beispiel 20
6~Butyl-3~di.benzylaminopyridin
Man erhitzt 13 g 3-Brom-6-butylpyridin, 25 g Dibenzylamin '
und 1 g Kupfersulfat 20 Stunden in einem Rohr auf 140 0O.
Nach der Beendigung der Reaktion wird der Inhalt mit 100 ml Wasser herausgewaschen, die erhaltene Lösung basisch gestellt
und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft.
Man erhält das Produkt.
Beispiel 21
2-Hydroxymetr)yl-6-butyl-3-diber)aylaminopyridir]
2-Hydroxymetr)yl-6-butyl-3-diber)aylaminopyridir]
Zu einem Gemisch von 6-Butyl-3-dibenzylanrinopyridin (0,1 Mol)
in 100 ml Dioxan gibt man 8 ml (0,1 Mol) 38 prozentige Formaldehyalöüunß.
Das Goinißch wird 10 Stundon unter Stickstoff
auf 90 0C Gfhi tut utkI dann auf Raumtemperatur abßol-;üh.l t.
Nac)] Abdampf υπ der LöRungomltto'l unter vcrmindcn'tom J).r'UCK
008882/2212
erhält man das Produkt.
6"Butyl-3"d.ibenzylaminopicolinBäure : .
- Zu einer gerührten Suspension von 2~Hydroxymethyl-6-butyl-3-dibenz.ylaminopyridin
(o,1 Mol) in 500 rnl Wasser fügt man 10,4 g (0,2 Äquivalente, 50 i»' der theoretischen Menge) Kaliump'ermanganat
hinzu und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf etwa 80 0C. Danach gibt man einen zweiten Anteil von 10,4 g
Kaliumpermanganat hinzu und erhitzt unter ständigem Rühren
2 Stunden auf 80 0C. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Filter
mit doppeltem Boden zur Entfernung des Mangandioxyds filtriert, das mit etwa 200 ml kochendem Wasser gewaschen wird,
Die vereinigten Filtrate werden dann dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und diese Extrakte verworfen. Die wässrige
Mutterlauge wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck bei-Raumtemperatur
eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. Eine methanol.!- ™ sehe Lösung des Niederschlags wird dann durch eine Säule von
"Amberlite IR-4B" geschickt und das Eluat eingedampft.
Man erhält die Verbindung.
Beispiel
?.'$
6-Bu ty1-3-am ino ρ i ο οIi η αι aure
Man verrührt 200 rag der in 10 ml Äthanol gelösten 6-Butyl-3-Dibenaylaminopicollnsäure
bei Raumtemperatur in einer Waoserstoffatrnosphäre
mit 500 mg von 5 $ Pd auf CaCO., (vorredusiert),
bis der verbrauchte Wasserstoff anzeigt, dass dio
00988 2/2212 s
Benzylgruppen entfernt worden sind. Der Katalysator wird dann ,
abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält die Verbindung.
Beispiel 24 ' - Λ
^-Brom-S-butylpicolinsäure
19»4 g (0,1 Mol).^-Amino-ö-butylpioolinsäure, 50 ml konzentrierte
Bromwasserstoffsäure und 150 ml Wasser werden auf einem Eisbad miteinander verrührt. Man fügt 6,9 g (0,1 Mol)
in einem Minimum an Wasser gelöstes Natriumnitrit hinzu.
Nach 15 Minuten gibt man 20 g Kupfer hinzu und setzt das Rühren 45 Minuten fort. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erschöpfend mit wasserfreiem Äthanol extrahiert, der Ithanolauszug
filtriert und unter vermindertem Druck bei 100 0C zur Trockne
eingedampft» Man erhält die Verbindung»1 ' : ■" . ■
Beispiel 25 : *
6-But yl-5-merc apt opi c ölin säur e-hyd rο chiorid
Man fügt 2,58 g (10 mMol) 3~Brom-6-putylpicolinsäure und
0,150 g Kupperpulver zu einer heissen. Lösung von 1,44 g
(15 mMol) Kaliumhvdrosulfid in 5 ml Propylenglykol. Das Gemisch
wird ^O Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss auf 175 bis 1900G gerührt. Das Gemisch wird dann zur
Entfernung von Peststoffen filtrieri; und das Filtrat unter ver-'mindertein
Druck bei etwa 100 0O zur Trockne eingedampft. Den
Rüolestand nimmt man in 50 ml Waesar auf und säuert ihn mit
; j'
'κ 10 ml konzentrierter Salzsäure an. Dae Gemisch wird unter v$r·*
'κ 10 ml konzentrierter Salzsäure an. Dae Gemisch wird unter v$r·*
000882/2212 '
< · BAD
mindertem Itruck zur Trockne eingedampft und der Rückstand er- '
schöpfend mit wasserfreiem Äthanol extrahiert. Die filtrierten Äthanolextrakte dampft man ein und erhält die Verbindung.
