DE2028705A1 - - Google Patents

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DE2028705A1
DE2028705A1 DE19702028705 DE2028705A DE2028705A1 DE 2028705 A1 DE2028705 A1 DE 2028705A1 DE 19702028705 DE19702028705 DE 19702028705 DE 2028705 A DE2028705 A DE 2028705A DE 2028705 A1 DE2028705 A1 DE 2028705A1
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    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Dipl.-lng. EIOENEIER Dipl.-Chem. Dr.RUFF Dipl.-lng. J. BEIER
7 STUTTGART Neckarstraße Telefon IHMMi 227051
1. Juni 1970 R/Lb
Anmelderinr RESEARCH 0OBH)RATION
405 Lexington Avenue New York, New York 100171
A 12 812
Tetracycline und Verfahren zu ihrer Heratellung
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Tetracyclinen und ein Verfahren zu ihrer Herateilung.
Seit einigen Jahren ist eine Gruppe von wichtigen Antibiotika mit der folgenden Grundstruktur bekannt!
209808/1834
202870
A 12 812
N(CH3,
OH O OH O 0
Diese Grundverbindung (1), das oist die einfachste der Tetracyclin-Verbindungen, die-.volle biologische Aktivität sowohl gegen gram-negative als auch gegen gram-positive Bakterien besitzt.
Bas Studium dieser und verwandter Verbindungen führte die Wissenschaftler zu der Annahme, daß die sterischen Verhältnisse unter den verschiedenartigen Substituenten des Tetracyclin-Ringsystems eine wesentliche Rolle für die biologische Aktivität spielen,, Die sterischen Verhältnisse« wie sie in der obigen Strukturformel angezeigt sind« legen die 12a-Bydroxylgrupp&, die 4-Dimethyi-aminogruppe, den 4-a-Wasserstoff und den 5a-Wasserstoff alle auf die gleiche Seite des Ringsysteme. (Es sei bemerkt, daß die obige Struk turformel wie auch die später geschriebenen Strukturformeln nicht Kenntnis von der absoluten Konfiguration der biologisch aktiven Form der Tetracycline, sondern nur von den relativen sterischen Beziehungen der wichtigen Sübstituen» tengruppen zueinander vermitteln soll.)
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A 12 812
Völlig überraschend im Vergleich zum Obenstehenden wurde eine neue Gruppe von biologisch aktiven Tetracyclinen gefunden, bei denen der 5a-Wa88erstoff in der Anti-Stellung zum ^a-Wasserstoff steht, also im Gegensatz zu der Sjn-Steilung, von der bisher geglaubt wurde, daß sie für biologisch aktive Tetracyclin-Verbindungen wesentlich ist·
Tatsächlich hat sich gezeigt, daß eine Anzahl der neu gefundenen und hergestellten Tetracycline ein biologisches Aktivitätsspektrum besitzen, das von dem ihrer "natürlichen" sterischen Isomere deutlich verschieden ist.
Die Verbindungen, die ö-Deoxy-iJa-epi-tetracycline, können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
(2)
bei der R^ H oder OH, R2 H oder Halogen, R, H oder CH,, R^ Dimethyl-amino oder Benzamido und Rr Wasserstoff oder ein C1-C^-Alkyl sind· Bei bevorzugten Verbindungen sind R^ Wasserstoff, R^ Dimethyl-amino und R1- Wasserstoff. R2 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor·
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Die obigen Verbindungen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Kondensation eines Azlacton oder (Thiazolon der Struktur:
(3)
(4)
bei denen die Reste R^, Rg und R^ die gleich® Bedeutung liaben wie oben und freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls mit Schatzgruppen versehen sinds mit einem geeigneten Methyl-^-©xoglutaramat hergestellt werden. Das erhaltene Kondensat ist eine Tetracyclin-Verbindungj die in geeigneter Weise behandelt werden kann, um Schutzgruppen zu entfernen» Die Hydroxylgruppe in 12a-Stellung wird durch Oaeydation der Tetracyclin-Verbindung eingeführt. Die Entfernung d@r Schutzgruppen kann vor und/oder nach Einführung der Hydrosylgsuppe in I2a-Stellung erfolgen..
