DE2028330A1 - Thiophosphorsaureamidoderivate von Alkaloiden der Isochmohnreihe, Verfahren zu deren Herstellung und An wendung - Google Patents

Thiophosphorsaureamidoderivate von Alkaloiden der Isochmohnreihe, Verfahren zu deren Herstellung und An wendung

Info

Publication number
DE2028330A1
DE2028330A1 DE19702028330 DE2028330A DE2028330A1 DE 2028330 A1 DE2028330 A1 DE 2028330A1 DE 19702028330 DE19702028330 DE 19702028330 DE 2028330 A DE2028330 A DE 2028330A DE 2028330 A1 DE2028330 A1 DE 2028330A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiophosphoric acid
active ingredient
alkaloids
solvent
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702028330
Other languages
English (en)
Other versions
DE2028330B2 (de
DE2028330C3 (de
Inventor
Nikolaj Michajlowitsch Ohjewskaja Maria Stepanowna Paschke witsch Julia Maximowna Potopalskij Anatolij Iwanowitsch Nowitschkij Wasilij Michajlowitsch Lwow Turkewitsch (Sowjet union) M
Original Assignee
Lwowskij gosudarstwennyj medizins kij Institut SSSR, Lwow (Sowjetunion)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lwowskij gosudarstwennyj medizins kij Institut SSSR, Lwow (Sowjetunion) filed Critical Lwowskij gosudarstwennyj medizins kij Institut SSSR, Lwow (Sowjetunion)
Publication of DE2028330A1 publication Critical patent/DE2028330A1/de
Publication of DE2028330B2 publication Critical patent/DE2028330B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2028330C3 publication Critical patent/DE2028330C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G5/00—Alkaloids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DR. O. DnTMANN K. L, SCHIPP DR. A. ν. FÜNEJR DIPL. ING. P. STRBHL
PATENTANWÄLTE! 8 MÜNCHEN 05 POSTFACH OBOlSO g MÜNCHEN 90 MAHIAHILPPLATZ 2 & 3
TELEFON: (0811) 43 4O 4O & 44 32 44 TBLEOR.: EUROMARCPAT MÜNCHEN
DA-6435
Beschreibung
zu der
Patentanmeldung .
des
Lwowskij gosudarstewennyj
medizinskij institut,
SSSR, Lwow, Pekarskaja uliza, 69
betreffend
Thiophosphorsäureamidoderivate von Alkaloiden
der Isochinolinreihe, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung,
(Priorität: 16. 6.1969 - UdSSR - Nr. 1 330 542)
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Substanzen, nämlich Thiophosphorsäureamidoderivate von Alkaloiden der Isochinolinreihe, Verfahren zn deren Herstellung und Anwendung.
Die genannten neuen Verbindungen haben erfindungsgemäss folgende allgemeine Formel:
109822/7 19 1
\ J C
W^
CH1
H2C
wo R = H; CH-O; R1 = H; CH„O; R + R1 = H9C ; R9 = H; CH0O;
R«, =H; OH; CIL; R. + R1- und Rc + Rc= H9 ;
O-
der substituierte Naphthalinring oder Rg fehlen; η ist von 1 bis 3.
Die vorliegenden neuen Verbindungen stellen mikrokristalline Pulver von gelblicher und hellbrauner Farbe dar, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Chloroform und in anderen organischen Lösungsmitteln gut und in Wasser schwer löslich sind,
Die neuen Verbindungen besitzen eine pharmakologische Wirksamkeit und finden Anwendung in der Medizin als Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen (Geschwülste); sie können auch als chemische Mutagene bei der Hybridisierung landwirtschaftlicher Pflanzen und Mikroorganismen und als Pestizide und Insektizide angewendet werden.,
Die wirksamsten Substanzen der genannten Klasse der Verbindungen sind Thiophosphorsäure - di - (äthylenimido)- N-berbarinol - äthylamid, Thiophosphorsäure - 'tri - (H -
109827/2191
sanguinarinol) - äthylaraid und Thiophosphorsäureaniido ~ derivate von Älkaloiden der Isochinolinreihe des grossen Schellkrautes.
