DE2028830A1 - 3 Substituierte Picolinyl penicilline und cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN

PATENTANWÄLTE

β München as,

CLEMEN86TRA88E *0 TELEFON S4S9i7 TELEQHAMM-ADREStEt INVENT/MONCHEN

TELEX S29MI

u.Z.: F >+3C (vdB/k) 4 157-S

11. Juni 1970

B. R. SQUISB & SONS, INC., New York, N.Y.. _t V.St.A..

"■ 3-Substituierte Picolinyl-penicilline und -oephaloeporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung ^M

Priorität : 17. Juni 1969, V.St*A. , Nr. 8^4 157

Gegenstand der Erfindung Bind 3-subatituierte Pioolinylpenicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel

(I)

in der

ο R ein Halogenatom oder der Rest XR ,

In dem

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder einer der

Reste 008882/2212

BAD ORIGINAL

ist,

R ein Wasserstoff atom,,. ®in©n sich von einer Kohlenwaeearstoffcarbonsäure hin zu 1'2 Kohlenstoffatomen ableitenden Acylrest,· einen niederen Alkylphenylreat₈ einen Phenyl-' niederen Alkylrest oder die Phenylgrupp© bedeutet₉

W und 1 gleich ocl^r ¥<§rsohi@i!en sind und Wasserstoff-, atome_? niedere Alkylrest©₉ öyclo&Xfeyl?esta- mit 4 bis- 7 Kohlen-Btoffatomen, Phenylgruppem, Phenyl«wied®re. Alkylreste.oder

Alkylphenylreete SiHd₁, wobei diner der Beste B und H anderen als einen irylrest bedeutet und wobei B und U 2SU0ammen einen heterocyclischen Hing wit bis" ^u 6 Kohlenotoffί atomen bilden können,

1 ein iiioh τοη einer Kohlenwaaseratoffcarbonsäure bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Aclylrea't oder, ein sich vot einer Alkyl- dder einer Arylaulf^naäu^e mtt" teia zu 12 Kohlen etoffatomen able it sunder SuXfonylrest Ist» ·-. λ Z ein Wasserstoff «ton' ende». dieHit^ogrupp© uedfirtfrty

B¹ ein WasserstöffÄtosai ein Oyoloalkyires-fe mit 4 bte 7. Alkoxyrast_t ein niederer ti den^Wert ton 1

¹ M* ein

»et.

'-- sr

009882/2212

oder

COOM H .

(ID . ' (HD

ist, wobei „__._. ___'

M ein Y/asserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Kation bedeutet und bei der Formel Cell)

A ein Wasserstoffatom, ein sich von einer kohlenwasserstoff carbonsäure bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Acyloxyrest, ein quartärer Ammoniumrest, die Aminogruppen ein nie-, derer Alkylaminorest, ein Di-(niederalkyl)-aminorest, ein Phenyl-niederalkylaminorest, ein Iii-iphenyl-niederalkylJ-aminorest, ein heterocyclischer tsrtiärer Aminorest, ein niederer Aikylmercaptoreat, die Phenylmercaptogruppe, ein Phenyl-niederalkylmercaptorest, die Thiouroniumgruppe, ein niederer alkyl-substituierter Thiouroniumrest, ein phenyl-Bubstituierter Thiouroniumrest,, ein phenyl-niederalkyl-Bubstituierter Thiouroniumrest, eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff -Bindung ' (gemeinsam mit M) . .17„ Γ 7 .7 -...- -7 .. . oder eine anionische Ladung ist, wenn A ein quartärer Ammoniumrest ist«

Beispiele für Halögenatome sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod, j wobei Chlor und Brom bevorzugt sind. -■ · >

00Θ882/2212

BAD ORIGINAL

• t

Beispiele für Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind niedere Alkansäuren, wie Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capryl-, Caprin- oder Phendecansäure,· die entsprechenden niederen Alkensäuren, monocyclisch^ Arylcarbonsäuren, wie Benaoe-'säure oder Toluylsäuren, die monocyclischeu Aryl-nieder-Alkansäuren, wie Phenylessig- oder ß-Phenylpropionsäure oder die Cycloalkan- und Cycloalken-carsonsäuren.

Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Kationen sind metallische Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Aluminium, und nichtmetallische Kationen, wie Trialkylamine₉ s.B. Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß~phenäthylamin, 1-Ephenamin, N^N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, !,l'-bis-Dehydroabietyläthylendiamins !-(nieder)-Alkylpiperidine, wie N-Xthylpiperidin, quart are Ammoniumionen, wie Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium oder Fyri» dinium, und andere Amine, die sur Bildung von Salsen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind»

In der Formel (III) kann der quartäre Ammoniumreet vem Jk Tetramethylammonium, Pyridinium, Chinolinium oder Picoliniura, der niedere Alkyl-aminorest ein Ethylamino-> oder Isopropyl·=· aminoreat und der heterocyclische tertiäre Aminorest ein Imidaaolyl- oder Piperidinorest sein» Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) sind physiologisch aktiv© Substanzen«, die einen hohen Grad an antibakterieller Wirksamkeit gegenüber einer grossen Anaahl von Mikroorganismen einschliess= lieh gram-positiver und grain-negativ-er Mikroorganismen haben»

• I « ■

wis !Staphylococcus aure.us, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes oder Shigel-. la sommei. Weiterhin haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine antibakteriell Wirksamkeit gegen normalerweise gegenüber Antibiotika resistenten Stämmen von Mikroorganismen, das heisst solchen Organismen, die Penieillinase erzeugen, wie bestimmte

■ ■■*■■

Stämme von Staphylococcus aureus.

Pur diese Zwecke können die Verbindungen oral oder parenteral in solchen Formen wie tabletten, Kapseln odeiü-Mnjizierbaren Lösungen verabfolgt werden, wobei die geeignete Dosierung der Verbindung in einem Trägermaterial nach "standardisierten pharmazeutischen Praktiken eingearbeitet ist . Die Dosierungen für zahlreiche Säugetierarten, z.B. Ratten, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde oder sonstige Haustiere sollten bei etwa 0,0.1 bis etwa 1>5 g/kg täglich liegen, wobei man einmal oder mehrmals am Tage verabreichen kann. ·

Darüber hinaus sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvoll als Tierfutter-ErgänzungöBtoffe, wie Hilfsstoffe zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit, verbesserter Putterausnutzung und bei der Unterdrückung von Infektionen während der StresBperioden, wie Entwöhnung, Kastration oder Vaccination, bei hoher Temperatur und Bewegung. PUr derartige Zwecke soll die Konzentration im Tierfutter im Bereich von etwa 10 bis 400 g pro Tonne, vorteilhaft bei etwa 200 g pro Tonne, liegen. j

. 0090-82/2212 , ." ■· bad original

Weiterhin können die erfindungsgemässen Verbindungen als Oberflächendesinfektionsmittel gegen zahlreiche Staphylqcocci angewendet werden. Für diesen Zweck werden die Verbindungen in Wasser, das vorzugsweise auch ein Reinigungsmittel enthält, in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 % gelöst oder suspendiert, wobei sie zu Waschungen verwendet werden können, um Wände·oder Fussböden zu desinfizieren.

1. Verbindungen nach der Formel (I), in denen

2
R der Rest -OR ist, werden nach dem folgenden Reaktionsschema

1*2

hergestellt, wobei R , R .und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen :

(IV)

CH₂OH

CH₂OH

(VI)

(VIII)

(R¹)

fi

COOH

,_Rlj Il _._ '.Λ Formula 1

(IX)

Bei der ersten Stufe dieses Verfahrens setzt man ^-Hydroxypyridine mit der Formel (IV) mit Formaldehyd in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxyd, um und bildet das 2-Hydroxymethyi-Derivat (V). .

Eine wässrige Lösung der Verbindung (V) mit Kaliumhydroxyd und Kaliumiodid wird dann mit einer Verbindung der Formel R Cl, wie Benzylchlorid, umgesetzt, wobei die Ätherderivate

(VI) gebildet werden» '

Die Verbindungen(VI)werden in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd oder Chromsäure, zur Säure

(VII) οχ. diert. "

Die Verbindungen gemäss der Formel (VII) können dann mit der gewünschten ö-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure zur Herstellung der entsprechenden 6- oder 7-substituierten Verbindungen nach der Formel (i) gekuppelt werden.

2. Verbindungen der Formel (I), in denen R der Rest ίΠΓ . ist. und R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, wobei R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitsew % "

009882/2212

BAD ORlGlNAl.

Bei der ersten Stufe des obigen Reaktionsschemas kann man 3-Nitropyridine (X) mit Hilfe eines Reduktionsmittels₉ wie Zinn(ll)chlorid in Salzsäure, aktiviertes Aluminium in wässrigem Äther oder Raney-Nickel, reduzieren, wobei 3—Aminopyridine (XI) gebildet werden.