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A 12 812
Die Kondensation zwischen dem Azlacton bzw. Thiazolon und dem Methyl»3-oxoglutaxasiat wird durch, starke Basen katalysierte Hierzu werden solche Basen ausgewählt, die das gewünschte Tetraeyclin-Produkt nicht zerstören. Eingeeigneter Katalysator ist beispielsweise Natrium- kydrid«,
Die Hydroxylgruppe in 12a~Stellung wird vorzugsweise durch Oxydation mit molekularem Sauerstoff in basischem Medium in Gegenwart eines Peroxyde zerstörenden Zusatzes eingeführt. Auch hier wird in organischem Medium gearbeitet« wobei Lösungsmittel, die keine Protonen freisetzen, bevorzugt sind· Um die Reaktion einzuleiten, können jedoch in manchen Fällen einige Tropf en Wasser zugesetzt werden,,
Die die Peroxyde zerstörenden Zusätze dienen dazu, während der Oxydationsreaktion evtl. gebildete Peroxyde zu beseitigen, um zu verhindern, daß diese das gewünschte Tetracyclin-Produkt angreifen und somit die Ausbeute verringern» Geeignete Peroxyde zerstörende Mittel sind Erlalkylphosphite, Palladium oder Platin, Alkalimetall-aacorbate, Peroxydase-Enzyme, Mereap
■■■■'· tane, Sulfide, Sulfone und verschiedene Phosphine ο
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Beispielen in Verbindung mit der Zeichnung und den Ansprüchen· In den Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren anhand bestimmter Verbindungen beschrieben, es ist aber auch zur Herstellung der übrigen Verbindungen nach der Formel (2) anwendbar.
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Beispiel 1 Herstellung des AzIacton (10)
1. (a) Veresterung von C5)
25 Gramm der Verbindung (5) wurden In 300 ml Methanol, das 5 Volumen % konzentrierte Schwefelsäure enthielt, aufgelöst. Die Lösung wurde während 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann in 800 ml Eiswasser gegossen-. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkrietaliisiert. 23,5 g (89 % Ausbeute) des kristallinen Methylesters wurden erhalten· Die Identität des Produktes wurde durch Elementar-Analyae bestätigt.
1. (b) Ketalisierung des Methrlesters zu (6)
132 g des in Beispiel 1· (a) hergestellten Esters wurden in 1.500 ml Benzol unter Rühren und Erwärmen aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 g von p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Äthylenglykol wurde die Lösung unter weiterem heftigem Rühren bis zum Rückfluß gebracht, und das Wasser azeotrop abgetrennt· Gleiche Anteile von 10 ml Glykol wurden nach 1» 3» 6 und 8 Stunden zugegeben, bis eine Gesamtmenge von 50 ml zugefügt war. Die Lösung wurde 20 Stunden lang unter Bückfluß gehalten, dann gekühlt mit Chloroform verdünnt und viermal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Ol kristallisierte aus einem geringen Volumen ither, wobei 123 β (81 $-ige Ausbeute) des Produktes (6) erhalten wurden« Die Identität des Produktes wurde durch Elementar-Analyae sichergestellt·
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1. (c) Reduktion von (6) zu Alkohol (7)
Eine Lithiumaluminiumhydrid-Lösung wurde hergestellt, indem 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 1.500 ml wasserfreiem Äther während 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurden. Nach Absetzen über Nacht wurde die klare, überstehende Flüssigkeit durch ein Siphon abgezogen und in einem dickwandigen Glasgefäß aufbewahrt. 250 ml dieser Lösung (ca. 1.1 molar) wurden tropfenweise einer Lösung von 114 g der Verbindung (6) in 300 ml Äther und 300 ml Benzol (beide über LiAlH^ destilliert) zugefügt. Nach vierstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das überschüssige Hydrid mit Äthylacetat zerstört und dann die Lösung mit Chloroform verdünnt und mit wäßrigem Ammoniumchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 96 g (93 % Ausbeute) der Verbindung (7). Die Identität des Produktes wurde durch Infrarot- und Elementar-Analyse bestätigt.