Thiophosphorsäure - di - (äthylenimido) -N-
berberinoläthylamid, Thiophosphorsäure - tri - (N - sanguinarinol) - äthylamid und Thiophosphorsäureamidoderivate von Älkaloiden der Isochinolinreihe des grossen Schellkrautes sind erfindungsgemäss Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung bösartiger Neubildungen (Geschwülste). Die genannten Präparate finden Anwendung zur Behandlung der Geschwülste von Mamma, weiblicher Keimdrüse, Gebärmutterhals, Harnblase, Prostata, Kehlkopf, Speiseröhre und anderer Lokalisationen. Ihr Wirkungsmechanismus besteht in der Einwirkung auf die intimen Mechanismen des Zellmetabolismus, welche zur Störung der Nukleinsäuresynthese und zur Erhöhung der Intensität der aeroben Atmungsphase führen.
In Versuchen an Ratten und Mäusen mit verschiedenen, dem histologisehen Aufbau und der Herkunft nach experimentellen, Geschwülsten (Guerin - Karzinom, Walker - Karzinosarkom, Crocker-Sarkom, Hämaton PC - 1, Asziteskarzinom der weiblichen Keimdrüse Stamm OJa) rufen alle genannten Präparate volle Resorption der Geschwülste bei den meisten Versuchstieren hervor, ausgenommen Stamm Oja. Gleichzeitig gibt es einige Unterschiede im Spektrum der zytostatisehen Wirkung. So zum Beispiel besitzen Thiophos--
1098??/?191
Z U
phorsäure - di - (äthylenimido) - N =· berberinoläthylamid und Tliiophosphorsäure - tri - (I - sanguinarinol) «· ätliylamid in den der Toxizität nach, adäquaten Dosen eine ausgeprägte Wirkung in Bezug auf die experimentellen Lebergeschwülste^ was mit der bestimmten selektiven Wirkung der darin enthaltenden Alkaloide zum Labergewebe verbunden ist0
Die spezifische Besonderheit der zytostatischen Wirkung der neuen Präparate ist das Fehlen der latenten Periode, wodurch der Effekt nach den ersten Injektionen in Erscheinung tritt, was bei der Behandlung intensiv wachsender Geschwülste besonders wichtig ist und die Entwicklung der Resistenz der Geschwulstzellen gegen Arzneimittel ausschliessto Die Intensität-des zytostatischen Effekts der neuen Verbindungen unterscheidet sich gründlich von der Wirkung der Ausgangsstoffe - der Alkaloide der Isochinoline reihe und des ThiophosphorsäureamidSo So zum Beispiel ruft die Alkaloidensumme von grossem Schellkraut 25^7 % der Hemmung des Wachstums des Guerin - Karzinoms und 28^5 % des Asziteskarzinoms der Ratten OJa, und Thiophosphorsäureamid 97 % bawo 37 % hervor (bei stark ausgeprägter Leukopenie)o Die Aivwendung der neuen Präparate ruft die Wachstumshemmung derselben Geschwülste 98 % bswo 60 % hervor.
Zum Unterschied von den meisten existierenden zytosta·=
tischen Präparaten hemmen die genannten Präparate sogar in den maximal verträglichen Dosen die Blutbildung nichts was es möglich
202B330
■ * ■ w ··■■■. . .