<. '! Das Hydrochlorid wird dann in die freie Base durch Erhitzen
unter vermindertem Druck bei 100 0C überführt.
Beispiel 26
^Benzylmeroapto-G^butylpicolinsäure-hydrochlorid
Das Verfahren nach Beispiel 25 wird mit folgenden Änderungon wiederholt :
1. Man verwendet eine geeignete Menge des Kaliumsalzes
eines Mercaptans anstelle von, Kaliumhydrosulfid.
2. Bevor das wässrige Salzsäuregemisch zur Trockne einge-j
dampft wird, wird es mit Äther extrahiert, um überschüssiges !
Benzylmercaptan zu entfernen. ;
3~Acetylmeroapto-6-butylfticQlinsäure " ■
Man löst 1 g e-Butyl-^-moreaptopicoliiisäure-hydrochlorid in *
25 ml Wasser und stellt mit Natriumhydroxyd einen pH 9 ein. ■■)
Die Lösung wird 3 Stunden mit 3 ml Essigsäureanhydrid bei 10 0C geschüttelt, wobei der pH zwischen 8 und 9 gehalten wir^»
Das Gemisch extrahiert man zweimal mit je 20 ml Äther und ί
säuert die wässrige Schicht auf pH 3 an. Das Gemisch wird unter
.vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand
erschöpfend mit. wasserfreiem Äthanol extrahiert. Nach Ab»» .'
dampfen des Äthanols $fOWbXWVk 4^äVerbindung,
ORfGiNALlNSPECTED
Beispiel 28 , ' *' ■
3-Benz oylme r c apt ο»- 6~but ylρ i c.oi insäur e ' ■
Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 27 mit 0,666 g Benzoylchlorid
anstelle des Essigsäureanhydrids und beendet die Reaktion, sobald keine weiteren Basenzugaben erforderlich sind, um den pH zwischen 8 waä 9 zu halten»
1»55 g (10 mMol) 3-Mercaptopicolinsäure werden in 20 ml
Dioxan suspendiert und 4 Stunden bei 50 0C mit Phosgen behandelt.
Pas Dioxan wird unter vermindertem Druck entfernt^und
man erhält das cyclische Anhydrid« Man verrührt 2,16 g
(10 mMol) 6-APA mit 200 ml Wasser und stellt mit NaOH den pH'
5 ein. Das Gemisch wird auf einem Eis-Salz-Bad auf 0 0C gekühlt und das in einem Minimum von Dioxan gelöste, cyclische
Anhydrid langsam im Verlauf einer Stunde zu einer lebhaft gerührten Mischung von 6-ΛΡΑ gefügt, während mit NaOH der λ
pll 5 aufrechterhalten wird. Nach 6 Stunden wird mit NaOH der
pH auf 7 eingestellt und die Lösung zweimal mit je 100 ml \
I Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet. :
Man erhält die Verbindung. ·
Beispiel 30 ·
RatriuT.n»alζ der 6-(6-Buty] -'^-bonzylnun'capt'opicol inamido)-poni c-illanf
Man löct 3,38 g (10 rnMo] ) 6-Butyl-3-bcnzy]meroaptopicolinHäuro
hydrochlorid in 25 Inlogti|1tü4i/^·Αψ^Chloroform, dar) 2,02 β
; - 36 -. 7ί
Φ- (far "
(20 mMol) Sriäthylamin enthält. Dann fügt man au der eisgekühlten
Lösung dieser Säure 1^21 g (10 mMol) !Drimethylessigsäurechlorid
hinzu. Nach 30 Minuten gibt man eine eisgekühlte Lösung von 2,16 g (10 mMol) 6-APA und 2,02 g
(20 mMol) Triethylamin in 100 ml äthanolfreiem Chloroform zu" der vorstehend "beschriebenen Lösung«, Man lässt das erhaltene
Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen.} "bis das Eis
' schmilzt. Nach 12 Stunden entfernt man das Chloroform unter
vermindertem Druck und löst den Rückstand in 100 ml V/asser..