1. (d)Methansulfonat-Ester von (7)
95 g Alkohol (7) wurden in 500 ml Pyridin gelöst, und die Lösung auf 0° C in einem Eisbad gekühlt. 40 ml Methansulf onyl-Chlorid wurden der gerührten Lösung zugefügt, welche man dann auf Raumtemperatur kommen ließ. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, und das Produkt filtriert, in Äthylacetat gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen des Äthylacetats zurückbleibende öl wurde aus einem großen Volumen Äther kristallisiert und ergab 113 g (94 # Ausbeute) des Produktes. Die Identität des Produktes wurde durch Elementar-Analyse bestätigt.
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1. (e) Nitril (8)
112 g des in Beispiel 1. (d) hergestellten Methansulfonat-Esters wurden in 1.500 ml Dimethylsulfoxyd, das 75 g Kaliumcyanid enthielt, gelöst» Die lösung wurde bei 60° drei Stunden lang gerührt, dann gekühlt und in 4 1 Eiswasser gegossen· Der Niederschlag wurde filtrierts mit Wasser gewaschen, in Chloroform gelöst und Über Natriumsulfat getrocknet. Das nach der Verdampfung des Lösungsmittels verbleibende Ol wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 89 g (97 % Ausbeute) |es kristallin nen Nitrile (8). Die Identität des Produktes wurde durch Spektralanalyse und Elementaranalyse bestätigt.
1. (f) Raney-Nickel-Reduktion von (8) zu Aldehyd (9)
50 g Nitril (8) wurden in 400 ml Pyridin und einer Pufferlösung, die aus 200 g Trinatriumphosphat, 1.000 ml Eisessig und 400 ml Wasser zusammengesetzt war, gelöst. Die klare Mischung wurde auf 55° 0 erhitzt, und ca. 30 ml Eaney-Nickel wurden zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden heftig geführt und dann gekühlt, filtriert und bis zu einem pH-Wert von 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde ausMsthylalkohl kristallisiert und ergab 31 g (72 # Ausbeute) des Aldehyds (9). Die Identität des Produktes wurde durch Spektralanalyse bestätigt.
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1«, (g) Azlacton (10)
Einer Lösung von 15 g der kristallinen Verbindung (9) in 400 ml Tetrahydrofuran (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) wurden 10,5 S Hippursäure, 18,5 ml Essigsäure-anhydrid und 11,5 S Bleiacetat (wasserfreies Pulver) zugefügt. Nach Erhitzen unter Rückfluß während 2,5 Stunden wurde die Lösung gekühlt, mit _ Chloroform verdünnt und fünfmal mit Wasser gewaschen. ;1 Sie wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem braunen Schaum eingedampft, der aus Benzol kristallisiert wurde« Die Ausbeute betrug 12,5 g (53 %) des Azlacton (10). Der Schmelzpunkt lag bei 154 bis 160° C. Die Identität des Produktes wurde durch Spektralanalyse gesichert·
Beispiel 2
Kondensation von Azlacton (10) mit Methyl·» N-t-b iit.vl-5-oxQglutaramat { 7""
5 g der Verbindung (10) und 3 g der Verbindung (11) wurden in 75 ml Tetrahydrofuran und 25 al Äther (beide Über Lithiumaluminium-Jydrid unter Stickstoff destilliert) gelöst. Der Reaktionskolben wurde vorher getrocknet und mit Stickstoff gespült und war mit einem Gaseinlaß versehen, um eine konstante Stickstoffatmosphäre in dem Gefäß während der gesamten Reaktion zu schaffen. Natriumhydrid (1,20 g) in einer Mineralöldispersion wurde der gerührten Lösung bei Zimmertemperatur langeam zugegeben· Nach einstündigem Rühren wurde die Lösung durch Erhitzen auf einem Ölbad bei ?0° 0 zum Rückfluß gebracht und 30 Stunden lang gehalten. Am
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.- ίο -
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Ende dieser Zelt wurde die Lösung gekühlt, mit Essigsäure angesäuert, mit Chloroform verdünnt, viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Schaum eingedampft.