macht, diese in Kombination mit anderen Zytostatika, sowie mit der Strahlentherapie anzuwenden. Die genannten Präparate sind weniger toxisch als die Ausgangsstoffe. LD50 von Thiophosphorsäureamid ist 3 -10 mg/kg, vom Alkaloid Berberin - 21 mg/kg und von dessen Umsetzungsprodukt an Mäusen bei der intraperitonalen Einführung 34,2 mg/kg, bei Ratten 33 mg/kg. LD^q vom Reaktionsprodukt von Thiophosphorsäureamid und Sanguinarin beträgt 21 mg/kg, von Thiophosphorsäureamidoderivaten der Alkaloide der Isochinolinreihe des grossen Schellkrauts - 227,1 mg/kg und 302,1 mg/kg. Die Wirkung des Präparats - Thiopho sphor säureamidoderivate der Alkaloide der Isochinolinreihe des grossen Schellkrauts - wurde in den Kliniken an ungefähr 300 Kranken untersucht. Das Präparat wurde zur Behandlung der Geschwülste von Mamma, weiblicher Keimdrüse, Gebärmutterhals, Harnblase, Prostata, Kehlkopf, Speiseröhre und anderer Lokalisationen angewendet. Der objektive zytostatische Effekt (Resorption der Haupt· geschwulst und der metastatischen Knoten) wurden bei 35 - 40 % der Kranken mit vernachlässigten Formen des Prozesses der III IV Stufe nachgewiesen.
Das Präparat wurde inform von intramuskulären Injektionen in steigender Dosierung von 0,25 bis 1 mg/kg, sowie inform von Salben und Suppositorien angewendet.
Die Behandlurujskur bestand aus 15 - 20 intramuskulären Injektionen in 48-stunditjem Abstand, Nach der monatlichen Pause
109822/2191
wurde die wiederholte Behandlungskur und nach 3, 6 und 12 Monaten die Behandlungskuren gegen Rezidive vorgenommen,
Erfindungsgemäss enthalten die Arzneimittel den Wirkstoff in Kombination mit dem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise das Lösungsmittel folgender Zusammensetzung in Gewichts teilen verwendet: Wasser -1,5; Polyäthylenglykol mit dem Molekulargewicht von 400 -1,5; Dimethylsulfoxid - 2. Es ist zweckmässig, die Lösung mit einem Gehalt an Wirkstoff von 0,3 - 0,5 Gew. % zu verwenden.
Das Arzneimittel kann den Wirkstoff in Kombination mit der Salbengrundlage enthalten. Als Salbengrundlage wird die medizinische Vaseline und das wasserfreie Lanolin unter Zugabe des Lösungsmittels folgender Zusammensetzung in Gewichtsteilen verwendet: Wasser - 1,5; Polyäthylenglykol mit dem Molekulargewicht von 400 -1,5; Dimethylsulfoxid - 2. Es ist zweckmässig, die Salben mit dem Gehalt an Wirkstoff von 0,3 - 0,5 Gew. % zu verwenden.
Es empfiehlt sich auch, ein Arzneimittel anzuwenden, welches den Wirkstoff in Kombination mit der pharmazeutischen Suppositoriengrundlage enthält» Als Suppositoriengrundlage wird Kakaobutter und wasserfreies Lanolin unter Zugabe des Lösungsmittels folgender Zusammensetzung in Gewichtsteilen verwendets Wasser - 1,5, Polyäthylencflykol mit dem Molekulargewicht von
1 0 8 8 7 ?. / 2 19 1
400 - l,5j Dimethylsulfoxid - 2. Man verwendet vorzugsweise Suppositorien mit dem Gehalt an Wirkstoff von 0f03 bis 0,05 Gew.%.
Als Kontraindikationen zur Anwendung der genannten Präparate werden terminale Krankheitsstufen, schwere Nierenerkrankungen mit den Erscheinungen der Niereninsuffizienz, schwere Läsionen des kardiovaskulären Systems mit den Erscheinungen der Herzinsuffizienz angesehen.
Die Präparate lassen sich lange, ohne die Wirksamkeit während 2 Jahren einzubüssen, bei niedriger Temperatur und vor Licht geschützt, aufbewahren.