™ Dann fußt man eine Lösung von 1,80 g (5 mMol, 10 mÄquivalente)
Ν,Ν'-Dibenzy Läthylendiamin-diaeetat
in 25 ml Wasser unter Rühren zu dieser Lösung» Das Gemisch -
in 25 ml Wasser unter Rühren zu dieser Lösung» Das Gemisch -
wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt,
bis die Ausfällung der Verbindung vollständig ist. Die Verbindung wird abfiltriert und in das Natriumsalz durch Lösen
in einem geringen Volumen Methanol überführt und die erhaltene. Lösung durch eine Säule eines Schwefelsäure-Ionenaustauscherharzes
in der Natriumsalzform geleitet» Das Endprodukt wird
durch Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck iso-B liert.
6~ButyI~3--methy"J phenylaminopyridin v
Man erhitzt 13 g 3-Brom-6-butylpyridin, 13,5 g Monomethylanilin
und'1 g Kupfersulfat im Rohr 2o Stunden auf 140 0C.
Nach der Beendigung der Reaktion wäscht man den Inhalt mit
100 ml Wasser heraus, stellt die erhaltene Lösung basisch und
extrahiert sie mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft»
009882/2212
BAD ORfGINAL
Man erhält das Produkt. . ; ,
Beispiel 32 · ·
2~Hydroxymethyl-6-butyl-3^methylphenylaniinopyridin
Zu einer Mischung von 24 g (0,1 Mol) 6-Butyi-3-methylphenylaminopyridin
in 100 ml Dioxan gibt man 8 ml (0,01 Mol) einer 38 prozentigen Formaldehydlösung. Das Gemisch wird 10 Stunden
unter Stickstoffatmosphäre auf 90 0C erhitzt und dann auf
Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem
Druck entfernt. Man erhält das Produkt.
Beispiel 33
6~Butyl~3-'methylphenylaminopicOlinsäure
Zu einer gerührten Suspension von 27,0 g (0,1 Mol) 2-Hydroxymethyl-6~butyl-3-methylphenylaminopyridin
in 500 ml Wasser fügt man 10,4 g (0,2 Äquivalente, 50 ^. der theoretischen Menge)
Kaliumpermanganat hinzu und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf etwa 80 0O. Danach fügt man einen zweiten Anteil von
10,4 g Kaliumpermanganat hinzu und erhitzt unter ständigem Rühren weitere zwei Stunden auf 80 0O. Das Reaktionsgemisch
wird durch ein Filter mit doppeltem Boden filtriert, um das
Mangandioxyd zu entfernen, das mit etwa 200 ml kochendein Wasoer
gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden dann
dreimal mit jοweilα 200 ml Chloroform extrahiert und diese
,Extrakte verworfen. Die wässrige Mutterlauge wird mit 200 ml
konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem
Druck bei Raum temperatur eingeengt, bis sich ein Niederschlag
bildet. *
00988272212 B.n ΛΒ
BAD ORIGINAL
33er Wiederschlag wird in Methanol gelöst und. durch eine Säule .·-
YOM, "Araberlite IR-4B" geleitete Bas Eluat wird eingedampfte
Man erhält das Produkt,,
Beispiel 34 - '
Natriumsalzjder 6"(6°Butyl^5°a!ethylpIienylaininopicolinamido)~
penicillinsäure. " .