Der Bückstand wurde in einem geringen Volumen Chloroform aufgenommen und am oberen Ende einer Chromatographie-Säule ein--"
^ gegeben, die mit ca. 300 g gewaschenem Silicagel bepackt war, das vorher in einem geschlossenen Gefäß mit 120 ml Eluier-Mittel ins Gleichgewicht gebracht worden war· Die Säule wurde entwickelt, indem eine geringe Meng« Eluier-Mittel, Chloroform-Aceton (95?5)» am oberen Ende !zugegeben wurde, um einen Kopf von ca· 2 cm aufrecht zu erhalten. Der Verschlußhahn wurde offengelassen, um aus dem Silicagel verdrängte Luft entweichen zu lassen. Sobald Lösungsmittel aus der Säule auszufließen begann, wurden Fraktionen gesammelt, und deren Inhalt auf Dünnschicht-Chromatographie-Platten (Silicagel s Benzol-Äthylacetat 4:1 plus 1 % Ameisensäure) analysiert·- Aue diesen Fraktionen wurde durch Kristallisation mit Aceton eine Gesamtmenge von ca. 4 g (56 % Ausbeute) an
φ kristallinem Tetracyclin-Material erhalten· Die Fraktionen 1 bis 4 ergaben ca. 0,66 g von Isomer (12), die Fraktionen 5 und 6 ergaben ca* 0,68 g von Isomer (14) und die Fraktionen 7 bis 12 ergaben ca. 2,7 g einer Mischung aus etwa gleichen Mengen der Isomeren (13) und (15)· Diese beiden letzten Isomeren wurden weiter durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton aufgetrennt· Die Produkte wurden jeweils durch ihre Schmelzpunkte charakterisiert, wie folgtJ
Isomer (12) hatte einen Schmelzpunkt von 228 bis 232° C, Isomer (13). hatte einen Schmelzpunkt von 240 bis 244° C, Isomer (14) hatte einen Schmelzpunkt von 214 bis 222° C, Isomer (15) hatte einen Schmelzpunkt von 230 bis 237° C.
Die Identität jedes Isomeren wurde weiterhin durch. Spektralanalyse bestätigt. „ " QRiQiML INSPECTED
209808/ >
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Beispiel 3
(14) zu (I5a)
1,0 g von (14) wurden in 40 ml Dimethylformamid und 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 280 mg Triäthylphosphit wurden zugegeben, gefolgt von 200 mg in Mineralöl dispergiertem Natriumhydrid. Sauerstoff wurde während 10 Minuten in diese Lösung eingeperlt und die Farbe wechselte von fluoreszierendem Orange zu einem stumpfen Grün. Ein in methanolisches Natriumborat eingebrachter Tropfen dieser Lösung zeigte, daß die Absorption in der sichtbaren Region des Spektrums verschwand und durch ein neues Maximum bei ca. 550 Millimikron ersetzt wurde. (Es sei bemerkt, daß in einigen Fällen die Reaktion mit Sauerstoff nicht sofort begann und kein Farbwechsel auftrat« In diesen Fällen war es nötig, die Reaktion durch Zugabe von bis zu 10 !Tropfen Wasser einzuleiten.) Die mit Sauerstoff behandelte Lösung wurde dann mit Essigsäure angesäuert, mit Chloroform verdünnt und viermal mit Wasser gewaschen. Sie wurde Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt (I5a)konnte direkt aus Methanol kristallisiert werden. 0,740 g von reinem, kristallinem Produkt (15a) wurden erhalten. Die Identität des Produktes wurde durch Spektralanalyse und Elementaranalyse ,bestätigt.
Beispiel 4 Umwandlung des Benzamide (15a) zur Dirnethrlamin-yerbindung C17 V ~~ , ,
10 ml Äther (destilliert Über Lithiumaluminium-liydrid) wurden in einen 50 ml Dreihals-Kolben eingespritzt, der eine Stick-
2 0 980 871 S3
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stoff a lino Sphäre enthielt und mit einem Einspritzstopfen sehen war« Es wurden dann 0,820 ml Bortrifluorid-ltherat und 0,400 ml Epichlorhydrin zugegeben, und die lösung über Nacht heftig gerührt. Der weiße Feststoff (Triäthyloxonium-*Tetrafluoroborat) wurde mit Hilfe einer 10 ml»Spritze9 die mit einer langen Nadel versehen war„ mit frischem Ither gewaschen» ' Das Salz wurde in einem geringen Volumen Dichlormethan aufge«· löst und mit 10 ml Äther gefällt» Nach nochmaligem Waschen mit Äther wurde das Salz in 10 ml Dichlormethan gelöst* und 4.30 mg der Verbindung (15a),suspendiert in 20 ml Dichlormethan, wurden zugegeben. Nach 24 Stunden bei Zimmertemperatur wurde ein Überschuß einer 5 %-igen Eialiumcarbonat»LÖEung in Wasser zugegeben, worauf eine halbe Stund® lang heftig gerührt wurde*, Die organische Schicht wurde abgetrennt; getrocknet und eingedampft·
Der Rückstand wurde dann in 16 ml Tetrahydrofuran gelöst, 8 ml einer 0,1 η HCl wurden zugegeben, und die Lösung ließ man dann bei Zimmertemperatur eine Stunde lang stehen* Nach Verdünnen mit Chloroform wurde die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem dunklen Ol eingedampft, das bei Behandlung mit warmem Äther 265 mg des Amin-Hydrochlorid (16) in Form eines leichten amorphen Pulvers ergab. Bei der Dünnschicht-Chromatographie zeigte sich, daß das Pulver zu mehr als 90 % rein war· Die Identität des Produktes wurde durch sein Ultraviolet-Spektrum, Molekulargewicht und Massenspektrum bestätigt.