Erfindungsgemäss werden die genannten neuen Stoffe Thiophosphorsäureamidoderivate von Älkaloiden der Isochinolinreihe - durch Umsetzung des Thiophosphorsäureamids mit einzelnen Älkaloiden der Isochinolinreihe der allgemeinen Formel
R+ E1 = H2Ci° j E2 - H; CH3O;
R1 +R« = H0C ; R0 = H; 12 2 \n ' 3 * ' ο"
und Rc + Rr. -Η« der substituierte Naphthalinring oder Rc fehlen, oder mit der Alkaloidensumme im Medium eines organischen Lösungsmittels bei dessen Siedetemperatur mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes hergestellt.
1.0982?/2Ί 91
°33
Zwecks Steigerung der Ausbeute an Endprodukt ist es
rivreekniöGsig,, als organiischs Lösungsmittel Eterosol^ Chloroformff Dioxan su verwendenr
7m:»: Herstellung des Tliiopliosphorsäure - di <=> (sthyleniifiido) <= H - berberinolitliylamides idrd Thiophosphoissäureamid !■»it Berberin in Dioxin bei- der Siedetemperatur mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes umgesetstn
Zur Herst©] lung des Tiii©phosphorsäure - tri =■ (K - seitgiiinari nol) <■-· ätlijiarai.dB tdid Tliiopliospliorsäureamid mit Sanguina™ i'in in Bsasso] bei der Siedetemperatur mit darauffolgender Isolle« rung des Endproduktes umgesetzt,,
Das vorliegende Verfahren tjird folgenderweise ¥9rwirfclichts Die Äusgangsprodukte^das Thiophosphorsäureamid und ein™ sein© Alkaloide der Isoehinolinreihe oder deren Summe werden im Medium eines organischen Lösungsmittels bei Siedetemperatur umgesetzt ο Daloei geht die Äminolyse der Äthyleniminringe des Thiophosphorsöureaiaids unter Bildung der Endprodukte vor sicho
Alkaloidef die au den quaternären Ämmoniumbasen gehören (solche ms Berberin^ Sanguinarinff 03r,ysanguinarinF ICoitiain uca.o} reagieren wie Aminoalkohole^ xfeil der Prozess im wasserfreien Medium durchgeführt wird,, Es ist bekanntf dass diese Alkaloide in wasserfreiem. Zustand Aminoalkohole sirid„ So hat zum Beispiel das
1OS8751"/ 7 1 SI
Alkaloid Berberin, welches im wasserfreien Medium Berberine»! genannt wird, folgende Struktur:
-OCH-
-OCH.
im wasserfreien Medium OH"
-OCH. -OCH.
CH-OH
Bei der Umsetzung unterwerfen die genannten Alkaloide, als Aminoalkohole, das Thiophosphorsäureamid der Äminolysereaktion, d.h. der Spaltung der Athyleniminringe nach dem Schema unter Bildung der intraionischen Verbindungen:
H9CT
ά
-N - GII9 - CH9 -NR..
Δ Δ ό
Die erhaltenen Endprodukte werden durch Abtreiben des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch, Waschen der nicht umgesetzten Ausgangsprodukte und Umkristallisation des Endproduktes isoliert. Bei der Herstellung des Reaktionsproduktes von Thiophosphorsäureamid mit der Alkaloidensumme vom grossen Schellkraut wird aus dem Reaktionsgemisch das Lösungsmittel abgetrieben, der Rest zum Entfernen der nicht umgesetzten Ausgangsprodukte gewaschen und das Endprodukt isoliert.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 32 - 97 Gew. %.
10.98?2/?19
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung von Thiophosphorsäureaiaidoderivaten der Alkaloide der Isochinolinreihe angeführt,
Beispiel 1.
7,5 Mmol Sanguinarin (Smp.267° C) und 14,27 Mmol ThIophosphorsäureamid werden in 700 ml Benzol gelöst und das Gemisch wird in einem Kolben mit Rückflusskühler während 2 Stunden gekocht. Das erhaltene Gemisch wird mit der Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel abgetrieben. Der trockene Rest wird sorgfältig mit Äther gewaschen, um nicht umgesetzte Ausgangsstoffe zu entfernen. Man erhält 1,5 g Thiophosphorsäure - tri -(N-sanguinarinol) - äthylamid als gelblichen kristallinen Stoff, der in Benzol, Chloroform, Dimethylformamid, Dichloräthan gut, in Wasser schwer, in 10 %-iger Salzsäure beim Erwärmen löslich, in Methanol und Äther unlöslich ist. Die Ausbeute beträgt 50,8 Gew. % der Theorie.