Man löst 2,72 g (10 nlol) 6-Btityl~3~iaethylphenylaminopicolinsäure
in 25 ml' äthanolfreiem Chloroform, das 2902 g (20 mMol)'
Iriäthylamin enthalte Dana fügt man 1^21 g- (10 mMol) Trimethylessigsäurechlorid
zu der eisgekühlten Lösung dieser Säure hin™,
au· Uach 30 Minuten fügt nan eine eisgekühlte Lösung von
2,16 g (10 mMol) 6-APJl und 2902 g (20 mMol) Triethylamin in
100 ml äthanolfreiem Chloroform zu der vorstehend beschriebenen Lösung« Man lässt das erhaltene G-emisch langsam auf Raumtemperatur
erwärmen, Ms das Eis schmilzt„ Nach 12 Stunden
entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck und löst
den Rückstand in 100 ml Wasser» Dann fügt man zu dieser Lösung unter Rühren 1,80 g (10 mlquivalente) IfI5-Dit>ensyläthylerdiamln-diacetat
hinzu» Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt j Ms die Ausfällung der Verbin- dung
vollständig ist. Das Produkt wird abfiltriert, in das NatriumsalH durch Lösen in einem geringen Volumen Methanol
überführt und dann die erhaltene Lösung durch eine Säule eines Schwefelsäureionen-Austauscherharzes in der Natriumsalzform
geleitet. Das Endprodukt wird durch Abdampfen des Methanols
untor vermindertem Druck gewonnen»
009882/2212
■■■'].■ Beispiel 35 ,
Hatriumsalz der 6-(3-Benzylmethylaininopicolinamido)··-
penicillansäure
Entsprechend den Verfahren der Beispiele 18, 19 und 31 "bis 34,
jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen von 3-Nitropyridin
anstelle von 6-Butyl-3-nitropyridin in Beispiel 18, und
durch Verwendung von Benzylmethylamin anstelle von Monomethylanilin
in Beispiel 31,erhält man 3-Aminopyridin, 3-Brompyridin,
3—Benzyl-methylaminopyridin, 2-Hydroxymethyl-3-benzyl-methylaminopyridin,
3-Benzylmethylaminopicolinsäure und schliesslich das Natriumsalz der 6-(3-Benzylmethylaminopicolin"amido)-penicillansäure.
Beispiel 36 , .
200 mg des in 10 ml Wasser gelösten Natriumsalzes der
6-(3-Benzylmcthylaminopicolinamido)-penicillansäure wird bei
Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre mit 500 ml von |
5 /a Pd auf GaCO, (vorreduziert) verrülirt, bis der Wasserst
off verbrauch anzeigt, dass die Benzylgruppe entfernt worden
1stc Der Katalysator wird dann abfiltriert und das PiI-trat
lyophilisiert. Man erhält die Verbindung.
37
Katrium»al ζ der 7-(G-^jutyl-3-mot^hyl·33he2^.ylαminopicolinamidn)-c e ph al ο op or an oliu re
Das Verfahren doc Beispiels 34 v/ird. wioderliolt,. jedoch mit der
009882/2212
Ausnahme, äass eine Lösung von 2,72 g (10 mMol) 7-AC A und
4,o4 g (40 mMol) Iriäthylamin in 225 ml äthanolfreiem Chloroform
anstelle der in diesem Beispiel verwendeten 6-APA-Lösung
verwendet werden» ..
Natriumsalz der y-C^-Methylaroinopicolinamidb^-
ceplialosporansäure
ψ Das Verfahren des Beispiels 36 wird wiederholt unter Verwendung
von 200 mg des Natriumsalzes der 7-(3-Benzylmethylaminopicolinamidο)-cephalosporansäure.als
Ausgangsmaterial0
Nat riumsalζ der 6- (3-Di"benzylaminppic olinami d ο) -pcni c ill ansäure
Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 35 9 jedoch unter Verwendung
einer äquivalenten Menge von Dibenzylamin anstelle
von Benzylmethylamin, erhält man in der gleichen V/eise
P 3-Aminopyriäin, 3-Brompyridin, J-Dilaenzylaminopyridin,
2-Hydroxymethyl-3-dibenzylam^nopyridin, 3-Dibenaylaminopicolinsäure
und sclüiesslich das Natriiuinsalz der 6-(3-Mbenzylaniinopicolinamiäo)-penicilHansäuro0
P.ojnpiel 40
Ija_tri.um.aalg der G-(3~A.minop.'i col inamido )·~ρπη1οπ*l.'.\ ajipäuro
Eriüsprechend dom Vorfahron duo Beispiels 36, jedoch unter.Verv;ondung
einer äquivalenten Menge des Endprodukten des Beispiels
39 anstelle ύα:> Natriuinnoises der i)-(3-3lfviu;,ylmel.hy; ~-
0ΟΘ882/2212
BAD ORIGINAL
picolinamidoj-penicillansäure erhält man die gewünschte Verbindung. -■■■*'.
3-Aminopieolinsäure " .
Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 36, jedoch unter Ver-Wendung
einer äquivalenten Menge von 3-Dibenzylaminopicolineäure,
die wie in Beispiel 39 hergestellt worden ist, anstel-Ie
des Natriumsalzes der 6-(3-BenzylmethylpicolinamidQ)- '
penicillansäure und unter Verwendung von 80 prozentigem wässrigem
Äthanol anstelle von Wasser, erhält man die gewünschte Verbin dung. .