0,100 g des Amin (16) wurden in 10 ml Chloroform aufgelöst, das 0,38 ml Diieopropyl»Äthylamin enthielt» 0,17 ml Dimethyl« sulfat wurden zugegeben, und die Reaktionamischung bei Zimmer« temperatur gerührt, während der B©akti©nsv©rlauf durch
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Dünnechicht-Chromatographie verfolgt wurdeβ Nachdem alles Ausgangsmaterial und Monoalkylierungsprodukt verschwunden war (ungefähr 12 Stunden) wurde die Chloroform-Lösung dreimal mit verdünnter Salzsäure (pH 1) und einmal mit neutralem Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Der Bücketand wurde aus Chloroform-Methanol kristallisiert und ergab 59 mg (56 % Ausbeute) der Dimethylamino-Verbindung (17)« Sie wurde durch ihren Schmelzpunkt von 24-7 bis 251° C (unter Zersetzung) charakterisiert. Die Identität des Produktes wurde durch Spektralanalyse und Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 5 Entfernung der Methosy«» und N-t-Butyl-Schutzgruppen
0,040 g des Dimethylamine (17) wurden mit 3 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure in ein kleines Prüfrohr gegeben und Stickstoff wurde 5 Minuten lang bei Zimmertemperatur in die Säure eingeperlt. Das Prüf rohr wurde dann in ein ölbad getaucht, das vorher auf 100° C erhitzt worden war, und das Einperlen des Stickstoffes wurde während des Erhitzens der Säurelösung fortgeführt. Nach 5-minütigem Erhitzen hatte sich die Verbindung(i7) vollständig auf gelöst«, Das Erhitzen wurde weitere 15 Minuten lang fortgesetzt· Die klare Lösung wurde gekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydroxyd bis zu einem pH von 7 neutralisiert und zweimal mit 10 ml Anteilen n-Butanol extrahiert· Die Butanol-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und zu einem dunkelgelben, trockenem feststoff eingedampft, welcher in einem geringen Volumen angesäuertem Äthanol aufgelöst und in einer kursen, mit trockenem, unbehandeltem Polyamid-Pulver gefüllten Säule unter Verwendung von absolutem Äthanol als Eluiermittelchroma tographiert wurde·
BAD
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Die ersten paar Fraktionen wurden kristallisiertt wobei 23 mg (64 % Ausbeute) der Verbindung (t8) erhalten wurden» Die ©r~ haltene Verbindung wurde durch einen Schmelzpunkt von 148 bis 250° 0 unter Zersetzung ('dimorphe Form, Schmelzpunkt 213 bis 215° C unter Zersetzung) charakterisierte Die Identität des Produktes ward© weiterhin durch ihre Spektralanalyse und Elementaranaljse bestätigte
Beispiel 6 Ein© Probe der Verbindung
2? (CaIj)2
> OH
wurde für biologische Versuche sur Bestimmung ihrer Aktivität gegenüber verschiedenen Mikroorganismen herangezogen· Sie Ergebnisse lauten folgendermaßen£
Staph, sureus O378
tetracyclin-resist enter Stamm O1,04
Strepte. pyog©Ees O9 78
E4 coli 12*5 P3 multocida 0,19
Sal« typhoiia 25
Die obig® Aktivität let als außerordentlich günstig tinsusehen£ Es ist von besonderer Bedeutung % daß das usmatuplieka tetracyclin sine bemerkenswerte Aktivität gegen, eiüen Stciam v©n
20980 8/1 β 4 *■■■ BADOR1Q1NAL
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Staph. aureus zeigt, der normalerweise gegenüber Antibiotika vom Tetracyclin-Typ resistent ist.