Smp. 189 - 191° C (aus dem Gemisch von Chloroform und Methanol). Das Absorptionsmascimum: 238, 338, 398 und 407 nm. C66 H57 N6 °15PS·
Berechnet: S 2,59 %; N 6,79 %; P 2,50 %; C 64,07 %; H 4,64 % Gefunden: S 2,70 % 2,71 %; N 6,82 % 6,90 %; P 2,45 %; 2,62 % C 63,90 %; 63,87 %; H 4,60 %>t 4;71 %.
1098??. /7191
8ff6 !»öl Berberinbase mv'> 3-V^ liir-^j T)K ^phosphorsäureamiä werden ir. 600 eil wasserfreie?" π do;;-? μ in-einem Kolben mit Rückflusstijhlcir während 2 Sfcimäon '-fnorir;, Das erhaltene Gemisch wird mit der Aktivkohle entfärbt *νΓ<* β.;'--.ϋ Lösungsmittel unter Vakuum von 10 Torr abgetrieben,, Ma« wascht den trockenen Rest mit Äther ui»d Chloroform und ©rhält 3r3 g Thioi^hosphorsäure di - (Sthylejiiitddö} - H - herberi.no] äthylaniid, einen dunkel gel» b«H kristallinen Stoff, der -beim Erwärmen in der Salzsäure gutff in gewöhnlichen organischen Lösungsniitteln schwer löslich ist«. Die Ausbeute beträgi: 97 Ge\*rO % der _Theorie«'
Saip,- 135° C (aus dem Gemisch von Benzol und Dimethyl» sulfoxid). ' ■ ■ . ■■..''■
Berechnetί S 5,91 %; I 1OJ87 %; P 1O#33 %j Q 57,55 %; H 5,76 % Gefunden: S 5,90■%; 5,79 %j N 10,52 %; 10,54 %; P-10,41 %
■10,39 %; C 57,40 %; H 5,84 %.■ . Das Äbsorptioiismaximums 231, 282^ 373 nm»
Beispiel 3«
3,5 g der aus dem wässrigen Extrakt iron Chelidonium rnajus Le isolierten Alkaloide (.Durchschnittsmolekulargewicht 331} und 3fÖ g (20,1 Knoi) ThiophosphorsSureeraid löst man in 60 ml Chloroform und kocht in einem Kolben mit Rückflusskühler
während 2 Stunden. Das erhaltene Produkt wird mit Aktivkohle entfärbt und das.Lösungsmittel abgetrieben. Der trockene Best wird sorgfältig mit Äther gewaschen, um nicht umgesetzte Ausgangsstoffe zu entfernen. Man erhält 1,45 g Endprodukt von hellbrauner Farbe, das in Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid gut, in Dichloräthan, Dioxan und Methanol schwer löslich und in Wasser und Äther unlöslich ist. Die Ausbeute beträgt 34,5 Gew. %. Für das Durchschnittsmolekulargewicht gegen 1120:
Berechnet: S 2,85 %; N 7,50 % Gefunden: S 2,82 %; N 7,60 %. Das Absorptionsmaximum: 284 nm.
Beispiel 4.
Die Reaktion wird analog dem Beispiel 3 durchgeführt; als organisches Lösungsmittel wird Benzol verwendet.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 35 Gew. %. Für das Durchschnittsmolekulargewicht gegen 1180:
Berechnet in % S 2,72; N 7,12 Gefunden, in % S 2,64; 2,62; N 7,30; 7,25. Das Absorptionsmaximum: 271, 375 nm.