Beispiel 42 ·
3-Bromplcolinaäure ■
Man verührt 0,1 Mol 3-Aminopicolinsäure, 50 ml konzentrierte
Bromwasserstoffsäure und 150 ml Wasser miteinander auf einem
Eisbad. Dann fügt man 0,1 Mol in einem Minimum an Wasser ge- '■ . >
i löste3 Natriumnitrat hinzu. Nach 15 Minuten'fügt man 20 g
Kupfer hinzu und setzt das Eührcn 45 Minuten fort. Das Reaktionsgemisch
wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erschöpfend mit wasserfreiem
Äthanol extrahiert, der Äthanolauszug filtriert und unter ver- ;
• jnindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält die Ver- ι
bindung. ·
Beiopiel 43 ,
^-ßenzylarolnoplcolinsäure ·
009882/2212 '
Man erhitzt 10 g 3-Brompicolinsäure.p 10 g Benzylamin und
1,00 g Kupfersulfat in einem Rohr 20 Stunden bei 140 0C lach
der Beendigung der Keaktion wäscht man den Inhalt mit 200 ml
5o prozentigem wässrigem Äthanol heraus* Das Kupfer wird durch
Ausfällen mit Schwefelwasserstoff entfernte Nach dem Abfi'ltrieren
des Kupfersulfide fügt man eine der vorliegenden SuIfatmenge äquivalent© Menge .einer Ba(0H)p=~Lb"sung hinzu und
filtriert das Bariumsulfat abo Das FiItrat wird eingedampfte
f Man erhält die Verbindung«
Natriumsalg der 6i»(3-Benzylaminippicplinainiido)-ipenicillajigäure
Man suspendiert 10 mMol 3-Benzylaminopicolihsäurein20 ml
Dioxan und behandelt die Suspension 4 Stunden bei 50 0C mit
Phosgen, Man entfernt das Dioxan unter vermindertem Druck und erhält das cyclische Anhydride Man verrührt 10 mMol 6-APA mit
200 ml Wasser und stellt mit NaOH den pH auf 5 ein. Das Ge-™
misch wird auf einem Eia-Salz-Bad. auf 0 0G gekühlt und das in
einem Minimum von Dioxan gelöste cyclische Anhydrid langsam im Verlauf einer Stunde au einer lebhaft gerührten 6-APA-Mischung
hinzugefügt, während mit NaOH der pH auf 5 gehalten wird· Nach 6 Stunden stellt man mit NaOH den pH auf 7 und extrahiert die Lösung welmal mit je 100 ml Äther» Die wässrige
Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält die Verbindung.
Beispiel 45
(
008882/2212
Man löst 2,28 g (10 mMol) 3-Benzylaminopicolinsäure in „ "
200 ml 75 prozentigem Dioxan mit Hilfe von Natriumhydroxyd void
stellt den pH auf 11. Dann fügt man 2,85 g (1.5 mMol)
o-N.it rophenyl sulfenylchi or id langsam im Verlauf von 30 Minuten
unter Rühren hinzu, während durch Basenzugaben der pH zwischen ·
10 und 11 gehalten wird. Nachdem der pH konstant geworden ist,
wird das Ee alct ions gemisch mit· 400.ml Wasser verdünnt und filtriert. Das FiItrat wird mit Äther extrahiert, "bis kein zusätzlicher
Farbstoff entfernt wird. Die wässrige Schicht wird dann mit 250 ml Äther überschichtet, auf 10 0C gekühlt und
auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wird vom Äther abgetrennt
und mit zusätzlichem Äther extrahiert, bis aus der
wässrigen Schicht kein Farbstoff entfernt wird. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält die Verbindung.
Beispie] 46 *
Natriumsalz der 6-^/T-Co-Nitrophenylsulfenylbenzylamino)-
picolinainidoT'-penicillansäurG *
Das Verfahren des .Beispiels 34 wird unter Verwendung von
3,81 g (10 mlJol) 3-(o-NitrOphenylsulfenylbcnzylamino)-picolinsäure
.als Auogangsmaterial v/iedorholt.
Ikxtriyuir.nlü der _f>-('j-Bongyl run in op'j (ίο'] in.nmido) -ponlo 113 ansäur β
Man löst 6,00 p, (10 mMol ) des Natriumyal zes der 6-/3-(o-lUtro~
phT-'ijyloulf eny.] hcjJKy.l.ami no )-p.iool uuuD:i.do7-pGn:i.c i J lannauro in
009882/22 12
150 ml 50 prozentigem Dioxan und "behandelt die Lösung mit
5,32 g (10 mMol) Kaliumiodid, Mit . Salzsäure wird
der pH auf 4 eingestellt, um die Reaktion zu starten« Das in Freiheit gesetzte Jod wird mit Natriumthiοsulfat
.titriert und zusätzliche Salzsäure hinzugefügt, um den pH aufrecht, zu erhalten. Wenn die Reaktion beendet ist, wird
das M-(o-Nitrophenyl)-disulfid abfiltriert· Das PiItrat wird
mit Wasser auf 300 ml verdünnt und der pH auf 7 eingestellt»
Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, um die Entfernung des Disulfids zu vervollständigen, und dann 1,80 g
(5 mMol, 10 mlquivalente) NjN'-Dibenzyläthylendiamin-diacetat
in 25 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird eingeengt, um die Ausfällung zu vervollständigen, und dann die feste Verbindung
abfiltriert. Das Natriumsalz kann wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt werden. .
Beispiel 4B
^-Acetylaminopicolinsäure
Man löst 1 g 3-Aminopicolinsäure in einem Gemisch von 15 ml
Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid und lässt das Gemisch etwa 15 Stunden stehen. Überschüssiges Acetanhydrid und Pyridin
wird unter vermindertem Druck bei 35 0O entfernt.
Man erhält die Verbindung.
■ Beispiel 49
3-BenzoylaminoplcolinBäure
Man löst 10 mMol 3-Aminopieolinsäuye in 50 ml Wassers, das mit
009882/221-2
Natriumhydroxyä auf pH 8 eingestellt worden ist. Die lösung
wird auf einem Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren-mit
10 mMol Benzoylchlorid versetzt, während durch Zugaben von
weiterem Natriumhydroxyd der pH auf 8 gehalten wird. Wenn sich
der pH-Wert nicht mehr ändert, wird das Gemisch zweimal mit je 30 ml Äther extrahiert und dann mit Salzsäure auf pH 2
angesäuert. Das Reaktionsgemiseh wird zur Irockne eingedampft
und der Rückstand mit wasserfreiem Äthanol extrahiert» Der Äthanolextrakt wird filtriert und eingedampft und der
Rückstand unter vermindertem Druck bei 100 0C getrocknet.
Man erhält die Verbindung.
Beispiel 50 .
3-Benzolsulfonamidopicolinsäure
Das Verfahren des Beispiels 49 wird wiederholt, jedoch mit
der Ausnahme, das's anstelle von Benzoylchlorid eine entsprechende
Menge von Benzolsulfonylchlorid verwendet wird.
Beispiel 51
^-Diäthylaminopicplinaäure
Man erhitzt 5 g 3-Brompicölinsäure, 10 g Diäthylamin und
0,5 β Kupfersulfat 20 Stunden im Rohr auf 140 0O. Danach kühlt
man das Rohr und löst den Inhalt in Wasser," gegebenenfalls
unter Zugabe von Salzsäure. Das Kupfer wird ausgefällt als
Sulfid mittels Schwefelwasserstoff. Die filtrierte Lösung wird mit Ammoniak auf pH 7 eingestellt und eingeengt. Aus dem Konzentrat
erhält man da« Produkt in fester Form, -.-..-
009882/2212
Beispiel 52
3-PhenylaminppicQlinsäure
3-PhenylaminppicQlinsäure
Die Verwendung von Anilin anstelle von Diethylamin beim Verfahren des Beispiels 51 ergibt die gewünschte Verbindungο
Beispiel 53
7-(3-Biäthylaminopieolinamidö)-°cephalosporansäure
Man kühlt eine Lösung von 194 mg (I51Q mMol) 3-Biäthylaminopicolinsäure
und 152 mg (0s142 ml, I9O mMol) Triäthylamin in
4,0 ml Tetrahydrofuran auf -10 0C und behandelt die lösung mit
136 mg (0,138 ml, 1,0 mMol) Isobutylchlorformiat und rührt
10 Minuten.
Bie kalte Lösung (<5 0G) von 272 mg (I9O mMol) 7-Aminocephalosporansäure
in 3,6 ml eines Gemisches aus Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 s 1, das 101 mg Triäthylamin
enthält, wird! dann zu der Lösung des vorgebildeten gemischten Anhydi'ids gefügt. Bas Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei
-5 bis -10 0O gerührt. Bann lässt man es während 45· Minuten
auf Raumtemperatur erwärmen. Bie erhaltene Suspension wird zur Entfernung der Verbindung filtriert» Weitere Anteile der
Verbindung erhält man durch Konzentrieren der Mutterlauge.