In ähnlicher Weise wurden weitere C-^a-epi-Tetracycline auf ihre biologische Aktivität untersucht· So zeigte es sich beispielsweise bei der Verbindung
Cl QH3 HHCOC6H5
)H Ö
daß sie genau so aktiv ist, wie das Benzamid der vollbiologisch aktiven e-Deoxy-G-demethyl-Tetracycline und außerdem eine Aktivität gegen normalerweise resistente Bakterien« stamme besitzt«
Die 5a-e pi-Tetracycline nach der Erfindung können auch zur Herstellung von weiteren Tetracyclin-Verbindungen verwendet werden·
Beispiel 7 1 g der*Verbindung
Cl H
PH,
wurde in 75 ml 48 %-iger Bromwasserstoff säure gelöst. Die lösung wurde auf einem Dampfbad während 50 Minuten erwärmt, das
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A 12 812
Iioeungsmittel dann eingedampft, und, der kristalline Hackstand aus Äthanol und wenigen Tropfen Bromwasserstoffsäure umkristallisiert· Die Ausbeute an dem Produkt
HBr
betrug 95 %· Der Schmelzpunkt unter Zersetzung lag oberhalb 240° 0· Die Identität wurde durch Spektralanalyse und Elementar« analyse bestätigt.
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Claims (1)

  1. A 12 812 ;■:
    Patentansprüche
    1J Verbindung- der Formel ■
    in der R,, Wasserstoff oder OH,
    Rp Wasserstoff oder Halogen, ^
    R, Wasserstoff oder Methyl, *
    R^ Dimethyl-amino oder Benzamido und Rc Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen
    sind.
    2» Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Wasserstoff ist.
    3ο Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L Wasserstoff und Rg Wasserstoff oder Chlor sindc.
    Λ, Ve3?bindung nach Anspruch 1 oder 3ι dadurch gekennzeichnet, - daß. IL Wasserstoff und R^ Dimethyl-amino sindo
    5* Vei?bindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß IL und Rc Wasseretoff sind«
    6β Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Waiissrotoff,' Rg Wasserstoff oder Chlor, R^ Dimethyl-amino und Rc Wasserstoff sind.
    BAD ORIGINAL
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    - ιε -
    A 12 812
    7· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Wasserstoff, Bg Chlor, B, Wasserstoff, R^ Dimethyl-amino
    Wasserstoff sind.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff, Bg Chlor, R, Methyl, B^ Benzamido und R5 Wasserstoff sind.
    9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azlacton oder fhia&olon der Formel
    bei der B^ Wasserstoff oder OH, Bg Wasserstoff oder Halogen und R5 Wasserstoff oder Methyl Bg Hydroxy oder eine geschützte Hydroxylgruppe und T Sauerstoff oder Schwefel sind, mit einem Methyl-3-oxoglutaramat der Formel
    CH,0
    ΤΤΎ
    NH-R1
    bei dem B~ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, kondensiert, bei der erhaltenen Verbindung der folgenden Formel
    BAD 0B16IHAL
    209808/1834
    A 12 81?
    bei der Β» Benzamido oder Thifcenzamido 1st« in 12a-Steilung eine cis-Hydroxylgruppe einführt und Hg in eine Bydroxylgruppe und Sy in Dimethylamine oder Benzamido überführt·
    Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in organischem Medium in Gegenwart von starken Basen durchgeführt wird,
    11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt wird.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 "bis 11, dadurch gekenn zeichnet , daß die Hydroxylgruppe durch Oxydation mit Sauerstoff in Tdβ σι sehern Medium in Gegenwart eines Peroxyde zerstörenden Zusatzes eingeführt wird· V
    13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Peroxyde zerstörender Zusatz üFiäthyl-phosphit verwendet wird. ,
    ORIGINAL INSPECTED
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