Die Aminopyridine können dann durch Diazotieren des Amins mit Hilfe einer Säure und entweder einem Alkalimetallnitrit oder einem Alkylnitrit mit anschliessendem Ersetzen der·Diazonium= gruppen durch Halogen unter Verwendung eines Alkalimetall-

■ '«■■■ ■

bromids oder -chlorids in Verbindung mit Kupferpulver oder Kupferbromid oder -chlorid in die ^-Halogenpyridine-(XII).um-

• gewandelt werden. Das Brom- oder Chloratom in der 3-Stellung der Verbindung(XII)kann dann durch einen Dialkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aralkylcycloalkyl-, Arylcycloalkyl-, Alkylaralkyl-, Diaralkyl-, Aralkylaryl- oder Alkylarylaminrest durch Umsetzen mit dem geeigneten Amin' unter erhöhten Temperaturen in.Gegenwart eines Kupfersulfatkatalysators ersetzt werden, wobei Verbindungen der Formel(XIIl) geschaffen werden, die dann in die -2-Hydroxymethyl-Derivate (XIV) durch Umsetzen mit Formaldehyd in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie wasserlöslichen Äthers oder Alkoholen, überführt werden. Die 2-Hydroxymethylgruppe kann dann leicht mit solchen Oxydationsmitteln, wie Mangandioxyd, Kaliurapermanganat oder Chromsäure, zur 2-Carboxygruppe oxidiert werden, wobei sich die Verbindung

(XV)bildet. ' . : ■

Aminopicolinyl-substituierte Verbindungen gemäss der Formel (I), wobei nur einer der Reste Ir oder H die Benzylgruppe ist und der andere Substituent kein Wasserstoffatom darstellt, werden ebenfalls in einfacher Weise durch Umsetzen des 5-Halogenpyridins mit einem geeigneten (H)-(Benzyl)-amin hergestellt, wobei R ein niederer Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl- ©der niederer Alkyl-phenylrest ist. Zum Beispiel liefert die Umsetzung bei einem 3-Halogenpyridin'mit Methylbenzylairiin'/erbindungen der Formel (XVI), in der R die Methyl»

BAD

- ¹⁰- ■ 20-284330

ergibt eine Verbindung der Formel (I), in der R die Gruppe ist.

Das Kuppeln der Säuren gemäss den Formeln (VII)und,(XV)als auch anderer oben beschriebener Picolinsäuren kann durch Umsetzen der gewünschten Picolinsäure mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel

(XVII)

mittels bekannter Verfahren erreicht werden, wobei bekannte Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bis-(lmidazolyl)-carbonyl oder Äthoxyacetylen oder gemischte Anhydride verwen-* det werden. Die Anwendung dieser Verfahren bei Amidsynthesen ist von M. Bodanszky und M. Ondetti in "Peptide Synthesis", Interscience, New York, I966, beschrieben worden.

3. Verbindungen gemäss der Formel (I), in der R der

3 "

Rest ^Ns* 4. ^{ist und} -R ^un<* ^R Wasserstoffatome sind, kann man, wie oben unter 2 angegeben, durch Kuppeln der Verbindung (XV) mit 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäurt mittels der oben genannten bekannten Verfahren herstellen, wobei die entsprechenden Penicillin- oder Cephalospo'rin-Derivate gebildet werden, die die erfindungsgeraässen Endprodukte sind»

4. Gegebenenfalls kann m&n die Picolinsäuren in ihre entsprechenden aktivierten Formen der allgemeinen Formel

(XVIII)

umwandeln, in der \

.R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Halogenatom oder die Azid- oder p-Uitrophenoxygruppe bedeutet, wobei die geeigneten Reaktionspartner in bekannter Weise eingesetzt werden (vgl. Bodanszky und Ondetti, a.a.O.)· Die erhaltenen Verbindungen nach der Formel(XVIII) werden dann mit der-Aminoverbindung der Formel (XVII) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, umgesetzt, um die erfindungsgemässen Verbindungen (I) zu schaffen.

Beispiele geeigneter Ausgangsverbindungen gemäss der Formel(X) sind 3-Nitropyridin, 4-Methyl-3-nitropyridin, 5-Methyl-3-nitropyridin, 6-Methyl-3-nitropyridin, 6-Äthyl~3-Tiitropyridin, 3-Nitro-6-propylpyridin, 6-Butyl-3-nltropyridin, 6-Isobutyl-3--tiitropyridin, 3-Nitro-6-pentylpyridin, 4-Benzyl-3-nitropyridin oder 3-Nitro-6-phenäthylpyridin.

5. Verbindungen gemäBs der Formel (VII), in der

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l I t

ι ·

- 12 -.

R die Benzylgruppe ist, kann man:in die 3-Hydroxypicolinsäureii (VIII) durch Hydrierung in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators, entweder allein oder auf einem Trägermaterial, -wie Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Calciumcarbonat, . überführen. Die Verbindungen (VIII) werden dann in die 3-Acyloxypicolinsäure-Derivate (IX) durch einfache Reaktion mit Anhydriden niederer Alkansäuren, wie Essigsäureanhydrid, überführt. Die 3-Acyloxy-Derivate kann man dann mit 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure, wie oben beschrieben, kuppeln, wobei die erfindungsgemässen Endprodukte entstehen.

3-Hydroxypicolinyl-penicilline und -cephalosporine werden aus 3-Benzyloxypicolinsäuren (VII, in der R die Benzylgruppe bedeutet) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt, wobei R , R^ und η die obigen Bedeutungen besitzen und Bz die Benzylgruppe ist :

OBz

COOH

(Vila)

(la)

(Ib)

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Beider ersten Stufe des obigen Reaktionsschemas werden Verbindungen mit der Formel (7II&)mit 6-Aminopenicillansäure*oder ■ •7-Aminocephalosporansäure in der oben angegebenen Weise gekuppelt, wobei die entsprechenden 6- oder 7-(3-Benzyloxypicolinamido)-penicillin- oder -cephalospoi'an-Derivate (la) erzeugt werden, die die erfindungsgemässen Endprodukte sind. Diese Derivate können dann wie im Falle der Herstellung der Verbindungen (VIII) hydriert werden, um zu den erfindungsgemässen Endprodukten, nämlich den entsprechenden 6- oder 7~(3-Hydroxy-' picolinamido)-Derivaten (Ib) zu gelangen.

Beispiele geeigneter Ausgangssubstanzen der Formel (IV) sind 3-Pyridinol, 4-Methyl-3-pyridinol, 6-Propyl-3-pyridinol, 6-l8opropyl-3-pyridinol, 6-Isobutyl-3-pyridinol, 6-Pentyl-3-pyridinol, 6~Benzyl-3-pyridinol, 6-Phenäthyl-3-pyiidinol, 5-Äthoxy-3-pyridinol oder 6-Methoxy-3-pyridinol.

6. Verbindungen der Formel (I), in der R ein Halogenatora

2
oder den Rest SR bedeutet, werden nach dem folgenden Reaktions-

schema hergestellt, wobei R , R , Ba und η die obigen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom ist. .

2023830

,Bz

(R¹)

Bz

W
.(XXII)

/V^NH2

CI

:OOH

(XXV)

* ^(Rl)n

:OOH

(XXVII)

COOII (XXVIII)

(R^x)-(XXVI)

(XXI)

<^R\"-Qp

If COOH ·

(XXIV)

ν' "coon

(XXIX)

A Formula I

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Bei der ersten Stufe dieses rteaktionssehemas kann man . ' / 3-Nitro-pyridine (XIX) mit Hilfe von Reduktionsmitteln, .wie Zinn(ll)-chlorid in Salzsäure, aktiviertem.Aluminium in wässrigem Äther oder Raney-Nickel, Unter Bildung von 3-Aminopyridinen (XX) reduzieren. ."...'■■■'

Die Aminopyridine können dann in 3-Brompyridine" (XXl) durch Diazotieren des Amins mittels einer Säure und entweder, eines Alkalimetallnitrits oder eines Alkylnitrits mit anschliessen-

dem Ersetzen der Diazoniumgruppe durch Brom unter Verwendung eines AlkalimetaHbromids in Verbindung mit Kupferpulver oder Kupferbromid umgewandelt werden.

Dann kann man die 3-Brompyridine in 3-Dibenzylaminopyridine

(XXII) durch einfache Substitution des Bromatoms unter Verwendung von Kupfersulfat als Katalysator überführen. Die Ver-

i bindungen(XXII)werden dann in die 2-HydroxymethylrDerivate

(XXIII) durch Reaktion mit formaldehyd in An- oder Abwesenheit von lösungsmitteln, wie wasserlöslichen. Kthern oder ■ Alk-ohjo- | len, überführt. Die 2-Hydroxymethyl-Gruppe kann dann leicht mit Oxydationsmitteln, wie Mangandioxyd, Kaliumpermanganat oder Chromsäure, zu der 2-Carboxy-Gruppe unter Bildung der Verbindungen (XXIV) oxidiert werden.

Die Verbindungen XXIV) können dann zu den 3-Aminopicolinsäuren (XXV) mittels der bei der Herstellung der VerbindungenVIII) · beschriebenen katalytischen Hydrierung hydriert werden. |

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Die'3-Aminoρ rc οIinsäuren können dann su den entsprechenden

3-Halogenpicolinsäuren (XXYI) durch Diazo tieren überführt werden, wie
dies für die Verbindur.gsn (XX)beschrieben worden ist»

Die 3-Halogenpioolinsäuren der Formel (XXVl)können zu den entsprechenden 3=-Mercapto-picolinsäuren (XXVII) durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrosulfid überführt v/erden. Diese Vor-

Γ .bladungen kann man dann zu den entsprechenden S-Acyl-Derivaten (XXVIII) durch Behandlung entweder mit Anhydriden flüchtiger , aliphatischer Säuren oder Säurechloriden weniger reaktionsfähiger Säuren, wie Benzoesäure₉ Caprinsäure oder Phenyl- ■ essigsaure, überführen, wobei jeder Reaktionstyp unter basischen Bedingungen in wässriger Lösung abläuft.