1 098??/2191

Claims (18)

  1. Patentansprüche
    1-. Thiophosphorsäureamidoderivate von Alkaloiden der Isochinolinreihe der allgemeinen Formel:
    H2C--—--C2
    --P- — TS
    R,
    *2 R3
    wo R= H; CH3O^R1 = H; CH3O; R+
    ^O-H0C ; R3 = H; OH; CH3; R4 + R5 + Rß = H3; der sub-
    0-
    NjH2,
    Hj CH3O;
    stituierte Naphthalinring oder Rg fehlen; η ist von 1 bis 3.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Thiophosphorsäureamidoderivate von Alkaloiden der Isochinolinreihe nach Anspruch 1, dadurch ge k enn ζ eichn e t , dass man Thiophosphorsäureamid mit einem oder mehreren Alkaloiden der Isochinolinreihe der allgemeinen Formel:
    , wo R « H; CH3O;
    R + R
    1 = H, CH3O;
    2 s H» CH3°*
    ; R3 - H; OH; CH3;
    1 + R2»
    R4 und Rg + Rg = H2; der substituierte Naphthalinring oder Rg fehlen, oder mit der Alkaloidensurame im Medium eines organischen
    109822/2191
    Lösungsmittels bei höherer Temperatur, insbesondere bei.dessen Siedetemperatur mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes umsetzt.
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Benzol, Chloroform, Dioxan verwendet werden.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Thiophosphorsäure -. di - (äthylenimido) - N - berberinoläthylamids das Thiophosphorsäureamid mit Berberin in Dioxan bei höherer Temperatur mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes umgesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Thiophosphorsäure tri - (N - sanguinarinol) - äthylamids das Thiophosphorsäureamid mit Sanguinarin in Benzol bei höherer Temperatur mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Thiophosphorsäureamidoderivates von Alkaloiden der Isochinolinreihe des grossen Schellkrautes das Thiophosphorsäureamid mit der Alkaloidensumme, die aus grossem Schellkraut isoliert werden, in Benzol oder Chlo·
    109822/2191
    roform bei höherer Temperatur mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes umgesetzt wird.
  7. 7. Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Geschwülste, dadurch gekennzei chnet , dass es als Wirkstoff Thiophosphorsäure - di (äthylenimido) - N - berberinol - äthylamid nach Anspruch 1 enthält·
  8. 8. Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Geschwülste, dadurch gekennzeichnet , dass es als Wirkstoff Thiophosphorsäure - tri - (N - sanguinarinol) - äthylamid nach Anspruch 1 enthält.
  9. 9. Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Geschwülste, dadurch gekennzeichnet , dass es als Wirkstoff Thiophosphorsäureamidoderivate von Alkaloiden der Isochinolinreihe des grossen Schellkrautes nach Anspruch 1 enthält.
  10. 10. Arzneimittel nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet , dass es den Wirkstoff in Kombination mit dem Lösungsmittel enthält.
  11. 11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Lösungsmittel folgender Zusammensetzung in Gewichtsteilen: Wasser - l,5;*Polyäthylenglykol mit dem Molekulargewicht von 400 - 1,5; Dimethylsulfoxid - 2, verwendet. 10982 2/2191
  12. 12. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in.einer Menge von 0,3 bis 0,5 Gew. % enthält.
  13. 13. Arzneimittel nach Anspneh 7 bis 9, dadurch g e k e η η zeichnet, dass es den Wirkstoff in Kombination mit der Salbengrundlage enthält.
  14. 14. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salbengrundlage die medizinische Vaseline und das wasserfreie Lanolin unter Zugabe des Lösungsmittels folgender Zusammensetzung in Gewichtsteilen: Wasser 1,5; Polyäthylenglykol mit dem Molekulargewicht von 400 - 1^5; Dimethylsulfoxid - 2, verwendet.
  15. 15. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 0,3 bis 0,5 Gew. % enthält.