7- (3-Biäthyltjuninopicoiinamido ^-desacet oxy-cephaloayoransäure
BIe Verwendung von 212 mg (1,0 mMol) Besacetoxy~7~amino-~
oephalosporansäure anstelle von 7-Aminocephalosporansäure in Beispiel 53 liefert die gewünschte Verbindung.
009882/2212
a-C^-Diäthylaminopi-coIinamidoj-penicillansäure
Die Verwendung von 214 mg 6-Aminopenicillansäure anstelle
von 7-Aminocephalosporansäure in Beispiel 53 liefert die gewünschte Verbindung. ■
7-/3"- (Phenyl amino )-picolinainido7-oephalosporansäure
Die ·Verwendung von 1,0 mMol 3-Phenylamino-picolinsäure
beim Verfahren des Beispiels 53 ergibt die gewünschte Verbindung.
Beispiel 57 · Ί-/3-(Phenylamino)-picolinamido7^desacetoxy-cephalosporansäure'
Unter Verwendung von 1,0 mMol 3-Phenylamino-picolinsäure beim
Verfahren des Beispiels 54 erhält man die gewünschte Verbindung.
6-/J-(Phenylamino)-picolinamidoT-penicillansäure
Unter Verwendung von 1,0 mMol 3-Phenylamino-picolinsäure beim Verfahren des Beispiels 55 erhält man die gewünschte Ver-.
bindung.
7-/£-Butyl-3-(N-methyl-N-phenylaminoJ-picolinamidoJ-desacetoxy-cephalosporansäure
■ — — 009882/2212
Unter Verwendung, von 1,0 mMol des Natriumsalzes der
6-(e-Butyl-S-methylphenylamino-picolinainido)-penicillansäure
beim Verfahren des Beispiels 54 erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 60 ' -
7-(3-Benzylaminopicolinaniido)-desacetoxy-cephalosporanEHure
Unter Verwendung von 1,0 mMol 3~Benzylamino^pieolinsäure
beim Verfahren des Beispiels 54 erhält man die gewünschte Verbindung,
Beispiel 61 ■ 7-7/3-(N-o-Nitrophenylsulfenyl-K-benzylamino)-picolinamid0/-
desacetoxy-cephalosporansäure
Unter Verwendung von 1,0 mMol 3^-(o-Nitrophenylsulfenylbenzylamino)-picolinsäure
beim Verfahren des Beispiels 54 erhält P man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 62 7-/3-(N-Benzylamino)-picolinamido7'-desacetoxy-cephalo-
spor.ansäure
Unter Verwendung von 1,0 mMol der Verbindung des Beispiels
beim Verfahren des Beispiels 44 erhält man die gewünschte Verbindung.
009882/2212
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 63
7-/3~(Acetylamiiio)-picolinamido7-äesacetoxy-cephalospor.ansäure
7-/3~(Acetylamiiio)-picolinamido7-äesacetoxy-cephalospor.ansäure
Unter Verwendung von 1,0 mMol 3-Acetylaraino-pioolinsäure beim
Verfahren des" Beispiels 54 und anschliessender Ansäuerung des erhaltenen Reaktionsgemisches wird die gewünschte Verbindung
ausgefällt. '
Beispiel 64 ·.
7~/3-(N-Benzoylamino)-picolinamido7-desacetoxy-
cephalosporansäure
Unter Verwendung von 1,-0 mMol 3-(H-Benzoylamino)-picolinsäure
beim Verfahren des Beispiels 63 erhält man die gewünschte Verbindung.
• _
Beispiel 65 -
3-(4'-Phenyl)-aminopicolinsäure
Unter Verwendung von p-Chloranilin anstelle von Anilin beim
Verfahren des Beispiels 52 erhält man die gewünschte Verbindung.'
009382/2212
Claims (1)
- Patentansprüche1. 3-Substituierte Picolinyl-penicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formeln L,>-i-»-rY ) .3 ' (Din der · · _R ein Halogenatom oder der Rest XR 3 .in dem . -X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder einer der Reste „3 R4 . ^R4oder2
R ein Wasserstoffatom ι einen sich von einer Kohlenwasserstoff carbonsäure bis su 12 Kohlenstoffatomen ableitenden Acylrent, einen niederen Alkylphenylrest, einnn Phenylnlederen Alkylrest oder die l'henylgrupp-e bedeutet,R und R gleich oder verschieden sind und V/anßerstoffatome, .niedere Allrylresto, Cycloalkylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Phenyl-niodero Alkylreste oder3 4 niedere Alkylphenylreste sind, wobei einer der Reste.R und R'3 4 einen anderen als einen Arylrest bedbutot. und wobei R und R "euaainraen einen heterocyoliechen Ring rait bio au 6- Kohl ens toffatomen bilden können,008082/2212Y-ein sich von .einer Kohlenwasserstoff carbonsäure bis zu 12-'Kohl ens to ff atomen ableitender Acyl-rest oder, ein oioh von einer Alkyl- oder einer Arylsulfonsäure mit. bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Sulfonyl rent ist, Z ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet,R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein niederer Alkoxyrest, die Phenylgruppe, ein niederer Alkylphenylrest, ein niederer Alkoxyphenyl- oder Haiogenphenylrest ist, η den.Wert von 1 bis 3 hat und K ein Rest der allgemeinen Formeler 3oderCOOMli(η) ■'■■'■. (in).M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch vertrag-Hohes nichttoxisches Kation bedeutet und bei der Formel (ill) iI . A ein Wasserstoffatom, ein sich von einer KohlenwasDer-stoffcarbonsäure bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Acyl» oxyiest, ein quartärer Ammoniurnrest, die Aminogruppe, ein niedörer Alkylaminorest, ein Di-(niederalkyl)-aininoreEt, ein Phjpriyl-niederalkylaminoreBt, ein Di-iphenyl-rriederalV.yl)-aminoretit, ein heterooyc] locher tertiärer Amino rect,- ein008882/2212niederer Alkylmercaptorest, die Phenylmereaptogruppe, ein' Phenyl-niederalkylmercaptorest, die Thio.uroniumgrüppe, ein. niederer alkyl-substituierter Thiouroni-unireat, ein phenylßubstituierter Thiouroniurarest, oin p'aenyl-niederalkylßubstituierter Tliiouroniurnrest, eine einwertige Kohlenntoff-Sauerstoff-Bindung ' (gcnieiriGam _mit M) _ "'""" '.'"T..7""..' <oder eine anionische Ladung is't, wenn Λ ein qüärtärör Ammoniumrest ist.2. Natriumsalz der 6-(3-BenEylöxy-2-pioolinaTniäo)-penieiilän-* säure.3ο Natriumsalz der 7-(3--BeHKyloxy-'2*pic-olinamido)*-'Cephalo·- sporansäure.4. Natriumsais der 6-(3-Aminopicolinairiido)-penicillaiisätii*ö* 5* Natriumaalz der 7-(3'i-ABiinopioolijiamido)-cephalOöpoi"ianöäure#6. Natriumsalz der 6-(6-Butyl-3-methylphonylaminopicoliii-ajniuo)· penicillansäure.7. Natriumsalz der 7*-<6-Butyl-3Hnethylphonylamin&pioolinamido)· cephalοsporansäure·009882/2212«It 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formelin der5
R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, miteiner Verbindung der allgemeinen Formelin der *R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Azido- oder p-Nitrbphenoxygruppe bedeutet, kuppelt.Γ ; ■..' ■ -..■■■■9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen FormelR-009882/2212mit einer Verbindung der allgemeinen Formelumsetzt, in denen1 5
R , η und Il die oben angegebenen Bedeutungen besitzen..10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, class man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formelmit einer Verbindung der allgemeinen FormelC=Oumsetzt, in denen1 πR , η, Ba und R die oben angegebenen Bedeutungenbeoltsen. 009882/221211. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10als physiologisch aktive Verbindungen gegen Mikroorganismen.12, Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 als Desinfektionsmittel.13· Verwendung der Verbindungen nmch «en AneprUchtn 1 bis 10 als PutterzueatiÄittei»009882/2212BAD
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