Gegebenenfalls kann man die 3-Halogenpicolinsäuren durch Behandeln mit einem Alkalimetallsalz eines Mercaptans zu den 3-R -Mercapto-Derivaten (XXIX) überführen»

P Verbindungen nach den Formeln (XXV]), .(XXVIII)und(XXIX) können dann mit β-ilminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure mittels der oben beschriebenen bekannten Verfahren su den entsprechenden Penicillin- oder Cephalosporin-Derivaten gekuppelt werden, die die erfindungsgemässen Endprodukte sind=

3°Mereapt0picolinyl~panioilline und -cephalosporine der ΡοϊίίΐΘΐ fl)vj©rd@n aus den 3<=Mercaptopicolinsäuren (XXVII) nach üGM fölg©^rdfl©*ü Hei/teticrasschema hergestellt ₉ wobei R und η

die obigen Bedeutungen haben :

^pormula *

(XXVII)

Nach der ersten Stufe dieses RealctionsschemaB wird das cyclische Anhydrid (XXX) durch Umsetzung der 5-^ercaptopicolinsäuren (XXVII) durch Behandeln mit Phosgen bei erhöhten Temperaturen gebildet. Das derart gebildete cyclische Anhydrid wird dann entweder mit 6-Aminopenicillansäure oder mit 7-Aminocephalosporansäure unter schwach sauren Bedingungen umgesetzt, wobei die erfindungsgemässen Bndprodukte, nämlich die 6- oder 7— (^-MercaptopicolinamidoJ-penicillin- oder -cephalosporin-Derivate entstehen.

Beispiele geeigneter Ausgangsmaterialien nach der Formel (XIX) sind 3-Nitropyridin, 4-Methyl-3-nitropyridin, 5-Methyl-3~ nitropyridin, 6-Methyl-3-nitropyridin, G-Äthyl-^-nitropyridin, ^-Nttro-o-propylpyridin, 6-Butyl-3-nitropyridin, 6-Ieobutyl-3-nitropyridin, 3-Nitro-6-pentylpyridin, 4-Benzyl-3-nitropyridin oder 3-Nitro-6-phenäthylpyridin.

7· Jene Verbindungen der Formel (IJ ,bei denen R durch die

Formel(III)dargestellt wird und A ein anderer Rest als die * Acetoxygruppe ist, werden im allgemeinen aus dem Acetoxy-Deri-/ VAt durch nueleophilen Ersatz der Acetoxygruppe durch die ge-•ignete Gruppe hergestellt. Zum Beispiel kann eine Verbindung

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BAD ORlGlNAl.

• der Formel (Γ), in der R der Heat der Formel (III) und A . die Acetoxygruppe ist, beispielsweise mit !"yridin unter wässrigen Bedingungen bei 35 bis 45 ⁰C. und einem pH von etwa 5 bis 8 umgesetzt werden. Gegebenenfalls kann man selbstverständlich Verbindungen der Formel(XVII) in die gewünschten Derivate in obiger Weise überführen und sie dann den angegebenen Kupplungsreaktionen unter Bildung der erfindungsgemässen Endprodukte unterwerfen.

Derivate der Formel (I)₉ bei der A und M zusammen eine einwertige Kohlenstoff»Sauerstoff-Bindung bilden, können durch Säurehydrolyse der Verbindung nach den Formeln (I) oder (X), in der A die Acetoxygruppe ist, unter Bildung eines" 7-substituierten Desacetylcephalosporansäure-iactons hergestellt werden«

Gegebenenfalls kann eine enzymatisch^ Hydrolyse von Verbindungen der Formeln (I) oder $), in denen A die Acetoxygruppe ist, 7-substituierte Desacetylcephalosporansäure liefern, in der A die Hydroxygruppe ist, und man .kann- diese Hydroxy-Verblndungen durch Säurebehandlung zur Bildung der lactone veranlassen»

8. Um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, wobei R einen primären oder sekundären Aminorest darstellt, werden 'zuerst aminopicolinyl-substituierte- Verbindungen der Formel(I)₁ in der R und/oder R Benzylgruppen sind, hergestellt und dann die Benzylgruppe bzw.-gruppen mittels katalytischer Hydrierung unter Herstellung der entsprechenden primären'oder sekundären Amine entfernt.

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9· · Aminopicolinyl^substituierte Verbindungen der Formel(I), in der R und R Benzylreste sind, werden leicht durch die einfache Reaktion eines 3-Halogenpyridins (XII) mit einem Dibenzylamin und weitere Umsetzung nach dem obigen Reaktionsschema hergestellt, um eine dibenzylamino-substituierte Verbindung nach . der Formel (XVI) zu erhalten. Die katalytisch^ Hydrierung dieser Verbindung ergibt die Verbindung" der Formel (I), in der R die Aniinogruppe ist.

/^r3 ■

10. Verbindungen der Formel (I), in der R der Rest W ist und E^ ein Wasserstoff und R die Benzylgruppe bedeuten, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen, wo*bei R , X, Bz und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen :

(XXIV)

(XXV)

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6 β 1

Bel der ersten Stufe dieses Reaktionsschemas können die Verbin-' dung^XVa) au-den 3-Aminopicolinsäuren (XXXI) durch katalytische Hydrierung,, wie oben beschrieben^ hydriert werden»

Die 3-Aminopicolinsäuren können dann in die entsprechenden 3-Halogenpicolinsäuren (XXXII) durch Diazotieren überführt

werden, wie es oben für die Verbindungen (XI) beschrieben

• worden ist. ' '

Die 3-lialogenpicQlinsäuren der Formel (XXXII) können in die entsprechenden ^-Benzylamino-picolinsäuren (XXIV) durch Umsetzung mit Bensylamin bei erhöhten Temperaturen in Anwesenheit eines Katalysators, wie Kupfersulfat, umgewandelt werden.

Die Verbindungen (XXlV) werden dann in die cyclischen Anhydride (XXV) durch Umsetzung mit Phosgen bei erhöhten Temperaturen überführt» Ein derart gebildete Anhydrid wird dann entweder mit 6-Aminopenicillansäure oder mit 7-Amino-cephalo- W sporansäure oder deren Derivaten unter Herstellung der Verbindungen der Formel (XXXVI) umgesetzt«

Wie oben erwähnt, werden die derart hergestellte^ eine oder zwei Benay!gruppen am Stickstoffatom aufweisenden Penicilline oder Cephalosporine unter Bildung der gewünschten primären oder sekundären atnino-picolinyl^substituierten Derivate katalytisch hydriert».Die Hydrierung ksmn in Gegenwart eines Platin- oder · BaIlaöiua-liitalysat-orB₉ ©ntwader als solcher oder auf einem ^ägesip wi© lohlonitoff 9 Biiiiiamsulfmt oder Calciumcarbonat,

• ι ι ι ·

• · I I ·

• ti CC» «i

- 21 -

niedergeschlagen, durchgeführt werden.

11. Gegebenenfalls kann man die Verbindungen der Pormel(I),

_D3

in der R der Rest

ist und R ein Wasserstoffatom und

R die Benzylgruppe bedeutet, nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen, wobei R , η und Bz die oben angegebe-" nen Bedeutungen besitzen : " · ~

«^Λ-ΪΪ Η

•ir ^ Q-N

3"

(XXXVIII),

(XXXVI)

Bei der ersten Stufe dieses Reaktionaschemas wird eine Benzylarainopicolinsäure (XXXIV) mit o-Nitrophenyl-sulfenyl-chlorid / in einem LÖBungsmittel, wie wässrigem Dioxan, bei einem neutralen oder basischen pH (das heisst einem pH zwischen 7 und 11) unter Bildung einer o-nltrophenylsulfenyl-geschützten Amino-' picolineäure (XXXVII) behandelt. ' i

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oo /If

' Die geschützte Säure wird dann an ein Amin (XVII) nach dem
. oben genannten bekannten Verfahren unter Herstellung ©ines

geschützten Penicillin- oder Gephalosporin^Berivates

(XXXVIII) gekuppelt.

Die Sehntjsgruppe wird dann von der Verbindung (XXXVIII) durch Behandlung d@r Verbindung in einer lösung von wässrigem Diossan rait beispielsweise- Kaliumiodid bei einem pH von etwa 1 -'bis 7 ^ unter Herstellung der erwünschten benzylamino-substituierten Penicilline oder Cephaloeporina der Formel (XXIVI) entfernt« ' ■ "

Es ist offensichtlich, dass.die obigen beictan Reaktionsschemata in gleicher Weise zut unmittelbaren Herateilung ande«= rer sekundärer"Amine nach der Formel (I) unter Ami^endung von Aminopicoliiisäuren als Ausgangssubst&nsen mit dem gewünschten₉ ή 4as Amino s tickst off atom 'gebundenen. Substituents?! angewendet werden können^

12« In dar"glsiehen Weise ist @a durch Anwendung 's
primärer Aminoficolinsäuren bei der letztgenannt©·!» Folge möglich ₉ zahlreiolte primär© amino-substituierta Penicilline und Cephalosporin© unmittelbar ssu erhalten^ ohne dass es ®rford©3 lieh ist₉ suerst die Benaylamino-Berivat® h@r'sust®ll0Ho

13« !»Aoyl^ und N-SyIfonyl=D@rivat® Γg@g@bWeWaIl£ mora©~ substituiert©r Aminopicolinsäuren könnfa !!©rgoetell't und g®=» kuppelt werdenκ um v^eitere n©ue Cephalosporin© unö
herzustellen. ■ '

009882/1212

Demgemäß β kann man N-Acyl-Derivate gegebenenfalls, monosubstituierter Aminopicolinsäuren im Falle von niederen aliphati,-" · sehen Säuren durch Umsetzung mit einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäu.reanhydrid oder Buttersäureanhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, herstellen.