  16. 16. Arzneimittel nach Anspruch 7 bis Qf dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in Kombination der pharmazeutischen Suppositoriengrundlage enthält«
  17. 17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutische Suppositoriengrundlage Kakaobutter und wasserfreies Lanolin unter Zugabe des
    109822/7191
    Lösungsmittels folgender Zusammensetzung in Gewichtsteilen: Wasser - 1,5; Polyäthylenglykol mit dem Molekulargewicht von 400 - 1,5; Dimethylsulfoxid - 2, enthält.
  18. 18. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , dass es den Wirkstoff in einer Menge von 0,03 bis 0,05 Gew. % enthält.
    109822/2191
DE19702028330 1969-06-16 1970-06-09 Thiophosphorsäureimid-Isochinolin-Addukte und diese enthaltende Mittel Expired DE2028330C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU1330542A SU368254A1 (ru) 1969-06-16 1969-06-16 Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого
SU1330542 1969-06-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2028330A1 true DE2028330A1 (de) 1971-05-27
DE2028330B2 DE2028330B2 (de) 1977-02-03
DE2028330C3 DE2028330C3 (de) 1977-09-15

Family

ID=

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3128018A1 (de) * 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
US7795434B2 (en) 2003-03-18 2010-09-14 Wassyl Nowicky Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in manufacture of medicaments

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3128018A1 (de) * 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
DE3248943D2 (en) * 1981-07-13 1984-10-04 Nowicky Wassili Method for the diagnostic and the therapeutic treatment of tumors and/or infectious diseases of all sorts by the use of alkaloid compositions or the salts thereof
US7795434B2 (en) 2003-03-18 2010-09-14 Wassyl Nowicky Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in manufacture of medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CS155618B1 (de) 1974-05-30
SU368254A1 (ru) 1973-01-26
CH553225A (de) 1974-08-30
DE2028330B2 (de) 1977-02-03
BE752064A (fr) 1970-12-16
PL81014B1 (de) 1975-08-30
SE367637B (de) 1974-06-04
GB1304064A (de) 1973-01-24
FR2052972B1 (de) 1973-08-10
RO57382A (de) 1975-01-15
FR2052972A1 (de) 1971-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2527065C3 (de) 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester
DE3204596A1 (de) Furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzung
DE3019221A1 (de) Alkyl-ketohexopyranosid-derivate
DE2015447A1 (de) Substituierte Zimtsäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2734678A1 (de) Epininester und verfahren zu ihrer herstellung
EP0003029A2 (de) Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
DE2434929C2 (de) p-Acetylaminophenolester von Phenylsalicylsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2818351A1 (de) Benzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE2462460C3 (de) In 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2028330A1 (de) Thiophosphorsaureamidoderivate von Alkaloiden der Isochmohnreihe, Verfahren zu deren Herstellung und An wendung
DE1965711B2 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2833507A1 (de) 1-(5-fluorurazilyl-1)-2,5-di-0-acetyl- beta -d-glucofuranurono-6,3-lakton
DE2618223A1 (de) 9-hydroxy-ellipticin-derivate
DE1620200C3 (de) 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322
DE2735570C2 (de) Isomere Terpenphenoxyalkylamine und pharmazeutische Zubereitung
DE3129719C2 (de) Pharmazeutisches Mittel
DE2823834C2 (de) Farnesylcarbonsäure-&amp;alpha;-bisabololester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltendes Mittel
DE2748015A1 (de) Arzneimittel zur heilung von boesartigen neubildungen
DE2028330C3 (de) Thiophosphorsäureimid-Isochinolin-Addukte und diese enthaltende Mittel
DE3016616A1 (de) Verfahren zur herstellung von und pharmazeutische praeparate mit 2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-1-propanol-estern
DE1919895C (de) 2 Phenyl 2 morpholinomethyl indan 1.3 dion
DE1770762C3 (de) Substituierte 2-Amino-hexahydrobenzo [a] chinolizine
DE2221281A1 (de) Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2421999C3 (de) Vincaminsäurederivate
DE1944758C3 (de) 1 -Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-Sindolylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee