DE2025414A1 - Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella - Google Patents

Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella

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Description

  • Neue Penicilline Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, Nahrungsmittelzusätze im Tier futter und als therapeutische Mittel bei GeflUgel und Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind. Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (USA-Patentschrift 2 985 648), haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen.
  • Sie vermögen Jedoch nicht Klebsiella-Inrektionen wirksam zu bekämpfen. Carbenicillin (USA-Patentschriften 3 142 673 und 3 282 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Klebsiella-Bakterien nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft solche 6-(α-3-Acylureidophenylacetamido)-penicillansäuren, bei denen das Wasserstoffatom des in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatoms durch andere Reste substituiert ist. 6-(α-3-Acylureidophenylacetamido)-penicillansäuren sind in den niederländischen Patenten 69,01646 und 69,08909 und den USA-Patenten 3 479 339 und 3 481 922 beschrieben, jedoch haben alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten 3-Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren in der Acylureidogruppe an dem in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatom ein Wasserstoffatom.
  • Das Vorhandensein dieses Wasserstoffatoms und das Fehlen eines anderen Substituenten an dieser Stelle der Acylureidogruppe ergibt sich zwangsläufig aus dem andersartigen Syntheseweg dieser Penicilline.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, die bei der Behandlung von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Keime, insbesondere durch Klebsiella aerobacter-Stämme, bei niedriger Dosierung wertvolle Hilfe zu leisten vermögen.
  • Erfindungsgemäss wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin A X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, , Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Aryl-nirdrigalkylamino, Alkoxy mit biß zu 8 Kohlenstoffatomen1 Cycloalkoxy mit biß zu 7 Kohlenstoffatomen, , Araloxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-, N#C-V-, Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V-, V einen bivalenten organischen Rest mit ein bis drei Kohlen stoffatomen, n eine ganze Zahl von Null bis einschließlich Zwei und Rao R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamin, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor Brom, Jod; Fluor oder Trifluormethyl, Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, Z- eine divalente Gruppe
    6-(CHI)-- , +--N-(CEim- O"(CHimw S (CHi)mrls
    liedrigalkyl
    ,CHs- HCHst sM=ea
    G r G s QCH=t Hk
    m eine ganze Zahl von Drei bis Ftrif bedeutet e B vorzugsweise Phenyl aber auch durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl ist, und die bezttglich des Chiralitätszentrums C in einer der beiden möglichen R- oder S-Konfigurationen (vergl. Experentia 12, 8 (1956) und Angew. Chem. 78,413 (1966))oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen können und von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen dadurch geschaffen, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei B Phenyl, durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl sein kann, 3edoch vorzugsweise Phenyl ist, oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV worin 3 die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II genannte Bedeutung besitzt, R*, R5 und Re Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V und VI worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV an wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20°C bis +50°C zur Umsetzung bringt.
  • Zu den oben erwähnten nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze, mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
  • Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" sei in der vorliegenden Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, ie e; in iniedrigalkylamino' bezieht sich der Ausdruck "-niedrigalkyl-" nur auf den Alkyl teil der betreffenden Gruppe.
  • Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemässen Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formel II und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel V und VI um, so kann man diese Reaktion beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln,die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Isopropanol durchführen. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen beispielsweise zwischen 6,5 und 8,0. Die erfindungsgemässe Reaktion lässt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 - 3,0 durchfiihren. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Aethylpiperidin durchzuführen. Weiterhin lässt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Aether, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobet es zweckmässig ist, kräftig zu rtthren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B.
  • 2,0 und 3,0 zu halten.
  • Verwendet man als Ausgangsmaterial ftlr die Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV und setzt diese Substanzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel V oder VI um, so muss man in Wasser und hydroxylgruppenfreien Lösung mitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin sein. Die Zahl der brauchbaren Basen ist da her kaum begrenzt.
  • Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man 3edoch beträchtlich Uber die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Masse Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder-die - Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern ilbermässig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, dass Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von -20°C bis +50° bevorzugt, wobei eine Temperatur von etwa 0°C bis +2OC besonders bevorzugt ist.
  • Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen mitein ander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmässig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Ueberschuss zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuss von 0,1 bis 0,3-Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung des Reaktionspartners der allgemeinen Formel V oder VI in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Ueberschuss des Reaktionsprtners der allgemeinen Formel II lässt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel V oder VI mit einem Ueberschuss von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner beispielsweise der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionstellnehmer der allgemeinen Formel V oder VI kompensiert. Da die im Ueberschuss zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Form V oder VI sichin Wasser rasch in neutrale Amide umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.
  • Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wassers im Verdiinnungsmittel nicht m8glich oder sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise 2 Moläquvalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent Base zugesetzt.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemässen Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
  • Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (: C *) in der D = R-Form oder L = S-Form vorkommen.
  • Sie sind in der deutschen Patentschrift Nr. 1 156 078, in den USA-Patenten Nr. 3 342 677, 3 157 640, 2 985 648, 3 140 282, in dem Stidafrikanischen Patent Nr. 68/0290 sowie (eine wasserfreie Form) in dem USA-Patent Nr. 3 144 445 beschrieben. Alle Kristallformen und Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formeln II sind als Ausgangsmaterial fiir die erfindungsgemässe Reaktion geeignet.
  • Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in den Verbindungen der allgemeinen Formel II, III und IV sollen mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopeniclllansäure, die z.B. aus Penicillin-G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.
  • Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV ist in dem niederländischen Patent Nr. 68/18057 beschrieben.
  • Die als Ausgangsverbindungen bei der vorliegenden Erfindung benutzten Säurehalogenide der allgemeinen Formel V und VI wurden nach Verfren hergestellt, die in der deutschen Patentanmeldung P 1793287.5, in dem deutschen Patent Nr. 1 259 871, in den USA-Patenten Nr. 3 275 618 und 3 337 621 und ia der japanischen Anmeldung Nr. 12 921/64 beschrieben sind.
  • Ausserdem wurde Säurehalogenide der allgemeinen Formeln V und VI, wie bei den Beispielen genauer beschrieben, aus den entsprechenden Amiden nach Metallierung mit Methyl-Lithium und nachfolgender Umsetzung mit Phosgen dargestellt.
  • Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In der folgenden Tabelle 1 sind die in vitro Hemmwerte (MHK) in E/ml Nährmedium angegeben.
  • Die Bestimmung erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C erfolgte. Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt: Lab Lemco (OXOID) 10 g Pepton (DIFCO) 10 g NaCl 3 g D(+) Dextrose (MERCK) 10 g Puffer pH 7,4 1000 ml Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro (Tabelle 1) als auch im Tierversuch (Tabelle 2) gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Klebsiella-Bakterien und gegen Ampicillin-resistente Proteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden Ampielilin-resistente Pseudomonasarten in vitro und in vivo erfaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler Gabe erreicht (Tabelle 3). Aus Tabelle 4 ist die Abnahme der Zahl der im Blut vorhandenen Ampicillin-resistenten Proteus-Bakterien nach intraperitonealer Infektion und subcutaner Gabe von 50 000 E/kg Penicillin zu ersehen. Die hevorragende Wirkung gegen Gramposltive Bakterien einiger der neuen Penicilline wird in Tabelle 2 gezeigt. Die ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erzielt. Die Resorption der neuen Penicilline erfolgt nach subcutanen Gabe sehr schnell (Tabelle )), und die Spitzenwerte werden innerhalb vos. 10 Minuten erreicht. Die Ausscheidung erfolgt in diesen beiden Fällen ebenso schnell.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen sind säurestabil; als Beispiele seien die Penicilline Nr. 1s Nr. 8 und Nr. 25 aufgeführt, die bei pH 1 Uber eine Stunde mikrobiologisch aktiv bleiben. Aus der Tabelle 5 geht hervor, daß die neuen Penicilline ausgezeichnet verträglich sind, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird. Als Beispiel sei hier ganz besonders das Penicillin Nr. 8 aufgefUhrt.
  • Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern sind identisch mit den Nummern der Beispiele, in denen ihre Darstellung beschrieben ist.
  • Tabelle 1 MHK in E/ml Bakterienstämme
    Pseudomonas Staph. Streptoc
    Penicillin-
    E. coli Prot.vulg. Klebsiella a@rug aureus faec.
    Nr.
    14 A261 C 165 183/58 1017 3400 K10 63 Bonn Walter 1777E 133 ATCC
    9790
    Ampicillin ~0,8 6,25 200 400 >400 100-200 100-200 200 200 200 <1,0 12,5
    1 1,56 >400 6,25 3,12 6,25 12,5 25 50 12,5 25 100 <0,78 100
    2 6,25 >400 25 12,5 25 50 100 50 25 50 50 <0,78 100
    3 3,12 >400 6,25 6,25 25 25 100 50 12,5 25 200 <0,78 50
    4 1,56 400 6,25 3,12 6,25 6,25 100 100 12,5 25 400 <0,78 100
    5 <0,78 400 1,56 <0,78 1,56 3,12 50 50 6,25 12,5 200 <0,78 50
    32 6,25 400 12,5 12,5 12,5 25 50 25 25 50 50 100
    6 3,12 >400 25 25 25 100 100 100 25 50 50 1,56 100
    7 <0,78 400 3,12 1,56 3,12 6,25 12,5 12,5 12,5 12,5 50 <0,78 60
    8 3,12 >400 12,5 50 50 100 50 50 6,25 12,5 50 <0,78 25
    10 3,12 >400 12,5 6,25 12,5 25 50 25 12,5 12,5 50 <0,78 50
    12 3,12 200 6,25 3,12 12,5 12,5 25 12,5 12,5 100 <0,78 100
    15 3,12 200- 6,25 1,56 6,25 12,5 25-50 12,5-25 12,5 ~50 <0,78 50-100
    400
    28 12,5 >400 25 50 50 50 100 50 25 50 <0,78 100
    25 3,12 400 6,25 6,25 25 6,25 25 50 50 100 <0,78 100
    36 12,5 >400 50 100 100 50 200 200 100 #00 3,12 200
    30 1,56 400 6,25 3,12 12,5 6,25 50 25 25 50 <0,78 50
    29 4<20 100< 20<100 20<100 20<100 20<100 20<100 #0##00 4<20 20#100 <0,8 20<100
    500
    17 <0,8 100< 0,8<4 0,8<4 4<20 0,8<4 20<100 4<20 4#<20 4<20 <0,8 20<100
    500
    18 0,8<4 100< 4<20 ~4 4<20 20<100 20<100 20<100 4<20 20<100 <0,8 20<100
    500
    Tabelle 2
    Anzahl der überlebenden M#use in % nach i.p. Infektion und suboutaner Therapie 30 min. u. 90 min.
    nach Infektion
    Penicillin-
    Dosis: 2 x 3000 E/Maus 2 x 200 E/Maus 4 x 3000 E/Maus 2 x 3000 E/Maus 2 x 3000 E/Maus
    Nr.
    E.coli C 165 Staph. aureus Psdm. aerug,Walter Klebsiella 63 Prot#us vulg. 1017
    133
    (Ampicillin-sensibel) (Ampicillin- (Ampicillin- u. (Ampicillin-
    (Ampicillin-sen-
    resistent) Carbenicillin- resistent)
    sibel)
    resistent)
    1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg. 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg. 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg. 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg. 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.
    Tg.
    1 70 60 60 60 90 70 70 70 100 90 30 100 100 100 100
    32 100 90 90 90 90 70 0 100 80 80 80
    4 80 70 100 100 40 70 50 50 50
    5 80 60 60 60 100 100 30 80 70 70 70
    7 90 60 60 60 90 80 70 70 100 100 10 100 100 100 100
    15 70 50 40 40 80 70 50 40 50 30 10 100 80 0 100 100 100 100
    8 100 60 50 50 100 90 70 7# 30 90 90 0 100 100 100 100
    9 80 50 40 40 50 100 80 10 100 100 100 90
    25 90 60 60 60 80 70 70 70 70 20 100 100 60 100 100 100 100
    36 50 30 30 30 80 30 100 100 100 100
    17 90 80 80 80 100 100 100 20 60 10
    Ampicillin 100 100 100 100 100 100 100 100 0 0 0 0 0 0 0 0
    Carbenicillin 0 0 0 0 100 100 100 100
    Tabelle 3 Serumspiegel nach subcutaner Gabe bei der weissen Maus in E/ml Serum, gemessen an der mikrobiologichen Aktivität gegen Proteus vulgaris 107 (Ampicillin-resistent).
    Penicillin Dosis Zeit der Serumabnahme nach Gabe der Dosis
    Nr. (s.c.) 10 Min. 15 Min. 20 Min. 30 Min. 60 Min.
    1 150 000 E 25 E 20 E <2 E
    8 50 000 E 50 E 10 E
    8 50 000 E 42 E 26 E (10 E
    Tabelle 4 Abnahme der Bakterienzahl/ml Blut nach subontaner Gabe von Penicillin Nr. 25. Die Infektion erfolgte intraperitoneal mit Proteus vulgaris 1017, 8 x 105/Maus; Ampicillin-resistent.
    Anzahl der Bakterien nach Infektion
    gemessen nach Infektion:
    30 Min. 60 Min. 90 Min. 120 Min. 150 Min. 180
    Min.
    Kontrolle 3 x 104 2 x 104 2 x 104 - 7 x 104 5 x 104
    Gabe von:
    1 x 50 000 E/kg
    s.c. 9 x 10³ 7 x 10³ 2 x 10³ 1 x 10³ 3 x 10³ 8 x 10³
    30 Min. nach
    Infektion
    Gabe von:
    1 x 50 000 E/kg
    nach 30 Min. u. 2 x 104 8 x 10³ 5 x 10³ 2 x 10² <10¹ <10¹
    weiteren
    50000 E/kg nach
    90 Min.
  • Aus der Tabelle geht hervor, dass schon eine Dosis von 50 000 E/kg, s.c. gegeben, die Zahl der Bakterien im Blut drastisch vermindert; weiterhin, dass die zweimalige s.c.
  • Gabe von 50 000 E/kg zur Elimination der Bakterien XUhrt. Tabelle 5
    Akute Toxizität (LD50) bei der weissen Maus nach
    intravenöser Injektion in die Schwanzvene in mg/kg
    Penicillin
    Nr.
    8 ) 4000
    2 1500
    28 ~3000
    25 ~1200
    36 ~4000
    17 1500
    Carbenicillin ~2700
    cloxacillin 900
    Der Vergleich zeigt eine eindeutige Ueberlegenheit der neuen Penicilline gegenüber den Handelsprodukten Dicloxacillin und Carbenicillin bei einmaliger intravenöser Injektion.
  • Die verfahrensgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
  • Ferner können die verfahrensgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden.
  • Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Ldsungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 000 000 E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.
  • Das in den Beispielen verwendete α-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14 ß Wasser, man kann aber auch ebenso gut Wasser freies α-Aminobenzylpenicilin (vgl. USA-Patent 3 144 445) einsetzen.
  • Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit "Ampicillin" dasJenige N-Aminobenzylpenicillln mit der D(-)- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
  • Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Penicilline zeigten ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.
  • Die Aufnahme der NMR-Spektren erfolgte in CD3OD-Lösung; die bei den Beispielen angegebenen Signale stimmen mit der Jeweiligen struktur überein; die tage der Signale ist in #-Werten angegeben.
  • Bei der Berechnung der Analysenwerte ist der Wassergehalt berücksichtigt.
  • Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen (E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen im Röhrchen-Reihenverdünnungstest nach 24-stündiger Bebrütung.
  • Bei der Angabe "Wirksamkeit im Tierversuch' bedeutet "A", daß das betreffende Penicillin an der Maus bei subcutanen Anwendung gegen Proteus vulgaris 1017 wirksamer als Ampicillin und "B", daß es gegen Klebsiella aerobacter 63 wirksamer als Ampicillin und Carbenicillin ist.
  • Beispiel 1 D-α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: D"«-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) (15 Gew. Tle.) wurde in 80 igem wässrigem Tetrahydrofuran (150 Vol. Tle» suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 200C mit soviel Triäthylamin versetzt (ca. 7,5 Vol. Tle.), dass eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode). Man Kühlte nun auf 0°C und tropfte die Lösung von N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid (6,5 Gew. Tle.) in absolutem Tetrahydrofuran (25 Vol. Tle.) unter Eiskühlung innerhalb von 30 Min. zu, wobei durch gleichzeitig erfolgende Zugabe von Triäthylamin der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wurde. Man rtihrte 30 Min. bei 0°C und anschliessend solange bei Raumtemperatur nach, bis keine Zugabe von Triäthylamin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 mehr erforderlich war. Nun wurde Wasser (150 Vol. Tla) hinzugefUgt und mit etwas verdünnter Schwefelsäure der pH-Wert auf 6,5 eingestellt, wonach bei Raumtemperatur das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt wurde.
  • Die verbleibende wässrige Lösung schüttelt man einmal mit Aether aus, überschichtete anschliessend mit einer l:l-Mischung aus Aethylacetat und Aether (400 Vol Tle.) und versetzte unter Rühren und Eiskhhlung mit soviel verdünnter Schwefelsäure, dass ein pH-Wert von 1 - 2 eingestellt wurde. Man trennte die organische Phase ab, wusch 2 x mit Wasser (je 60 Vol. Tle.), trocknete bei 0°C etwa eine Stunde silber MgSOx und versetzte nach dem Filtrieren die Lösung des Penicillins mit etwa 50 ml einer l-molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigen Aether. Einige Stunden wurde das Gemisch bei 0°C stehen gelassen, anschliessend das Lösungsmittel abdekantiert und der Rückstand mit Aether verrieben und abgesaugt. Nach dem Trocknen über P205 im Vakuumexsiccator wurde das Natriumsalz des Penicillins in Form eines nichtkristallinen festen Stoffes erhalten.
  • Ausbeute: 14,7 Gew0 Tle. (83 %) ß-Lactamgehalt: 87 % berechnet: C 55,4 H 4,8 N 10,3 S 5,9 gefunden: C 56,2 H (7,0) N 9,7 S 5,9 NMR-Signale bei t= 2,4 (10 H), 4,2 (1 H), 4,4 (2 H), 5,7 (1 H), 6,8 ( 3 H) und 8,5 ppm (6 H)o Wirksamkeit gegen E. coli 14: 1,56 E/ml (6,25 E/ml) Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 12,5 E/ml (50 E/ml) x) Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 12,5 E/ml (25 E/ml) x) x) Die in Klammern angegebenen Werte geben zum Vergleich die jeweilige Wirksamkeit des entsprechenden Penicillins, welches in der Seitenkette in der 3-Stellung Wasserstoff trägt (also nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist; vergl. niederl. Patent Nr. 69/08909) also des D-α-(3-Benzoylureido)-benzylpenicillin-Natriums, an.
  • Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 2 D-oc- ( 3-Benzoyl-3-äthylureido )-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 geschilderten Weise aus 15 Gew. Tln. Ampicillin und 7,0 Gew. Tln.
  • N-Benzoyl-N-äthylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute (Rohprodukt): 79 % p-Lactamgehalt: 91 % berechnet: C 53,8 H 5,4 N 9,6 S 5,6 gefunden: C 53,0 H 5,0 N 9,9 S 5,7 NMR-Signale bei r = 2,5(5 H), 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H) 6,2 (2 H),8,4 (6 H) und 8,8 ppm (3 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 3 D-α-(3-Aethoxycarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Setzte man 18 Gew. Tle. Ampicillin mit 6,6 Gew. Tln.
  • N-Aethoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid in der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise um, so erhielt-man das Penicillin in Form seines Na-Salzes in 72 finger Ausbeute.
  • ß-Lactamgehalt: 94 % berechnet: C 49,3 H 5,1 N 11,0 S 6,3 gefunden: C 48,9 H 5,4 N 10,8 S 6,2 NMR-Signale bei t = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (3. H), 6,8 (3 H), 8,5 (6 H) und 8,7 ppm (3 H) Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn; 12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch; A und B.
  • Beispiel 4 D-α-(3-Hexahydrobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Bei der Umsetzung von 15 Gew. Tln. Ampicillin mit 6,7 Gew. Tln.
  • N-Hexahydrobenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde das Natriumsalz des Penicillins in 60 %iger Ausbeute erhalten.
  • ß-Lactamgehalt: 89 % berechnet: C 53,5 H 6,0 N 10,0 S 5,8 gefunden: C 51,9 H 6,2 N 9,6 S 5,8 NMR-Signale bei # = 2,6 (5 H), 4,5 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 7,3 (1 H), 8,0-9,0 (10 .H) und 8,5 ppm (6 H) Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 5 D-α-(3-Cinnamoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Aus 15 Gew. Tln. Ampicillin und 7,4 Gew. Tln. N-Cinnamoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid wurde wie in Beispiel 1 das Natriumsalz des Penicillins hergestellt.
  • Ausbeute; 72 % ß-Lactamgehalt: 90 % berechnet: C 55,9 H 5,1 N 9,6 S 5,5 gefunden: C 54,8 H 5,6 N 9,4 S 5,4 NMR-Signale bei T= 2,0-3,0 (12 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli. 14: (0,78 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 1,56 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 6,25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 6 D-α-(3-ß-Chlorpropionyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Entsprechend dem Beispiel 1 wurden 19,7 Gew. Tle. Ampicillin mit 7,0 Gew. Tln. N-ß-Chlorpropionyl-N-methylcarbaminsäurechlorid zur Reaktion gebracht.
  • Ausbeute: 80 % ß-Lactamgehalt: 94 % berechnet: C 47,8 H 4,8 Cl 6,7 N 10,6 S 6,1 gefunden: C 48,4 H 5,5 Cl 6,0 N 10,5 S 6,5 NMR-Signale bei # = 2,6 (5 H), 4-,4 (1 H),4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 6,8 (3 H), 6,9 (2 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und 3.
  • Beispiel 7 D-α-(3-(1,2,5,6)-Tetrahydrobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 15,8 Gew. Tln. Ampicillin und 7,0 Gew. Tln.
  • N-1,2,5,6-Tetrahydrobenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 55 % ß-Lactamgehalt: 85 % (nach IR-Spektrum) berechnet: C 55,2 H 5,6 N 10,3 S 5,9 gefunden: C 54,5 H 6,3 N 10,2 s 5,9 NMR-Signale bei #= 2,3-2,8 (5 H), 4,2-4,6 (5 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H) , 7,1 (1 H) und 7,6-8,8 ppm ( 12 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: <0,78 Ejml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 8 D-α-(3-Acetyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 beschreibenen Weise aus 20 Gew. Tln. Ampicillin und 6,0 Gew. Tln.
  • N-Acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute; 100 % ß-Lactamgehalt: 86 % berechnet: C 49,2 H 5,1 N 11,5 S 6,5 gefunden: C 49,2 H(7,0) N 10,4 S 6,5 NMR-Signale bei t = 2s6 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,75 (3 H), 7,7 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas A.erug. Bonn: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10:50 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 9 D-- ( 3-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methylureido )-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 20 Gew. Tln. Ampicillin und 12 Gew. Tln. N-Cyolohexyloxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid erhalten.
  • Ausbeute; 49 % ß-Lactamgehalt: 94 % berechnet: c 53,2 H 5,7 N 9,9 S 5,7 gefunden: C 53,1 H 6,5 N 9,7 S 5,5 NMR-Signale bei #= 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,2 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) und 7,9-8,9 (16 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: 1,56 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 10 D-α-(3-Allyloxycarbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 19,2 Gew. Tln. Ampicillin und 7,5 Gew. Tln.
  • N-Allyloxycsrbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute; 79 % ß-Lactamgehalt: 90 % berechnet: C 50,9 H 5,0 N 10,7 S 6,2 gefunden: C(53,8) H 5,8 N 10,7 S 6,2 NMR-Signale bei #= 2,6 (5 H), 3,7-4,3 (1 H), 4,4 (1 H), 4,4-4,9 (4 H), 5,2 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) und 8,4 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 11 D-α-(3-γ-Trifluorbutyryl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 1 beschreibenen Weise wurde dieses Penicillin bei der Umsetzung von 16,7 Gew. Tln.Ampicillin mit 8,0 Gew.
  • Tln. N-γ-Trifluorbutyryl-N-methylcarbaminsäurechlorid erhalten.
  • Ausbeute: 80 5s ß-Lactamgehalt: 91 % berechnet: C 47,1 H 4,5 N 9,9 S 5,7 gefunden: C 46,6 H 4,9 N 9,6 S 5,8 NMR-Signale bei t= 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,9-7,8 (4 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: 1,56 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63:12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 12 D-a- ( 3-rm-Nitrc-p-methyl ~7-benzoyl- 3-me thyl-ureido )-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin bei der Umsetzung von 15 Gew. Tln. Ampicillin mit 95 Gew. Tln. N-m-Nitro-p-methylbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid erhalten.
  • Ausbeute: 64 % ß-Lactamgehalt: 88 % berechnet: C 50,7 H 4,7 N 11,3 S 5,2 gefunden: C 50,6 H 5,7 N 11,2 5 5,0 NMR-Signale bei #= 1,9 (1 H), 2,2-2,4 (1 H), 2,4-2,8 (6 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,4 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen Pseudomonas alrug. Bonn.: 12,5 E/ml Wirksamkeit.gegen Klebsiella 63: 12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
  • Beispiel 13 D-α-(3-Stearinoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 15 Gew. Tln. Ampicillin und 11,9 Gew. Tln.
  • N-Stearinoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 80 % ß-Lactamgehalt: 80 % berechnet: C 61,4 H 8,0 N 8,0 S 4,5 gefunden: C 61,0 ,0 H 3,4 N 7,5 5 4,3 NMR-Signale bei t= 2,6 (5 H), 4,4 ( H), 4.5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,4 (2 H) und 8,3-9,3 ppm (39 H).
  • Beispiel 14 D-α-(3-γ-Trichlorbutyryl-3-ß-chloräthyl-uredido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschreibenen Weise aus 15 Gew. Tln. Ampicillin und 10,4 Gew. Tln.
  • N-γ-Trichlorbutyryl-N-ß-chloräthyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 56 % ß-Lactamgehalt: 91 % berechnet: C 41,9 H 4,0 Cl 21,5 N 8,5 S 4,8 gefunden: C 43,2 H 5,1 Cl 20,0 N 8,5 5 4,7 NMR-Signale bei #= 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H)%, 5,8-7,2 (8 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14. 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 50 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 15 D-α-(3-p-Methylbenzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 18 Gew. Tln. Ampicillin und 11 Gew. Tln.
  • N-p-Methylbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid dargestellt.
  • Ausbeute: 79 % ß-Lactamgehalt: 89 % berechnet: C 55,4 H 5,2 N 9,9 S 5,7 gefunden: C 54,6 H 6,7 N 9,9 S 5,8 NMR-Signale bei r= 2,3-2,9 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H), 7,65 (3 H)und 8,45 (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli: 3,12 EJml Wirksamkeit gegen Proteus 1017:'6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 12,5-25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 16 D-α-(3-Acetyl-3-hexadecyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 15 Gew. Tln. Ampicillin und 11,4 Gew. Tln.
  • N-Acetyl-N-hexadecyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 56 % ß-Lactamgehalt: 76 % berechnet: C 60,7 H 7,9 N 8,1 S 4,6 gefunden: C 60,3 H 8,0 N 7,6 S 4,9 NMR-Signale bei t= 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,3 (2 H), 7,7 (3 H), 8,45 (6 H), 8,7 (28 H) und 9,1 ppm (3 H).
  • Beispiel 17 D-α-(3-Thenoyl-(2)-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: Bei der Umsetzung von 18,1 Gew. Tln. Ampicillin mit 8,2 Gew.
  • Tln. N-2-Thenoyl-N-methyl-carbaminsäurech#orid wurde dieses Penicillin in 81 %iger Ausbeute erhalten. (Siehe Beispiel 1).
  • ß-Lactamgehalt: 92 % berechnet: C 50,8 EI 4,4 N 10,3 S 11,8 gefunden: C 51,7 H 6,1 N 9,9 s 11,9 NMR-Signale bei ru 2,1-3,0 (8 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H)s 4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,6 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit im Tierversuch A und B.
  • Beispiel 18 D-α-(3-[3,5-Dimethylisoxazol-4-yl ]-carbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde aus 18,1 Gew. Tln.Ampicillin und 8,7 Gew. Tln. N-4-(3,5-Dimethyl)-isoxazolyl-carbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt. (Siehe Beispiel 1).
  • Ausbeute: 70 % ß-Lactamgehalt: 85 % berechnet: C 51,7 H 4,9 N 12,5 S 5,7 gefunden: C 50,6 H 6,2 N 11,1 5 5,5 NMR-Signale bei # = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,6 (3 H), 7,75 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
  • Wirksamkeit im Tierversuch: A und B, Beispiel 19 Ersetzt man bei der Arbeitsweise der Beispiel und 8 das dort verwendete D"«-Aminobenzylpenicillin durch je 0,04 Mol: α-Amino-p-methylbenzylpenicillin, α-Amino-p-Chlorbenzylpenicillin, α-Amino-p-methylsulfenylbenzylpenicillin, α-Amino-p-methoxybenzylpenicillin, α-Amino-o-chlorbenzylpenicillin, α-Amino-m-jodbenzylpenicillin, α-Amino-2,6-dichlorbenzylpenicillin, α-Amino-2,6-dimethoxybenzylpenicillin, a-Amino-2,4-dibrombenzylpenicillin, α-Amino-m-methylbenzylpenicillin, α-Amino-2,6-dimethylbenzylpenicillin, α-Amino-2-chlor-6-fluor-benzylpenicillin, -Amino-a-2-thenylmethylpeniciPlin bzw.
  • oc-Amino--3-thenylmethylpenic llin so erhält man die folgenden Penicilline: « ( 3-Benzoyl-3-methyl-ureido )-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, a- ( 3-Benzoyl- 3-methyl-ureido ) -p-chlorbenzylpenic illin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium, a ( 3-Benzoyl-3-methyl-ureido )-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-m-jodbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dichlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dimethoxybenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,4-dibrombenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-α-3-thenylmethylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-m-methylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dimethylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2-chlor-6-fluorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-α-2-thenylmethylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-p-chlorbenzylpenicillin-Natrium, 0'- (3-Acetyl-3-methylureido )-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-m-jodbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dichlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethoxybenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,4-dibrombenzylpenicillin-Natrium, a; ( 3-Acetyl-3-inethylureido )-m-methylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2-chlor-6-fluorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-α-2-thenylmethylpenicillin-Natrium bzw.
  • α-(3-Acetyl-3-methylureido)-α-3-thenylmethylpenicllin-Natrium, Beispiel 20.
  • Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das dort verwendete N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid durch je 0,035 Mol: N-Acetyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-M-vinyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-propenyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-i-propyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-n-butyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-t-butyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-ß-methoxyäthyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-ß-dimethylaminoäthyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-Cyclohexyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-Cyclobutyl-carbaminsäurechlorid, N-Methoxyacetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Methylsulfenylacetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-vinyl-carbaminsäurechlorid, N-n-Butyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Methoxycarbonyl-acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-i-Butyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Acryloyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Pivaloyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Cyanmethyl-acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid bzw.
  • N-#ropionyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid so erhält man die folgenden Penicilline: D-α-(3-Acetyl-3-äthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-vinyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-n-propyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-propenyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-i-propyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-n-butyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-t-butyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-ß-methoxyäthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-ß-dimethylaminoäthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-cyclohexyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-cyclobutyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Methoxyacetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Propionyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Methylsulfenylacetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Propionyl-3-äthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Propionyl-3-vinyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-n-Butyryl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Methoxycarbonyl-acetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-i-Butyryl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acryloyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Pivaloyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Cyanmethyl-acetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-phenyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, bzw. D-α-(3-Propionyl-3-phenyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium.
  • Beispiel 21 D-α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: Eine Lösung von 10,6 Gew. Tln. Bis-trimethylsilyl-ampicillin in 50 Vol. Tln. trockenem Dichlormethan wurde unter Feuchtigkeitsausschluss auf -10°C gekühlt und mit der 0°C kalten Lösung von 3,8 Gew. Tln. N-Benzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid in 20 Vol. Tln. absolutem Dichlormethan versetzt. Man liess 6 Stdn. im Eisschrank stehen, zog dann das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur ab, nahm in 100 Vol.Tln.
  • eines 1:1-Gemisches aus Aether und Essigester auf und extrahierte die Lösung erschöpfend mit 2 n Natriumhydrogencarbonatlösung. Die wässrige Phase wurde mit frischen Aether-Essigester Gemisch versetzt und mit 2 n HC1 unter Eiskühlung auf pH = 1,5-2,0 angesäuert (Glaselektrode); die abgetrennte organische Phase wurde nochmals mit Wasser gewaschen, anschliessend über Na2SOX bei OOC getrocknet und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das Natriumsalz des Penicillins gefällt und isoliert.
  • Ausbeute: 56 % B-Lactamgehalt: 74 16 berechnet: C 54,1 H 5,0 N 10,7 S 5,8 gefunden: C 54,0 H 5,6 N 9,5 S 5,7 IR- und NMR-Spektren sind identisch mit denen des Penicillins von Beispiel 1.
  • Beispiel 22 D-α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: Man suspendierte 15 Gew. Tle. Ampicillin in 150 Vol. Tln.
  • 80 einem wässrigen Tetrahydrofuran und fügte anschliessend unter Ktihlung auf -50C soviel verdiinnte HCl zu, dass ein pH-Wert von 2,5 eingestellt und das Ampicillin teilweise gelöst war. Innerhalb von 30 Minuten wurde nun die Lösung von 6,5 Gew. Tln. N-Benzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid in 25 Gew. Tln. absolutem Tetrahydrofuran bei -5°bis OOC zugetropft, wobei der pH-Wert durch gleichzeitig erfolgende Zugabe von Triäthylamin auf 2,5-3,0 gehalten wurde. Man rührte 20 Minuten nach, bis der pH-Wert auch ohne Zugabe von Triäthylamin bei etwa 40 konstant blieb. Nun stellte man mit Triäthylamin eine pH-Wert von 6,5-7,0 ein, versetzt mit 150 Vol. Tln. Wasser und dampfte das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur ab, Die wässrige Lösung wurde einmal mit 100 Vol. Tln. Aether extrahiert, dann mit 200 Vol. Tln.
  • eines 1:1-Gemisches aus Aether und Essigester überschichtet, unter Eiskühlung durch Zugabe von 2 n Salzsäure auf pH = 1,5-2,0 gebracht und das Penicillin durch mehrfache Extraktion mit Aether-Essigester-Gemisch aus dem Wasser entfernt. Man wusch die vereinigten organischen Phasen 2 x mit je 100 Vol. Tln.
  • Wasser, trocknete über Mg SO4 und fällte und isolierte anschliessend das Natrium-Salz des Penicillins in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.
  • Ausbeute: 60 % ß-Lactamgehalt: 93,3 % berechnet: C 54,9 H 4,9 N 10,2 5 5,8 gefunden: C 54 7 H 5,4 N 10,1 S 5,9 Das Produkt stimmt aufgrund seines IR- und NMR-Spektrums mit dem von Beispiel 1 überein.
  • Beispiel 23 D-α-(3-γ-Trichlorbutyryl-3-ß-chloräthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium: Das Gemisch aus 8,0 Gew. Tln. Ampicillin, 100 Vol. Tln.
  • Dichlormethan und 5,5 Vol. Tln. Triäthylamin wurde 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wasserfreiem Natriumaulfat nochmals 15 Minuten kräftig gerührt und abgesaugt.
  • Man kühlte auf 0°C und trofte innerhalb 20 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß die Lösung von 6,3 Gew. Tln. N-γ-Trichlorbutyryl-N-ß-chloräthyl-carbaminsäurechlorid in 30 Vol.
  • Tln. trockenem Dichlormethan zu. Anschliessend wurde noch 90 Minuten bei 00C gerührt und dann im Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man nahm im Wasser auf, stellte den pH-Wert mit 2 n NaOH auf 7-8 ein und extrahierte ein Mol mit Aether. Anschliessend wurde wie bei Beispiel 1 sauer aufgearbeitet und das Natriumsalz des Penicillins gefällt und isoliert.
  • Ausbeute: 49 % -Lactamgehalt: 81 s Das Produkt stimmt nach IR- und NMR-Spektrum mit dem von Beispiel 14 überein.
  • Beispiel 24 ( 3-Benzoyl-3-methyl-ureido )-lzenzylpenicillin-calcit Dieses Penicillin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben dadurch hergestellt, dass man statt des dort verwendeten D-α-Aminobenzylpenicillins 0,35 Gew. Tle. L-oc-Amino-benzylpenicillin mit 0,15 Gew. Tln. N-Benzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid umsetzte. Das Penicillin wurde als Calciumsalz isoliert.
  • Ausbeute: 5% ß-Lactamgehalt: 75 % NMR-Signale bei t= 2,4-2,8( 10 H), 4,35-4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H), und 8,4 ppm (6 H).
  • Beispiel 25 D-oc- (3-t4-Methoxy-3-nitrophenyl 7-3-methyl-ureido ) -benzylpenicillin-Natrium: Zu einer Suspension von 17,5 Gew. Tln. Ampicillin in 250 Vol.
  • Tln. 80 %igem wässrigem Tetrahydrofuran gab man bei 0°C soviel 2 n NaOH, dass gerade Lösung eintrat. Im Verlauf von 30 Minuten wurde nun die Lösung von 13,6 Gew. Tln. N-(4-Methoxy-3-nitrobenzoyl)-carbaminsäurechlorid in 30 Vol. Tln. absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und gleichzeitig durch Zugabe von 2 n Natronlauge der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten.
  • Man rührte noch 30 Minuten bei 0°C und so lange (~ 60 Min.) bei Raumtemperatur nach, dass der pH-Wert auch ohne Zugabe von Natronlauge bei 7-8 bestehen blieb. Nun wurde das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer entfernt, 100 Vol0 TleO Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit 100 Vol. Tln. Aether extrahiert. Die wässrige Phase überschichtete man mit 200 Vol. Tln. eines 1:1-Gemisches aus Aether und Essigester, worauf mit verdünnter Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung auf pH = 2 angesäuert, dann noch 2 x mit je 100 Vol. Tln. Aether-Essigester-Gemisch extrahiert wurde.Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit 2 ag 50 Vol.
  • Tln.Wasser, trocknete über wasserfreiem MgSO4, filtrierte vom Trockenmittel und versetzte mit 50 ml einer molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Aether.
  • Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur nahezu ganz entfernt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und das Natriumsalz des Penicillins durch Zugabe von Aether ausgefällt. Nach 30 minütigem Stehen bei 0°C dekantierte man das überstehende Lösungsmittel ab, schlämmte mit Aether an, filtrierte und trocknete über P2O5 im Vakuumexsiccator.
  • Ausbeute: 88 A ß-Lactamgehalt: 72 % berechnet: C 51,3 H 4,3 N 11,5 S 5,3 gefunden: C 51,5 H 5,7 N 10s7 S 5,1 NMR-Signale bei #= 1,9 (1 H), 2,2 (1 H), 2,6 (5 H), 2,7 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0 (3 H), 6,7 (3 H) und 8,45 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen Eo coli 148 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 6,25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 26 Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 25 das dort eingesetzte Ampicillin durch Jeweils 0,05 Mol: α-Amino-p-methylbenzylpenicillin, a-Amino-p-chlorbenzylpenicillin, α-Amino-p-methoxybenzylpenicillin, α-Amino-p-methylsulfenylpenicillin, α-Amino-o-chlorbenzylpenicillin, α-Amino-m-jodbenzylpenicillin, bzw.
  • a-Amino-m-methylbenzylpenicillin so erhält man folgende Penicilline: α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, a- ( 3-r3-Ni tro-Smethoxybenzoyl 7-3-methylureido )-p-chlor benzylpenicillin-Natrium, α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]3-methylureido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium, «- (3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl 7-3-methylureido )-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-m-jodbenzylpenicillin-Natrium bzw.
  • α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-m-methylbenzylpenicillin-Natrium.
  • Beispiel 27 Ersetzt man bei der Arbeitsweise nach Beispiel 25 das dort verwendete N-(3-Nitro-4-methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid durch jeweils 0,05 Mol: N-(p-Methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(p-Methoxycarbonylaminobenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-(o-Brombenzoyl)-N-(n-propyl)-carbaminsäurechlorid, N-(p-Aethoxybenzoyl)-N-(i-propyl)-carbaminsäurechlorid, N-(m-Chlorbenzoyl)-N-allyl-carbaminsäurechlorid, N-(2-Chlor-5-methoxybenzoyl)-N-(n-butyl)-carbaminsäurechlorid, N-(p-Methylsulfenzrlbenzoyl)-N-nwethyl carbaminsäurechlorid, N-(p-Nitrobenzoyl)-carbaminsäurechlorid, N-(2,4-Dichlorbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(2-Chlor-4-methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N- (2-Chlor-4-äthylsulfenylbenzoyl ) -N-methyl-carbaminsäure chlorid, N-(3-Chlor-4-methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(m-Cyanobenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(3,5-Dimethylbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(m-Jodbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, bzw. N-(1-Naphthoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline: D-α-(3-p-Methoxybenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-p-Methoxycarbonylaminobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-p-Chlorbenzoyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-o-Brombenzoyl-3-n-propylureido)-benzylpenicillin, D-«- ( 3-p-Aethoxybenzoyl-3-i-propylureido )-benzylpenicillin, D-α-(3-m-Chlorbenzoyl-3-allylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[2-Chlor-5-methoxybenzoyl ]-3-n-butylureido-benzylpenicillin, D-α-(3-p-Methylsulfenylbenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-p-Nitrobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-oc- (3-t2, 4-Dichlorbenzoyl 7-3-methylureido )-benzylpenicillin, D-α-(3-[2-Chlor-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[2-Chlor-4-äthylsulfenylbenzoyl ]-3-methylureidobenzylpenicillin, D-α-(3-[3-Chlor-4-methoxybenzoyl]-3-methylureido-benzylpenicillin, D-α-(3-m-Cyanobenzoyl-3-methylureido-benzylpenicillin, D-α-(3-[3,5-Dimethylbenzoyl-3-methylureido-benzylpenicillin, D-α-(3-m-Jodbenzoyl-3-methylureido)-benzoylpenicillin bzw. D-a-(3- rl-Naphthoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin.
  • Beispiel 28 D-cc- (3-Acetyl-3-allylureido ) -benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde-in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise dadurch hergestellt, dass man 17,5 Gew. Tle. Ampicillin mit 8,1 Gew. Tln. N-Acetyl-N-allyl-carbaminsäurechlorid umsetzte.
  • Ausbeute: 81 % ß-Lactamgehalt: 82 % berechnet: C 51,2 H 5,3 N 10,8 S 6,2 gefunden: C 51,9 H(6,9) N 10,5 S 6,4 NMR-Signale bei t= 2,4-2,8 (5 H), 4,5-5,2 (6 H), 5,6 (2 H), 5,85 (1 H), 7,7 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 29 D-α-(3-Acetyl-3-benzylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew. Tln. Ampicillin und 10,6 Gew. Tln.
  • N-Acetyl-N-benzylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 85 % ß-Lactamgehalt: 70 % berechnet: C 54,4 H 5,3 N 9,77 S 5,7 gefunden: C 54,4 H 5,7 N 9,77 S 5,6 NMR-Signale bei #= 2,3-3,0 (10 H), 4,4 (1H), 4,5 (2 H), 5,Q (2 H), 5,8 ( H), 7,8 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 30 D-α-(3-γ-Chlorbutyryl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew. Tln. Ampicillin und 9,9 Gew. Tln.
  • N-γ-Chlorbutyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 91 % ß-Lactamgehalt: 67 % berechnet: C 49,6 H 4,9 Cl 6,6 N 10,5 S 6,0 gefunden: C 49,8 H 6,1 Cl 6,1 N 10,3 5 6,5 NMR-Signale bei # = 2,3-2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 ( H), 6,4 (2 H), 6,75 (3 H), 793 (2 H), 7,9 (2 H) und 8,5 ppm (5 H)0 Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 31 D-«- ( 3-y-TrichlorbÜtrrl- 3-methylureido )-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew. Tln. Ampicillin und 13,4 Gew. Tln.
  • N-γ-Trichlorbutyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 77 % ß-Lactamgehalt: 66,5 % berechnet: C 43,9 H 4,0 C1 17,7 N 9,3 S 5,3 gefunden: C 44,5 H 5,6 Cl 15,4 N 8,2 S 5,3 NMR-Signale bei t= 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,7 (4 H), 6,9 (3 H) und 8,45 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 32 D-oc- ( 3-Benzoyl-3-allylureido )-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew. Tln. Ampicillin und 11,2 Gew. Tln.
  • N-Benzoyl-N-allylcarbaminsäurechlorid hergestellt: Ausbeute: 75 % ß-Lactamgehalt: 90 % berechnet: C 56,0 H 4,8 N 10,0 S 5,7 gefunden: C 56, H 5,6 N 9,7 S 5,8 NMR-Signale bei t= 2,5 (5 H), 2,6 (5 H), 4,3-5,0 (6 H), 5,65 (2 H), 5,8 (1 H), 8,5 (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
  • Beispiel 33 D-os- (3-[2-Furoyl 7-3-methylureido )-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 35 Gew. Tln. lmpicillin und 15 Gew. Tln.
  • N-2-Furoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt Ausbeute: 83 % ß-Lactamgehalt: 85 % berechnet: C 52,7 H 4,4 N 10,7 S 6,1 gefunden: C 52,8 H 5,4 N 9,8 S 6,1 NMR-Signale bei t = 2,3 (1 H), 2,3-2,9 (6 H), 3,4 (1 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 5,7 (1 H), 6,6 (3 H), und 8,5 ppm (6 H).
  • Beispiel 34 A) N-2-Furoyl-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid: Diese Substanz kann nach den Angaben der Literatur, besonders aber nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Die Lösung von 7,6 Gew. Tln. 2-Furancarbonsäure-N-n-propylamid in einem 2:l-Gemisch aus Aether und Tetrahydrofuran (150 Vol. Tle.), das kurz vorher von LiAlHi abdestilliert worden war, wurde mit trockenem Stickstoff gesättigt und auf -30°C gekühlt. Dazu tropfte man 28,3 Vol. Tle. einer 1.765 m Lösung von CH5Li in Aether unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoffathmosphäre innerhalb 30 Min. zu, während heftig gerührt wurde. Man rührte noch 15 Min. bei -300C nach. Die entstandene Suspension wurde aus einem gekühlten Tropftrichter, so dass sie sich nicht über -100C erwärmte, im Verlauf von einer Stunde zur -100C kalten Mischung aus 50 Vol. Tln. Phosgen und 50 Vol.Tln.
  • absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Man liess nach 15 Min.
  • auf Raumtemperatur kommen, rührte noch 30 Minuten nach und zog dann das überschüssige Phosgen und die Lösungsmittel in Vakuum ab. Durch Aufschlämmen in Benzol konnte das LiCl, dass zum grössten Teil ungelöst blieb, weitgehend abgetrennt werden. Der nach Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand konnte unmittelbar zur Darstellung des Penicillins eingesetzt werden. Er konnte aber auch bei 105 -112°C und 0,7 Torr destilliert werden. Ausbeute 64 %. Das Produkt enthielt neben dem gewünschten N-Furoyl-N-propyl-carbaminsäurechlorid noch eine weitere Komponente, die sich aber bei der nachfolgenden Darstellung des Penicillins nicht als störend erwies.
  • B) D-α-(3-[2-Furoyl]-3-n-propylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicllin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 10,5 Gew. Tln. Ampicillin und 6,5 Gew. Tln. des destillierten N-2-Furoyl-N-n-propylcarbaminsäurechlorids hergestellt.
  • Ausbeute: 30 s ßLactamgehalt: 90 s NMR-Signale bei t = 2,35 (1 H), 2,6 (5 H), 2,8 (1 H), 3,4 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 8,1-8,9 (1 H), 8,5 (6 H) und 9,1 ppm (3 H).
  • Beispiel 35 A) N-2-Furoyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid.
  • Diese Substanz wurde in der bei Beispiel 34-A) beschriebenen Weise aus 7,0 Gew. Tln. 2-Furancarbonsäure-N-äthylamid, CH3Li und Phosgen hergestellt.
  • Kp.1,5 = 90 - 950C. Ausbeute: 80 % (Rohprodukt) Die Substanz enthält eine zweite Komponente, die sich aber bei der Darstellung des Penicillins nicht als störend erwies.
  • B) D-α-(3-[2-Furoyl ]-3-äthylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 12 Gew. Tln. Ampicillin und 7 Gew. Tln.
  • N-2-Furoyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 29 % ß-Lactamgehalt: 89 % berechnet: C 52,8 H 4,6 N 10,7 gefunden: C 52,6 H(6,2) N 9,7 NMR-Signale bei #= 2,3 (1 H), 2,6 (5 H), 2,75 (1 H), 3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (2 H), 8,45 (6 H) und 8,7 ppm (3 H).
  • Beispiel 36 D-( 3-Dimethylamino carbonyl-3-methyl-ureido) benzylpenicillinnatrium : Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew.Tln. Ampicillin und 7,8 Gew.Tln. N-Dimethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute : 74 s ß-Lactamgehalt : 82 % Ber. : C 49,6 H 5,4 N 13,8 S 6,3 Gef. : C 49,9 H 6,4 N 13,1 S 6,0 NMR-Signale bei#= = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,95 (3 H), 7,05 (6 H),und 8,45 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
  • Beispiel 37 Ersetzt man das im Beispiel 36 verwendete N-Dimethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid durch 3-Dimethylaminocarbonyl-3-äthyl-carbaminsäurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-propyl-carbaminsäurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-i-propyl-carbaminsEurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-n-butyl-carbaminsäurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-allyl-carbaminsäurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-cyclohexyl-carbaminsäurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-phenyl-carbaminsAurechlorid, N- ( 1-Pyrrolidylcarbonyl) -N'-methyl-carbaminsäure chlorid, N- ( l-Piperidylcarbonyl) -N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Diaethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Aethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid s N-Methylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlori d, N-Phenylaminocarbonyl-N-methyl-oarbamlnsäurechlorid, N- ( 4-Morpholinylcarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(1-Pyrrolidylcarbonyl)-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-(1-Piperidylcarbonyl)-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Diäthylaminocarbonyl-N-äthyl-carbamin.räurechlorid, N-Aethylaminocarbonyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Methylaminocarborlyl-N-äthyl-carbaminsäurechlors d, N-Phenylaminocarbonyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-(4-Morpholinylcarbonyl)-N-äthyl-carbamin3äurechlorid, N- ( l-Pyrrolidylcarbonyl ) -N-n-propyl-carbaminsäure chlorid, N-(1-Piperidylcarbonyl)-N-i-propyl-carbaminsäurechlorid, N-Diäthylaminocarbonyl-N-n-butyl-carbaminsäurechlorid, bzw. N-Dimethylaminocarbonyl-N-cyclohexyl carbaminsäurechlorid so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze D-«-( 3-Dlmethylaminocarbonyl-3-äthylureido ) -benzylpenicillin, D-«- ( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-propylureido) -benzyipenicillin, D-( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-i-propylureido) -benzylpenicillin, D- ( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-n-butylureido) -benzylpenicillin, D <-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-allylureido)-benzylpenicillin, D-«-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-cyclohexylureido)-benzylpenicillin, D--(3-Dimethy1aminocarbony1-3-phenylureido) -benzylpenicillin, D-«-(3-51-Pyrrolidyl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[1-Piperidyl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D- ( 3-Diäthylaminocarbonyl-3-methylureido) -benzylpenicillin, D-a- ( 3-Aethy laminocarbonyl-3-methylure ido) -benzylpenicillin, D-α-(3-Methylaminocarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-Phenylaminocarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[4-Morpholinyl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-«-( 5-E l-Pyrrolidyl]-carbonyl-3-Sthylureido) -benzylpenicillin, D-«-(3-tl-Piperidyl-carbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicill1,n, D-a-(3-Diäthylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-Aethylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin D-«-(3-Methylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-Phenylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[4-Morpholinyl]-carbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[1-Pyrrolidyl]-carbonyl-3-n-propylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[1-Piperidyl]-carbonyl-3-i-propylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-Diäthylaminocarbonyl-3-n-butylureido)-benzylpenicillin, bzw. D-oc-( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-cyclohexylureido)-benzylpenicillin.
  • Beispiel 38 D-α-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium : Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 24,5 Gew.Tln. Ampicillin und 10,2 Gew.Tln. N-Methoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute : 84 % ß-Lactamgehalt : 84 % Ber. : C 47,6 H 5,0 N 11,1 S 6,4 Gef. : C 48,4 H 5,5 N 10,6 5 NMR-Signale bei # = 2,3 - 2,9 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,8 (3 H) und 8,45 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit gegen E. Coli 14 t 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas aerug. Bonn. : 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
  • Beispiel 39 D-α-(3-i-Propoxycarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 25 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 24,4 Gew.Tln.
  • und 12,2 Gew.TlnO N-i-Propoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute : 72 % R-Lactamgehalt: 88 s Ber. : C 51,3 H 5,3 N 10,9 S 6,2 Gef. : C 51,6 H 5,5 N 10,6 S 6,1 NMR-Signale bei v= 2,3 - 2,8 (5 H), 4,4(1 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14 : 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
  • Beispiel 40 D-α-(3-n-Butoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium In der bei Beispiel 25 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 24,5 Gew.Tln. Amp icillin und 13,6 Gew.Tln. N-n-Butoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute : 63 % ß-Lactamgehalt : 78 % Ber. : C 52,2 H 5,5 N 10,6 S 6,0 Gef. : C 52,2 H 5,5 N 10,7 S 6,0 NMR-Signale bei # = 2,3 - 2,8 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (3 H), 6,85 (3 H) und 8,1 - 9,3 ppm (13 H).
  • Wirksamkeit gegen E. coli 14 : 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017 : 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas aerug. Bonn. : 12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
  • Beispiel 41 A)N-Benzoyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid Diese Substanz wurde in der im Beispiel 34-A) beschriebenen Weise aus 19,7 Gew.Tln. Benzoylanilid durch Umsetzung mit CH3Li und Phosgen erhalten. statt zu destillieren wurde aus Benzol-Petroläther umkristallisiert.
  • Ausbeute : 90 X .Fp. 64 - 660C B) D-α-(3-Benzoyl-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium : Wie im Beispiel 23 beschrieben, wurde aus 11,5 Gew.Tln. Ampicillin in Dichlormethan das Triäthylaminsalz hergestellt.
  • Statt des wasserfreien Natriumsulfats verwendete man 4 Gew.
  • Tle. gepulvertes Molekularsieb Zeolith VS 10 - 2, das man von vornherein zugab. Reaktion mit 7,8 Gew.Tln. N-Benzoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid9 wie in Beispiel 23 beschrieben, wobei allerdings nochmals 2,0 Gew.Tle. Triäthylamin der Reaktionslösung zugegeben wurden, ergab dieses Penicillin.
  • Ausbeute ; 72 % ß-Lactamgehalt : 88 % Ber. : C 57,9 H 4,8 N 9,0 S 5,4 Gef. : : C 57,7 H 5,4 g 9,0 S 6,3 NMR-Signale bei f = 2,4 - 2,9 (15 H), 4,35 C1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 8,4 und 8,5 ppm (6 H).
  • Wirksamkeit im Tierversuch : B.
  • Beispiel 42 D-α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin: Dieses Penicillin wurde in der-in dem Beispielen 23 und 41-B) beschriebenen Weise aus 7,0 Gew.Tln. Amp.icillin und 5,5 Gew.
  • Tln. N-(3-Nitro-4-methoxy-benzoyl)-N-methylcarbaminsäurechlo rid dargestellt.
  • Ausbeute : 77 % ß-Lactamgehalt : 89 % Ber. : C 48,5 H 4,7 N 10,9 S 5,0 Gef. : C 48,4 H 5,4 N 10,8 S 5,4 Die Substanz stimmt nach IR- und NMR-Spektrum mit der des Beispiels 25 überein.
  • Beispiel 43 A) 1-Chlorcarbonyl-hexahydroazepin-2-on : Die Substanz wurde in der im Beispiel 34-A) beschriebenen Weise aus 6,8 Gew.Tln. C-Caprolactam und CHxLi und Phosgen dargestellt.
  • Kp0,2 = 80 - 850C Ausbeute t 37 % rein.
  • B) D-α-(Hexahydroazepin-2-on-1-yl-carbonyl-amino)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der in den Beispielen 23 und 41-B) beschriebenen Weise aus 8,1 Gew. Tln. Ampicillin und 4 Gew.
  • Tln. 1-Chlorcarbonylhexahydroazepin-2-on hergestellt.
  • Ausbeute: 40 % ß-Lactamgehalt: 90% NMR-Signale bei #= 2,6 (5 H), 4,3-4,6(3 H), 5,8 (1 H), 6,2-6,6 (2 H), 7,5-8,0 (2 H) und 8,0-8,9 ppm 2 H).
  • Beispiel 44 D-α-(Pyrrolid-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium: Diese Substanz wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 35 Gew. Tln. Penicillin und 15 Gew. Tln. 1-Chlorcarbonylo pyrrolid#n hergestellt.
  • Ausbeute: 83 % ß-Lactamgehalt: 70 % NMR-Signale bei # = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,25 (2 H), 7,4 (2 H), 8,0 (2 H) und 8,5 ppm (6 H).
  • Beispiel 45 D-a-( 3-Formyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wurde in der in dem Beispielen 23 und 41-B) beschriebenen Weise aus 35 Gew.Tln. Ampicillin und 12,2 Gew.
  • Tln. N-Formyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute: 25 % ß-Lactamgehalt : 83 % Beispiel 46 Ersetzt man dar-im Beispiel 45 verwendete N-Formyl-N-methylcarbaminsäurechlorid durch N-Formyl-N-äthylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-propylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-i-propylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-n-butylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-allylcarbaminsäurechlorid,-N-Formyl-N-benzylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclopropylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclobutylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclopentylcarbaminsäure chlorid, bzw. N-Formyl-cyclohexylcarbaminsäurechlorid, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze : D-α-(3-Formyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-oc-(3-FormyL-3-propylureido)-denzylpenicillin-Natrlum, D-a-(3-Formyl-3-i-propylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Formyl-3-n-butylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-a-(3-Formyl-3-allylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Formyl-3-benzylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-a-(3-Formyl-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-«- ( 3-ormyl-3-cyclopropylureido ) -benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Formyl-3-cyclobutylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Formyl-3-cyclopentylureido)-benzylpenicillin-Natrium, und D-a-(3-Formyl-3-cyclohexylureido)-benzylpenicillin-Natrium, Beispiel 47 A) N-g-Euroyl-N-phenylcarbaminsäure chlorid: Die Substanz wurde in der im Beispiel 43-A) beschriebenen Weise aus 9,4 Gew.Tln. 2-Furoylanilid durch Umsetzung-mit CH3Li und Phosgen dargestellt.
  • Rohausbeute : 95 % Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung zum Penicillin des Beispiels 46-B) umgesetzt.
  • B) D-α-(3-[2-Furoyl]-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 16,2 Gew.Tln. Ampicillin und 11,5 Gew.Tln. N-2-Furoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
  • Ausbeute : 50 % zil-Lactamgehalt: 91 % NMR-Signäle bei 1/= 2,4 (1 H), 2,5 (11 H), 3,7 (1 H), 4,3-4,7 (3 H), 5,8 (1 H) und 8,45 ppm (6 H).
  • Beispiel 48 Setzt man statt des im Beispiel 47 verwendeten N-2-Furoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorids je 0,03 Mol N-(2,5-Dimethyl-fur-3-oyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid, N-( 5-Brom-fur-3-oyl) -N-methylcarbaminsäurechlorid, N-(5-Methoxymethylfur-2-oyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid, bzw. N-3, 5-Dimethylisothiazol-3-yl-carbonyl) -N-methylcarbaminsäurechlorid mit Ampicillin um, so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline D-α-(3-[2,5-Dimethyl-furoyl-(3)]-3-methylureido-benzylpenicillin, D-α-(3-[5-Brom-furoyl-(3)]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[5-Methoxymethyl-furoyl-(2)]-3-methylureido-benzylpenicillin, bzw. D-a-(3-r3,5-Dimethylisothiazol-3-yl-carbonyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin.

Claims (4)

Patentansprüche:
1) Penicilline der allgemeinen Formel I: worin A eine Gruppe X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedriegalkylamino, Monoarylamino, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V, Niedrigalkyl-S-V-, N-C-V-, Niedrilgalkyl-O-CO-V-, fliniedrigalkylamino-CO-V- V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 und R1, R2 und R3 Jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl, Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, z -eine divalente Gruppe, CCHa >m' - ( Ch O- ( <- CH, 8r iedrigalkyl fi CHt at 4 >m, - C , -7CH=CH)e-
m eine ganze Zahl von Drei bis Fünf, B Phenyl oder durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thenyl bedeutet, und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diasteromeren vorliegen können und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze.
2) Verwendung der Penicilline nach Anspruch 1) als antibakterielle Mittel.
3) Verwendung der Penicilline nach Anspruch 1) als Arzneimittel in der Humanmedizin.
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I: worin A eine Gruppe X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-, NeC-V-, Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V- V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 und R1, Ra und R3 jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbanoyl, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl, Chlor, Brom, Jod, Fiuor oder Trifluormethyl, Y Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohelenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest Z-eine divalente Gruppe t----(CH, (CHA )m zu),--op - N (CX )mr 9 Aiedrig;alkyl c-- bjl(CI-I2 ) 16H2 9 e-gCHB=CHII), --
m eine ganze Zahl von Drei bis Fünf, B Phenyl oder durch Niedrigalkyl, , Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl thio oder Halogen substituiertes Phenyl oder Thenyl bedeutet, und die bezüglich des Chiralitätszentrums zu C * in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diasteromeren vorliegen können, und von deren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen9 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II wobei B die oben genannte Bedeutung hat oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV worin Rs, R5 und h Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -206C bis +500C zur Umsetzung bringt.
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