Sowohl andere Acylderivate als. auch Sulfonylde'rivate kann man durch Umsetzung der Verbindungen mit den Säurechloriden, wie Benzoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Methansulfonyl-

■ - ■ ■■■■,■"."■■ ^k ι

chlorid, nach Schotten-Baumann herstellen. Eine Acylierung nach Schotten-Baumann ist in der Technik bekannt (vgl. z.B. "Merck Index", 7.Auflage (i960), Seite 1467).

14« Jene Verbindungen der Formel (i), in denen R ein Rest der Formel (III) ist und A eine andere Bedeutung als die Acetoxygruppe hat, werden im allgemeinen aus den Acetoxyderivaten durch nucleophilen Ersatz der Acetoxygruppe durch die geeignete Gruppe hergestellt. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I), in der R⁵ der Rest der Formel (III) - \ ist und A die Acetoxygruppe bedeutet, mit z.B. Pyridin unter wässrigen Bedingungen bei 35 bis 45 ⁰C und einem pH von etwa 5 bis 8 umsetzen. Gegebenenfalls können selbstverständlich Verbindungen der Formel (XVII) in die entsprechenden Derivate nach obiger Weise Überführt und dann der beschriebenen Kupplungsreaktion unter Bildung der erfindungsgemäesen Endprodukte unterworfen werden. ,

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^v 15. Derivate der Formel (I), bei denen A und M zusammen eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung bilden, kann

: man durch Säurehydrolyse von Verbindungen der Formeln (I)oder (X) _ain denen A die Acetoxygruppe ist, unter Bildung eines 7-substituierten Desacetylcephalosporansäure-lactons herstellen.

* 16. Gegebenenfalls kann eine enzymatisch^ Hydrolyse von _fc Verbindungen der Formeln (I)oder(XXVII) ,in denen A die Acetoxygruppe ist, zu 7-substituierten Desacetylcephalosporansäuren führen, in denen A die Hydroxygruppe ist, und man kann diese Hydroxyverbindungen zur Bildung der Lactone durch Säurebehandlung veranlassen.

Wie aufgezeigt worden ist, können diese Reaktionen entweder vor oder nach der Kupplungareaktion bei der Bildung von Verbindungen nach vorliegender Erfindung durchgeführt v/erden.

™ Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 g-Hydroxyrnethyl-G-methyl-'j-pyridinol-hyärochlorid

Zu einer Lösung von 10,9 β (0,1 Mol) 6~Methyl-3-pyridinol und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser gibt man 8 ml (0,1 Mol) 38 prozentige Formaldehydlößung. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 90 ⁰G erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dem Gemisch 6 g (0,1 Mol) Eissigsäure zugefügt. Man entfernt dais Lösungsmittel' unter vermindertem Druck und die Yt-T-

'0 09-882/ 2212 '

BAD ORIGINAL

bindung wird aus dem Natriumacetat mit warmem Aceton, (.drei · · Anteile von je 100 ml) -extrahiert. Die vereinigten Extrakte . behandelt man mit Chlorwasserstoffgas bei 0 ⁰O, bis die Aus-..-fällung vollständig ist. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 50 ml Aceton gewaschen. Die Verbindung kann durch Umkristallisieren aus äthanolischer oder wässriger Salzsäure weiter gereinigt werden. <

Beispiel 2 5-Methyl-2-hydroxymethyl-3-pyridinol-hydrochlorid

Unter Verwendung von 10,9 g (0,1 Mol) 5-Methyl-3*-pyridinol anstelle des in Beispiel 1 genannten AuBgangßraaterialB 6-Methyl-3-pyridinol'-hydroGhlorid wird das Verfahren gemäas Beispiel 1 wiederholt. .>- -

Beispiel 3 *

6-Ben2yl-2-hydroxymethyl-3rpyridinol-hydroQhlorld

Unter Verwendung von 17,1 g (0,1 Mol) 6-Benzyl-3-pyridinol als | Außgangssubstanz wird das Verfahren gemäss Beispiel 1 wiederholt , '

Beispiel 4

.-hydrochlorid

Unter Verwendung von 12,5 g (0,1 Mol) 6-Methoxy-3-pyridinol als AusgangsoubBtanz wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt«

008ii2/l2t2 '

Beispiel 5 ■

^-HydroxyTOethyl^-methyl-S-phenyl-?^

Unter Verwendung von 18,5 g (0,1 Mol) 4~Methyl-5-phenyl-:3-pyridino! als Ausgangssuhstanz wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt. .

Beispiel 6 2^HydrQxymethyl--6-»phenäthyl-3-'pyridinol~liydrochlorid

Unter Verwendung von 19*9 g (0,1 Mol) 6-Phenäthyl-3-pyridinol als Ausgangssubstana wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt. . ■■■-■■.-■:

Beispiel 7 5-.C.yclohex.γl-»2-hydrόx.yπlethyl^'-4^"Inethyl-3^-pyridinol-h.ydroohlorid

Unter Verwendung von 19»1 g "(0,1 Mol) 5-Cyelohexyl-4-methyl-3 pyridinol als Ausgangssubstanz wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt. ■ . -

Beispiel 8 · ■: ■

2-Hydroy.ymethyl--4-methoxy-6-methyl~3»"pyridinol-hydrochlorid Unter Verwendung von 13,9 g (0,1 Mol) 4~Methoxy-6-methyl-3-' pyridinol als Außgangssubstanz wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt.

Beispiel 9

-hydrochiοrid

Unter Verwendung von 13»9 g (0,1 Mol) 5-Ätho3i:y-3'-pyi^>idinol als ■

BAD ORIGINAL

AnBgangssubstanz wird das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt.

Beispiel 10 3-Bertzyloxy-2~hyflroxymethyli-6~methylpyridin

Zu einer Lösung von. 27,8 g (0,2 Mol) 2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-pyridinol~hydrochlorid in 100 ml Wasser fügt man eine Lösung von 26 g Kaliumhydroxyd in 100 ml V/asser, das 0,5 g Kaliumiodid enthält. Die Temperatur wird auf unterhalb 30 C durch äussere Kühlung und durch Steuerung der Zugabegeschwindigkeit gehalten. Zu dieser Lösung fügt man 300 ml Methanol und 32 ml Benzylchlorid und rührt das gesamte Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur in .einem geschlossenen Gefäss. Danach filtriert man das gebildete unlösliche Salz ab und wäscht es mit Methanol. Das Piltrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter vermindertem Druc.lc bei einer Badtemperatur von 30 bis 35 ⁰C eingeengt. Nach vollständigem Entfernen des Methanols trennt sich die Verbindung ab und wird abfiltriert.

Beispiel 11

3"BGnzyloxy-6-methylpl Colins äure-'hydrochlorid

Zu einer gerührten Suspension von 15,3 g (0,067 Mol) 3-Benzyloxy-2-hydroxymet.hyl~6-methylpyridin in 350 ml V/aeser fügt man 7,7 g (0,049 Mol) Kaiiumpermanganat hinzu und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf etwa 80⁰C. Danach fügt man einen zweiten Anteil von 7,7 g Kaliumpcrmanganat in 150 ml Wasser hinzu und setzt das Erhitzen unter kontinuierlichem Kühren zwei Stunden bei"" 75 .bis'85 ⁰C fort. Man lässt-" das Realctionnßemißch -etwas, alle union und "entfernt das- Mangand J oxyd durch

009882/2212

BAD OBlQINAU

- PR -

ein" Filter mit Doppelboden und'wäscht mit etwa 200 ml heiseem

- ί WaBBer nach. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden" dann dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert und diese Extrakte verworfen. Die wässrige Mutterlauge wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck bei Kaumtemperatur eingeengt, bis die Verbindung ausfällt.

* Beispiel 12 3-Hydroxy-6-methylpicolins'äure

Man hydriert eine Lösung von 4,86 g (0,02 Mol) 3-Benzyloxy--6-methylpicolinsäure-hydrochlorid in 200 ml- 50 prozentigem Äthanol bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck in Gegenwart von 9,5 g 5 prozentiger Palladium-auf-Holzkohle, bis die Wasserstoffaufnähme aufgehört hat. Man filtriert den Katalysator ab und isoliert die Verbindung durch Einengen des Flltrats.

Beispiel 13 ·

3-Acetoxy-6-methylpiColinsäure

1 g 3-Hydroxy-6~iuethylpicolinsäure verx-ührt man mit 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid während etwa 15 Stunden. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgezogen und man erhält die Verbindung..

Beispiel 14 ' -

Natriumsalz der 6--( 3-B _ιeΐ;^g'₁yloχy~2^-pl·coll·nanl^do )-penioilliTuu:iure

Man löst 1,09B g (3,74 mMol) 3-Benzyloxy-2-picol ins.aure-

-■:·">Γ·ου11:.ν i π·Λ.
hydrochlorid/iii 2[i ml Chloroform, das 0,7*35 g (7,48 mMol)

ri-ithyJamiii enthalt. Man tfibt 0,4 06 r; (?,74 mMol) Ätliy.l oh.lov-009882/2212

BAD ORIGINAL

formiat zur eisgekühlten Lösung ^:dieser Säure. Naeh 30 Minuten gibt man eine eiskalte Lösung von 0,808 g (3,74 BiMoI) 6-APA und 0,755 g (7,48 mMol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform zu L der vorher beschriebenen Lösung. Das erhaltene Gemisch lässt man langsam auf Baumtemperatur sich erwärmen, so dass das Eis

■ ""■'■■■ ' '' , !

schmilzt. Nach 12 Stunden entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 100 ml Wasser. Die Lösung wird zweimal mit je 75 ml Äther gewaschen, im Eisbad gekühlt, mit 75 ml MIBK überschichtet'und auf pH 2,0 an- ,

■-.'■■■■ - - - .ι

gesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 75 ml MIBK extrahiert. Die vereinigten MIBK-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml Wasser verrührt, während der pH des Wassers mittels 2 η NaOH auf 7,0 eingestellt wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Äther gewaschen und lyophilisiert. Man erhält das Natriumoalz des Penicillins. · ■ '

Beispiel 15 ;

Natriumsalz der 7-(3-Benzyloxy-2-*picolinamida)-cephalosporan- ^; ™

"'■'■'■ säure j

Das Verfahren nach Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass eine Lösung von 1,02 g (3,74 mMol) 7-ACA und 1,51 g .(1^»-0 mMol) Triäthylamin in 75 ml Chloroform anstelle der 6-APA-Lösung in diesem Beispiel verwendet wird.

Beispiel 16 " _:. . ·,

Natriumsalg der 6~(3-Hydroy,y»-2-picolinan]ido )-penicillar]säure ^;

163 rag des in 7 ml Wasser gelösten Produktes des'Beispiels H

009882/2212 ' '

" verrührt man bei Eaumt emperatur in." einer Wasserstoff atmosphäre ..-■ mit 300 mg von 5 % Pd auf CaCO^ (vorreduziert·), bis der-verbrauchte Wasserstoff anzeigt, dass die Benzylgruppe entfernt
.worden ist. Der Katalysator wird" dann abfiltriert und das FiI-trat lyophilisiert. Man erhält die obige Verbindung.

Beispiel-17 Natriumsalz der 7-'(3-Hydroxy-2-picolinamldo)-cephalosporansäure

^ Das Verfahren des Beispiels 16 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 200 mg des Produktes des Beispiels i5 als Ausgangsmaterial für dieses Beispiel verwendet werden und dass die
Hydrierung nach Absorption eines Äquivalents Wasserstoff unterbrochen wird.

Beispiel 13 , '

3-Amino-6-butylpyridin ' I

Man löst 20 g 6-Butyl-3-nitropyridin in 100 ml konzentrierterf

' " - Ki

ι ί

^ Salzsäure und behandelt das Gemisch mit 85 g ZinnCllO-chlorid. Nach dem Abklingen der ursprünglich exothermen Reaktion wird
das Reaktionsgemisch eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit konzenti^vierter wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt,.bis sich das erhaltene ' Zinn(IV)-hydroxyd wieder gelöst hat. Die Lösung wird mit Ither extrahiert, der Ätherextrakt mit Natriumhydroxydplätsehen ge-

I· ■ ^:

trocknet und abgedampft. Man erhält die Verbindung.

Beispiel 19 3-Brom-6-butylpyrid in

0Q'88&2/22il

Man löst 22 g 3-Amino-6-butylpyridin in einem Gemisch von 65^g konzentrierter Schwefelsäure und 130 ml Wasser und. .kühlt das Gemisch in einem Eisbad. Man fügt 12 g Natriumnitrit in 35 ml Wasser hinzu und dann nach 10 Minuten 60 g Kaliumbromid und 20 g Kupferpulver. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen stark alkalisch gemacht und das erhaltene Gemisch wasserdampfdestilliert. Das Destillat wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält das Produkt.

Beispiel 20 6~Butyl-3~di.benzylaminopyridin

Man erhitzt 13 g 3-Brom-6-butylpyridin, 25 g Dibenzylamin ' und 1 g Kupfersulfat 20 Stunden in einem Rohr auf 140 ⁰O. Nach der Beendigung der Reaktion wird der Inhalt mit 100 ml Wasser herausgewaschen, die erhaltene Lösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält das Produkt.

Beispiel 21
2-Hydroxymetr)yl-6-butyl-3-diber)aylaminopyridir]

Zu einem Gemisch von 6-Butyl-3-dibenzylanrinopyridin (0,1 Mol) in 100 ml Dioxan gibt man 8 ml (0,1 Mol) 38 prozentige Formaldehyalöüunß. Das Goinißch wird 10 Stundon unter Stickstoff auf 90 ⁰C Gfhi tut utkI dann auf Raumtemperatur abßol-;üh.l t. Nac)] Abdampf υπ der LöRungomltto'l unter vcrmindcn'tom J).r'UCK

008882/2212

erhält man das Produkt.

Beispiel 22

6"Butyl-3"d.ibenzylaminopicolinBäure : .

- Zu einer gerührten Suspension von 2~Hydroxymethyl-6-butyl-3-dibenz.ylaminopyridin (o,1 Mol) in 500 rnl Wasser fügt man 10,4 g (0,2 Äquivalente, 50 i»' der theoretischen Menge) Kaliump'ermanganat hinzu und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf etwa 80 ⁰C. Danach gibt man einen zweiten Anteil von 10,4 g Kaliumpermanganat hinzu und erhitzt unter ständigem Rühren 2 Stunden auf 80 ⁰C. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Filter mit doppeltem Boden zur Entfernung des Mangandioxyds filtriert, das mit etwa 200 ml kochendem Wasser gewaschen wird, Die vereinigten Filtrate werden dann dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und diese Extrakte verworfen. Die wässrige Mutterlauge wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck bei-Raumtemperatur eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. Eine methanol.!- ™ sehe Lösung des Niederschlags wird dann durch eine Säule von "Amberlite IR-4B" geschickt und das Eluat eingedampft. Man erhält die Verbindung.

Beispiel ?.'$

6-Bu ty1-3-am ino ρ i ο οIi η αι aure

Man verrührt 200 rag der in 10 ml Äthanol gelösten 6-Butyl-3-Dibenaylaminopicollnsäure bei Raumtemperatur in einer Waoserstoffatrnosphäre mit 500 mg von 5 $ Pd auf CaCO., (vorredusiert), bis der verbrauchte Wasserstoff anzeigt, dass dio

00988 2/2212 s

Benzylgruppen entfernt worden sind. Der Katalysator wird dann , abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält die Verbindung.

Beispiel 24 ' - Λ

^-Brom-S-butylpicolinsäure

19»4 g (0,1 Mol).^-Amino-ö-butylpioolinsäure, 50 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure und 150 ml Wasser werden auf einem Eisbad miteinander verrührt. Man fügt 6,9 g (0,1 Mol) in einem Minimum an Wasser gelöstes Natriumnitrit hinzu. Nach 15 Minuten gibt man 20 g Kupfer hinzu und setzt das Rühren 45 Minuten fort. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erschöpfend mit wasserfreiem Äthanol extrahiert, der Ithanolauszug filtriert und unter vermindertem Druck bei 100 ⁰C zur Trockne eingedampft» Man erhält die Verbindung»¹ ' : ■" . ■

Beispiel 25 : *

6-But yl-5-merc apt opi c ölin säur e-hyd rο chiorid

Man fügt 2,58 g (10 mMol) 3~Brom-6-putylpicolinsäure und 0,150 g Kupperpulver zu einer heissen. Lösung von 1,44 g (15 mMol) Kaliumhvdrosulfid in 5 ml Propylenglykol. Das Gemisch wird ^O Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss auf 175 bis 190⁰G gerührt. Das Gemisch wird dann zur Entfernung von Peststoffen filtrieri; und das Filtrat unter ver-'mindertein Druck bei etwa 100 ⁰O zur Trockne eingedampft. Den Rüolestand nimmt man in 50 ml Waesar auf und säuert ihn mit

; j'
'κ 10 ml konzentrierter Salzsäure an. Dae Gemisch wird unter v$r·*

000882/2212 '

< · BAD

mindertem Itruck zur Trockne eingedampft und der Rückstand er- ' schöpfend mit wasserfreiem Äthanol extrahiert. Die filtrierten Äthanolextrakte dampft man ein und erhält die Verbindung. <. '^! Das Hydrochlorid wird dann in die freie Base durch Erhitzen unter vermindertem Druck bei 100 ⁰C überführt.

Beispiel 26 ^Benzylmeroapto-G^butylpicolinsäure-hydrochlorid Das Verfahren nach Beispiel 25 wird mit folgenden Änderungon wiederholt :

1. Man verwendet eine geeignete Menge des Kaliumsalzes

eines Mercaptans anstelle von, Kaliumhydrosulfid.

2. Bevor das wässrige Salzsäuregemisch zur Trockne einge-j

dampft wird, wird es mit Äther extrahiert, um überschüssiges !

Benzylmercaptan zu entfernen. ;

3~Acetylmeroapto-6-butylfticQlinsäure " ■

Man löst 1 g e-Butyl-^-moreaptopicoliiisäure-hydrochlorid in * 25 ml Wasser und stellt mit Natriumhydroxyd einen pH 9 ein. ■■) Die Lösung wird 3 Stunden mit 3 ml Essigsäureanhydrid bei 10 ⁰C geschüttelt, wobei der pH zwischen 8 und 9 gehalten wir^» Das Gemisch extrahiert man zweimal mit je 20 ml Äther und ί säuert die wässrige Schicht auf pH 3 an. Das Gemisch wird unter .vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand erschöpfend mit. wasserfreiem Äthanol extrahiert. Nach Ab»» .'

dampfen des Äthanols $fOWbXWVk 4^äVerbindung,

ORfGiNALlNSPECTED

Beispiel 28 , ' *' ■

3-Benz oylme r c apt ο»- 6~but ylρ i c.oi insäur e ' ■

Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 27 mit 0,666 g Benzoylchlorid anstelle des Essigsäureanhydrids und beendet die Reaktion, sobald keine weiteren Basenzugaben erforderlich sind, um den pH zwischen 8 waä 9 zu halten»

Beispiel 29 Natriumsalz der 6-(3^eroaptopicolinamido)~penicillansäure

1»55 g (10 mMol) 3-Mercaptopicolinsäure werden in 20 ml Dioxan suspendiert und 4 Stunden bei 50 ⁰C mit Phosgen behandelt. Pas Dioxan wird unter vermindertem Druck entfernt^und man erhält das cyclische Anhydrid« Man verrührt 2,16 g (10 mMol) 6-APA mit 200 ml Wasser und stellt mit NaOH den pH' 5 ein. Das Gemisch wird auf einem Eis-Salz-Bad auf 0 ⁰C gekühlt und das in einem Minimum von Dioxan gelöste, cyclische Anhydrid langsam im Verlauf einer Stunde zu einer lebhaft gerührten Mischung von 6-ΛΡΑ gefügt, während mit NaOH der λ pll 5 aufrechterhalten wird. Nach 6 Stunden wird mit NaOH der pH auf 7 eingestellt und die Lösung zweimal mit je 100 ml \

I Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet. :

Man erhält die Verbindung. ·

Beispiel 30 ·

RatriuT.n»alζ der 6-(6-Buty] -'^-bonzylnun'capt'opicol inamido)-poni c-illanf

Man löct 3,38 g (10 rnMo] ) 6-Butyl-3-bcnzy]meroaptopicolinHäuro hydrochlorid in 25 ^Inlog^ti|¹t^ü4ⁱ/^·Αψ^Chloroform, dar) 2,02 β

; - 36 -. 7ί

Φ- (far "

(20 mMol) Sriäthylamin enthält. Dann fügt man au der eisgekühlten Lösung dieser Säure 1^21 g (10 mMol) !Drimethylessigsäurechlorid hinzu. Nach 30 Minuten gibt man eine eisgekühlte Lösung von 2,16 g (10 mMol) 6-APA und 2,02 g (20 mMol) Triethylamin in 100 ml äthanolfreiem Chloroform zu" der vorstehend "beschriebenen Lösung«, Man lässt das erhaltene Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen.} "bis das Eis

' schmilzt. Nach 12 Stunden entfernt man das Chloroform unter

vermindertem Druck und löst den Rückstand in 100 ml V/asser..

™ Dann fußt man eine Lösung von 1,80 g (5 mMol, 10 mÄquivalente) Ν,Ν'-Dibenzy Läthylendiamin-diaeetat
in 25 ml Wasser unter Rühren zu dieser Lösung» Das Gemisch -

wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt, bis die Ausfällung der Verbindung vollständig ist. Die Verbindung wird abfiltriert und in das Natriumsalz durch Lösen in einem geringen Volumen Methanol überführt und die erhaltene. Lösung durch eine Säule eines Schwefelsäure-Ionenaustauscherharzes in der Natriumsalzform geleitet» Das Endprodukt wird durch Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck iso-B liert.

Beispiel 31

6~ButyI~3--methy"J phenylaminopyridin ^v

Man erhitzt 13 g 3-Brom-6-butylpyridin, 13,5 g Monomethylanilin und'1 g Kupfersulfat im Rohr 2o Stunden auf 140 ⁰C. Nach der Beendigung der Reaktion wäscht man den Inhalt mit 100 ml Wasser heraus, stellt die erhaltene Lösung basisch und extrahiert sie mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft»

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BAD ORfGINAL

Man erhält das Produkt. . ; ,

Beispiel 32 · ·

2~Hydroxymethyl-6-butyl-3^methylphenylaniinopyridin Zu einer Mischung von 24 g (0,1 Mol) 6-Butyi-3-methylphenylaminopyridin in 100 ml Dioxan gibt man 8 ml (0,01 Mol) einer 38 prozentigen Formaldehydlösung. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 90 ⁰C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält das Produkt.

Beispiel 33 6~Butyl~3-'methylphenylaminopicOlinsäure

Zu einer gerührten Suspension von 27,0 g (0,1 Mol) 2-Hydroxymethyl-6~butyl-3-methylphenylaminopyridin in 500 ml Wasser fügt man 10,4 g (0,2 Äquivalente, 50 ^. der theoretischen Menge) Kaliumpermanganat hinzu und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf etwa 80 ⁰O. Danach fügt man einen zweiten Anteil von 10,4 g Kaliumpermanganat hinzu und erhitzt unter ständigem Rühren weitere zwei Stunden auf 80 ⁰O. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Filter mit doppeltem Boden filtriert, um das Mangandioxyd zu entfernen, das mit etwa 200 ml kochendein Wasoer gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden dann dreimal mit jοweilα 200 ml Chloroform extrahiert und diese ,Extrakte verworfen. Die wässrige Mutterlauge wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck bei Raum temperatur eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. *

00988272212 _B._{n ΛΒ}

BAD ORIGINAL

33er Wiederschlag wird in Methanol gelöst und. durch eine Säule .·- YOM, "Araberlite IR-4B" geleitete Bas Eluat wird eingedampfte Man erhält das Produkt,,

Beispiel 34 - '

Natriumsalzjder 6"(6°Butyl^5°a!ethylpIienylaininopicolinamido)~ penicillinsäure. " .

Man löst 2,72 g (10 nlol) 6-Btityl~3~iaethylphenylaminopicolinsäure in 25 ml' äthanolfreiem Chloroform, das 2₉02 g (20 mMol)' Iriäthylamin enthalte Dana fügt man 1^21 g- (10 mMol) Trimethylessigsäurechlorid zu der eisgekühlten Lösung dieser Säure hin™, au· Uach 30 Minuten fügt nan eine eisgekühlte Lösung von 2,16 g (10 mMol) 6-APJl und 2₉02 g (20 mMol) Triethylamin in 100 ml äthanolfreiem Chloroform zu der vorstehend beschriebenen Lösung« Man lässt das erhaltene G-emisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen, Ms das Eis schmilzt„ Nach 12 Stunden entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 100 ml Wasser» Dann fügt man zu dieser Lösung unter Rühren 1,80 g (10 mlquivalente) I_fI⁵-Dit>ensyläthylerdiamln-diacetat hinzu» Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt j Ms die Ausfällung der Verbin- dung vollständig ist. Das Produkt wird abfiltriert, in das NatriumsalH durch Lösen in einem geringen Volumen Methanol überführt und dann die erhaltene Lösung durch eine Säule eines Schwefelsäureionen-Austauscherharzes in der Natriumsalzform geleitet. Das Endprodukt wird durch Abdampfen des Methanols untor vermindertem Druck gewonnen»

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■■■'].■ Beispiel 35 ,

Hatriumsalz der 6-(3-Benzylmethylaininopicolinamido)··- penicillansäure

Entsprechend den Verfahren der Beispiele 18, 19 und 31 "bis 34, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen von 3-Nitropyridin anstelle von 6-Butyl-3-nitropyridin in Beispiel 18, und durch Verwendung von Benzylmethylamin anstelle von Monomethylanilin in Beispiel 31,erhält man 3-Aminopyridin, 3-Brompyridin, 3—Benzyl-methylaminopyridin, 2-Hydroxymethyl-3-benzyl-methylaminopyridin, 3-Benzylmethylaminopicolinsäure und schliesslich das Natriumsalz der 6-(3-Benzylmethylaminopicolin"amido)-penicillansäure.

Beispiel 36 , .

Watriunisalz der 6-(3~Methylaminopicolinamido)--penicillansä-ure

200 mg des in 10 ml Wasser gelösten Natriumsalzes der 6-(3-Benzylmcthylaminopicolinamido)-penicillansäure wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre mit 500 ml von | 5 /a Pd auf GaCO, (vorreduziert) verrülirt, bis der Wasserst off verbrauch anzeigt, dass die Benzylgruppe entfernt worden 1stc Der Katalysator wird dann abfiltriert und das PiI-trat lyophilisiert. Man erhält die Verbindung.

37

Katrium»al ζ der 7-(G-^jutyl-3-mot^hyl·33he2^.ylαminopicolinamidn)-c e ph al ο op or an oliu re

Das Verfahren doc Beispiels 34 v/ird. wioderliolt,. jedoch mit der

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BAD ORIGINAL

Ausnahme, äass eine Lösung von 2,72 g (10 mMol) 7-AC A und 4,o4 g (40 mMol) Iriäthylamin in 225 ml äthanolfreiem Chloroform anstelle der in diesem Beispiel verwendeten 6-APA-Lösung verwendet werden» ..

Beispiel. 38

Natriumsalz der y-C^-Methylaroinopicolinamidb^- ceplialosporansäure

ψ Das Verfahren des Beispiels 36 wird wiederholt unter Verwendung von 200 mg des Natriumsalzes der 7-(3-Benzylmethylaminopicolinamidο)-cephalosporansäure.als Ausgangsmaterial₀

Beispiel 39

Nat riumsalζ der 6- (3-Di"benzylaminppic olinami d ο) -pcni c ill ansäure

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 35 ₉ jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Dibenzylamin anstelle von Benzylmethylamin, erhält man in der gleichen V/eise P 3-Aminopyriäin, 3-Brompyridin, J-Dilaenzylaminopyridin, 2-Hydroxymethyl-3-dibenzylam^nopyridin, 3-Dibenaylaminopicolinsäure und sclüiesslich das Natriiuinsalz der 6-(3-Mbenzylaniinopicolinamiäo)-penicilHansäuro₀

P.ojnpiel 40

Ija_tri.um.aalg der G-(3~A.minop.'i col inamido )·~ρπη1οπ*l.'.\ ajipäuro

Eriüsprechend dom Vorfahron duo Beispiels 36, jedoch unter.Verv;ondung einer äquivalenten Menge des Endprodukten des Beispiels 39 anstelle ύα:> Natriuinnoises der i)-(3-3lf^viu;,ylmel.hy; ~-

0ΟΘ882/2212

BAD ORIGINAL

picolinamidoj-penicillansäure erhält man die gewünschte Verbindung. -■■■*'.

Beispiel 41

3-Aminopieolinsäure " .

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 36, jedoch unter Ver-Wendung einer äquivalenten Menge von 3-Dibenzylaminopicolineäure, die wie in Beispiel 39 hergestellt worden ist, anstel-Ie des Natriumsalzes der 6-(3-BenzylmethylpicolinamidQ)- ' penicillansäure und unter Verwendung von 80 prozentigem wässrigem Äthanol anstelle von Wasser, erhält man die gewünschte Verbin dung. .

Beispiel 42 ·

3-Bromplcolinaäure ■

Man verührt 0,1 Mol 3-Aminopicolinsäure, 50 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure und 150 ml Wasser miteinander auf einem Eisbad. Dann fügt man 0,1 Mol in einem Minimum an Wasser ge- '■ . > i löste3 Natriumnitrat hinzu. Nach 15 Minuten'fügt man 20 g Kupfer hinzu und setzt das Eührcn 45 Minuten fort. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird erschöpfend mit wasserfreiem Äthanol extrahiert, der Äthanolauszug filtriert und unter ver- ; • jnindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält die Ver- ι bindung. ·

Beiopiel 43 ,

^-ßenzylarolnoplcolinsäure ·

009882/2212 '

Man erhitzt 10 g 3-Brompicolinsäure.p 10 g Benzylamin und 1,00 g Kupfersulfat in einem Rohr 20 Stunden bei 140 ⁰C lach der Beendigung der Keaktion wäscht man den Inhalt mit 200 ml 5o prozentigem wässrigem Äthanol heraus* Das Kupfer wird durch Ausfällen mit Schwefelwasserstoff entfernte Nach dem Abfi'ltrieren des Kupfersulfide fügt man eine der vorliegenden SuIfatmenge äquivalent© Menge .einer Ba(0H)p=~Lb"sung hinzu und filtriert das Bariumsulfat ab_o Das FiItrat wird eingedampfte f Man erhält die Verbindung«

Beispiel 44

Natriumsalg der 6_i»(3-Benzylamin_ippicplinain_iido)-_ipenicillajigäure

Man suspendiert 10 mMol 3-Benzylaminopicolihsäurein20 ml Dioxan und behandelt die Suspension 4 Stunden bei 50 ⁰C mit Phosgen, Man entfernt das Dioxan unter vermindertem Druck und erhält das cyclische Anhydride Man verrührt 10 mMol 6-APA mit 200 ml Wasser und stellt mit NaOH den pH auf 5 ein. Das Ge-™ misch wird auf einem Eia-Salz-Bad. auf 0 ⁰G gekühlt und das in einem Minimum von Dioxan gelöste cyclische Anhydrid langsam im Verlauf einer Stunde au einer lebhaft gerührten 6-APA-Mischung hinzugefügt, während mit NaOH der pH auf 5 gehalten wird· Nach 6 Stunden stellt man mit NaOH den pH auf 7 und extrahiert die Lösung welmal mit je 100 ml Äther» Die wässrige Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält die Verbindung.

Beispiel 45 (

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Man löst 2,28 g (10 mMol) 3-Benzylaminopicolinsäure in „ " 200 ml 75 prozentigem Dioxan mit Hilfe von Natriumhydroxyd void stellt den pH auf 11. Dann fügt man 2,85 g (1.5 mMol) o-N.it rophenyl sulfenylchi or id langsam im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren hinzu, während durch Basenzugaben der pH zwischen · 10 und 11 gehalten wird. Nachdem der pH konstant geworden ist, wird das Ee alct ions gemisch mit· 400.ml Wasser verdünnt und filtriert. Das FiItrat wird mit Äther extrahiert, "bis kein zusätzlicher Farbstoff entfernt wird. Die wässrige Schicht wird dann mit 250 ml Äther überschichtet, auf 10 ⁰C gekühlt und auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wird vom Äther abgetrennt und mit zusätzlichem Äther extrahiert, bis aus der wässrigen Schicht kein Farbstoff entfernt wird. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Verbindung.

Beispie] 46 *

Natriumsalz der 6-^/T-Co-Nitrophenylsulfenylbenzylamino)-

picolinainidoT'-penicillansäurG *

Das Verfahren des .Beispiels 34 wird unter Verwendung von 3,81 g (10 mlJol) 3-(o-NitrOphenylsulfenylbcnzylamino)-picolinsäure .als Auogangsmaterial v/iedorholt.

Ikxtriyuir.nlü der _f>-('j-Bongyl run in op'j (ίο'] in.nmido) -ponlo 113 ansäur β

Man löst 6,00 p, (10 mMol ) des Natriumyal zes der 6-/3-(o-lUtro~ phT-'ijyloulf eny.] hcjJKy.l.ami no )-p.iool uuuD:i.do7-pGn:i.c i J lannauro in

009882/22 12

BAD OBtQlNAL

150 ml 50 prozentigem Dioxan und "behandelt die Lösung mit 5,32 g (10 mMol) Kaliumiodid, Mit . Salzsäure wird der pH auf 4 eingestellt, um die Reaktion zu starten« Das in Freiheit gesetzte Jod wird mit Natriumthiοsulfat .titriert und zusätzliche Salzsäure hinzugefügt, um den pH aufrecht, zu erhalten. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das M-(o-Nitrophenyl)-disulfid abfiltriert· Das PiItrat wird mit Wasser auf 300 ml verdünnt und der pH auf 7 eingestellt» Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, um die Entfernung des Disulfids zu vervollständigen, und dann 1,80 g (5 mMol, 10 mlquivalente) NjN'-Dibenzyläthylendiamin-diacetat in 25 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird eingeengt, um die Ausfällung zu vervollständigen, und dann die feste Verbindung abfiltriert. Das Natriumsalz kann wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt werden. .

Beispiel 4B ^-Acetylaminopicolinsäure

Man löst 1 g 3-Aminopicolinsäure in einem Gemisch von 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid und lässt das Gemisch etwa 15 Stunden stehen. Überschüssiges Acetanhydrid und Pyridin wird unter vermindertem Druck bei 35 ⁰O entfernt. Man erhält die Verbindung.

■ Beispiel 49

3-BenzoylaminoplcolinBäure

Man löst 10 mMol 3-Aminopieolinsäuye in 50 ml Wassers, das mit

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Natriumhydroxyä auf pH 8 eingestellt worden ist. Die lösung wird auf einem Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren-mit 10 mMol Benzoylchlorid versetzt, während durch Zugaben von weiterem Natriumhydroxyd der pH auf 8 gehalten wird. Wenn sich der pH-Wert nicht mehr ändert, wird das Gemisch zweimal mit je 30 ml Äther extrahiert und dann mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Reaktionsgemiseh wird zur Irockne eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Äthanol extrahiert» Der Äthanolextrakt wird filtriert und eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck bei 100 ⁰C getrocknet. Man erhält die Verbindung.

Beispiel 50 .

3-Benzolsulfonamidopicolinsäure

Das Verfahren des Beispiels 49 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, das's anstelle von Benzoylchlorid eine entsprechende Menge von Benzolsulfonylchlorid verwendet wird.

Beispiel 51 ^-Diäthylaminopicplinaäure

Man erhitzt 5 g 3-Brompicölinsäure, 10 g Diäthylamin und 0,5 β Kupfersulfat 20 Stunden im Rohr auf 140 ⁰O. Danach kühlt man das Rohr und löst den Inhalt in Wasser," gegebenenfalls unter Zugabe von Salzsäure. Das Kupfer wird ausgefällt als Sulfid mittels Schwefelwasserstoff. Die filtrierte Lösung wird mit Ammoniak auf pH 7 eingestellt und eingeengt. Aus dem Konzentrat erhält man da« Produkt in fester Form, -.-..-

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Beispiel 52
3-PhenylaminppicQlinsäure

Die Verwendung von Anilin anstelle von Diethylamin beim Verfahren des Beispiels 51 ergibt die gewünschte Verbindungο

Beispiel 53 7-(3-Biäthylaminopieolinamidö)-°cephalosporansäure

Man kühlt eine Lösung von 194 mg (I₅₁Q mMol) 3-Biäthylaminopicolinsäure und 152 mg (0_s142 ml, I₉O mMol) Triäthylamin in 4,0 ml Tetrahydrofuran auf -10 ⁰C und behandelt die lösung mit 136 mg (0,138 ml, 1,0 mMol) Isobutylchlorformiat und rührt 10 Minuten.

Bie kalte Lösung (<5 ⁰G) von 272 mg (I₉O mMol) 7-Aminocephalosporansäure in 3,6 ml eines Gemisches aus Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 s 1, das 101 mg Triäthylamin enthält, wird! dann zu der Lösung des vorgebildeten gemischten Anhydi'ids gefügt. Bas Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -5 bis -10 ⁰O gerührt. Bann lässt man es während 45· Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Bie erhaltene Suspension wird zur Entfernung der Verbindung filtriert» Weitere Anteile der Verbindung erhält man durch Konzentrieren der Mutterlauge.

Beispiel 54

7- (3-Biäthyltjuninopicoiinamido ^-desacet oxy-cephaloayoransäure

BIe Verwendung von 212 mg (1,0 mMol) Besacetoxy~7~amino-~ oephalosporansäure anstelle von 7-Aminocephalosporansäure in Beispiel 53 liefert die gewünschte Verbindung.

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Beispiel- 55

a-C^-Diäthylaminopi-coIinamidoj-penicillansäure

Die Verwendung von 214 mg 6-Aminopenicillansäure anstelle von 7-Aminocephalosporansäure in Beispiel 53 liefert die gewünschte Verbindung. ■

Beispiel 56

7-/3"- (Phenyl amino )-picolinainido7-oephalosporansäure

Die ·Verwendung von 1,0 mMol 3-Phenylamino-picolinsäure beim Verfahren des Beispiels 53 ergibt die gewünschte Verbindung.

Beispiel 57 · Ί-/3-(Phenylamino)-picolinamido7^desacetoxy-cephalosporansäure'

Unter Verwendung von 1,0 mMol 3-Phenylamino-picolinsäure beim Verfahren des Beispiels 54 erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 58

6-/J-(Phenylamino)-picolinamidoT-penicillansäure

Unter Verwendung von 1,0 mMol 3-Phenylamino-picolinsäure beim Verfahren des Beispiels 55 erhält man die gewünschte Ver-. bindung.

Beispiel 59

7-/£-Butyl-3-(N-methyl-N-phenylaminoJ-picolinamidoJ-desacetoxy-cephalosporansäure

■ — — 009882/2212

Unter Verwendung, von 1,0 mMol des Natriumsalzes der 6-(e-Butyl-S-methylphenylamino-picolinainido)-penicillansäure beim Verfahren des Beispiels 54 erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 60 ' -

7-(3-Benzylaminopicolinaniido)-desacetoxy-cephalosporanEHure

Unter Verwendung von 1,0 mMol 3~Benzylamino^pieolinsäure beim Verfahren des Beispiels 54 erhält man die gewünschte Verbindung,

Beispiel 61 ■ 7-7/3-(N-o-Nitrophenylsulfenyl-K-benzylamino)-picolinamid0/-

desacetoxy-cephalosporansäure

Unter Verwendung von 1,0 mMol 3^-(o-Nitrophenylsulfenylbenzylamino)-picolinsäure beim Verfahren des Beispiels 54 erhält P man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 62 7-/3-(N-Benzylamino)-picolinamido7'-desacetoxy-cephalo-

spor.ansäure

Unter Verwendung von 1,0 mMol der Verbindung des Beispiels beim Verfahren des Beispiels 44 erhält man die gewünschte Verbindung.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 63
7-/3~(Acetylamiiio)-picolinamido7-äesacetoxy-cephalospor.ansäure

Unter Verwendung von 1,0 mMol 3-Acetylaraino-pioolinsäure beim Verfahren des" Beispiels 54 und anschliessender Ansäuerung des erhaltenen Reaktionsgemisches wird die gewünschte Verbindung ausgefällt. '

Beispiel 64 ·.

7~/3-(N-Benzoylamino)-picolinamido7-desacetoxy-

cephalosporansäure

Unter Verwendung von 1,-0 mMol 3-(H-Benzoylamino)-picolinsäure beim Verfahren des Beispiels 63 erhält man die gewünschte Verbindung.

• _

Beispiel 65 -

3-(4'-Phenyl)-aminopicolinsäure

Unter Verwendung von p-Chloranilin anstelle von Anilin beim Verfahren des Beispiels 52 erhält man die gewünschte Verbindung.'

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. 3-Substituierte Picolinyl-penicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel

   ⁿ L,>-i-»-rY ) .3 ' (D

   in der · · _

   R ein Halogenatom oder der Rest XR ₃ .

   in dem . -

   X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder einer der Reste „3 _R4 . ^_R4

   oder

   2
   R ein Wasserstoffatom ι einen sich von einer Kohlenwasserstoff carbonsäure bis su 12 Kohlenstoffatomen ableitenden Acylrent, einen niederen Alkylphenylrest, einnn Phenylnlederen Alkylrest oder die l'henylgrupp-e bedeutet,

   R und R gleich oder verschieden sind und V/anßerstoffatome, .niedere Allrylresto, Cycloalkylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Phenyl-niodero Alkylreste oder

   3 4 niedere Alkylphenylreste sind, wobei einer der Reste.R und R

   '3 4 einen anderen als einen Arylrest bedbutot. und wobei R und R "euaainraen einen heterocyoliechen Ring rait bio au 6- Kohl ens toffatomen bilden können,

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   Y-ein sich von .einer Kohlenwasserstoff carbonsäure bis zu 12-'Kohl ens to ff atomen ableitender Acyl-rest oder, ein oioh von einer Alkyl- oder einer Arylsulfonsäure mit. bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Sulfonyl rent ist, Z ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet,

   R¹ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein niederer Alkoxyrest, die Phenylgruppe, ein niederer Alkylphenylrest, ein niederer Alkoxyphenyl- oder Haiogenphenylrest ist, η den.Wert von 1 bis 3 hat und K ein Rest der allgemeinen Formel

   er ³

   oder

   COOM

   li

   (η) ■'■■'■. (in)

   .M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch vertrag-

   Hohes nichttoxisches Kation bedeutet und bei der Formel (ill) i

   I . A ein Wasserstoffatom, ein sich von einer KohlenwasDer-

   stoffcarbonsäure bis zu 12 Kohlenstoffatomen ableitender Acyl» oxyiest, ein quartärer Ammoniurnrest, die Aminogruppe, ein niedörer Alkylaminorest, ein Di-(niederalkyl)-aininoreEt, ein Phjpriyl-niederalkylaminoreBt, ein Di-iphenyl-rriederalV.yl)-aminoretit, ein heterooyc] locher tertiärer Amino rect,- ein

   008882/2212

   niederer Alkylmercaptorest, die Phenylmereaptogruppe, ein' Phenyl-niederalkylmercaptorest, die Thio.uroniumgrüppe, ein. niederer alkyl-substituierter Thiouroni-unireat, ein phenylßubstituierter Thiouroniurarest, oin p'aenyl-niederalkylßubstituierter Tliiouroniurnrest, eine einwertige Kohlenntoff-

   Sauerstoff-Bindung ' (gcnieiriGam _mit M) _ "'""" '.'"T..7""..' <

   oder eine anionische Ladung is't, wenn Λ ein qüärtärör Ammoniumrest ist.

   2. Natriumsalz der 6-(3-BenEylöxy-2-pioolinaTniäo)-penieiilän-* säure.

   3ο Natriumsalz der 7-(3--BeHKyloxy-'2*pic-olinamido)*-'Cephalo·- sporansäure.

   4. Natriumsais der 6-(3-Aminopicolinairiido)-penicillaiisätii*ö* 5* Natriumaalz der 7-(3'ⁱ-ABiinopioolijiamido)-cephalOöpoi"ⁱanöäure#

   6. Natriumsalz der 6-(6-Butyl-3-methylphonylaminopicoliii-ajniuo)· penicillansäure.

   7. Natriumsalz der 7*-<6-Butyl-3Hnethylphonylamin&pioolinamido)· cephalοsporansäure·

   009882/2212

   «It 1

   8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel

   in der

   5
   R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit

   einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der *

   R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Azido- oder p-Nitrbphenoxygruppe bedeutet, kuppelt.

   Γ ^; ■..' ■ -..■■■■

   9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel

   R-

   009882/2212

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   umsetzt, in denen

   1 5
   R , η und Il die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

   .10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, class man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   C=O

   umsetzt, in denen

   1 π

   R , η, Ba und R die oben angegebenen Bedeutungen

   beoltsen. 009882/2212

   11. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10

   als physiologisch aktive Verbindungen gegen Mikroorganismen.

   12, Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 als Desinfektionsmittel.

   13· Verwendung der Verbindungen nmch «en AneprUchtn 1 bis 10 als PutterzueatiÄittei»

   009882/2212

   BAD