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Neue Penicilline Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische
Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, Nahrungsmittelzusätze im Tier futter
und als therapeutische Mittel bei GeflUgel und Tieren sowie beim Menschen bei der
Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere
von durch Klebsiella-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind.
Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (USA-Patentschrift 2 985 648), haben sich
bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien
als sehr wirksam erwiesen.
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Sie vermögen Jedoch nicht Klebsiella-Inrektionen wirksam zu bekämpfen.
Carbenicillin (USA-Patentschriften 3 142 673 und 3 282 926) ist beim Menschen bei
Infektionen durch Klebsiella-Bakterien nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung,
wie man sie nur durch Infusion erreicht,
gegeben wird.
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Die vorliegende Erfindung betrifft solche 6-(α-3-Acylureidophenylacetamido)-penicillansäuren,
bei denen das Wasserstoffatom des in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatoms
durch andere Reste substituiert ist. 6-(α-3-Acylureidophenylacetamido)-penicillansäuren
sind in den niederländischen Patenten 69,01646 und 69,08909 und den USA-Patenten
3 479 339 und 3 481 922 beschrieben, jedoch haben alle in diesen Patenten beschriebenen
und beanspruchten 3-Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren in der Acylureidogruppe
an dem in der 3-Stellung befindlichen Stickstoffatom ein Wasserstoffatom.
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Das Vorhandensein dieses Wasserstoffatoms und das Fehlen eines anderen
Substituenten an dieser Stelle der Acylureidogruppe ergibt sich zwangsläufig aus
dem andersartigen Syntheseweg dieser Penicilline.
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Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung
solcher Verbindungen, die bei der Behandlung von Infektionen durch Gram-positive
und Gram-negative Keime, insbesondere durch Klebsiella aerobacter-Stämme, bei niedriger
Dosierung wertvolle Hilfe zu leisten vermögen.
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Erfindungsgemäss wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin A
X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, , Alkenyl
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, Mononiedrigalkylamino,
Diniedrigalkylamino, Monoarylamino, Aryl-nirdrigalkylamino, Alkoxy mit biß zu 8
Kohlenstoffatomen1 Cycloalkoxy mit biß zu 7 Kohlenstoffatomen, , Araloxy mit bis
zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, eine Gruppe Niedrigalkyl-O-V-, Niedrigalkyl-S-V-,
N#C-V-, Niedrigalkyl-O-CO-V-, Diniedrigalkylamino-CO-V-,
V einen bivalenten organischen Rest mit ein bis drei Kohlen stoffatomen, n eine
ganze Zahl von Null bis einschließlich Zwei und Rao R2 und R3 jeweils Wasserstoff,
Nitro, Nitril, Diniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkanoylamin,
Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Sulfamyl,
Chlor Brom, Jod; Fluor oder Trifluormethyl,
Y Alkyl mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Propenyl, Cycloalkyl
und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl,
Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder ein heterocyclischer Rest,
Z- eine divalente Gruppe
| 6-(CHI)-- , +--N-(CEim- O"(CHimw S (CHi)mrls |
| liedrigalkyl |
| ,CHs- HCHst sM=ea |
| G r G s QCH=t Hk |
m eine ganze Zahl von Drei bis Ftrif bedeutet e B vorzugsweise Phenyl aber auch
durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Chlor substituiertes Phenyl
oder Thenyl ist, und die bezttglich des Chiralitätszentrums C in einer der beiden
möglichen R- oder S-Konfigurationen (vergl. Experentia 12, 8 (1956) und Angew. Chem.
78,413 (1966))oder als Gemische dieser beiden Diastereomeren vorliegen können und
von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen dadurch
geschaffen, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
wobei B Phenyl, durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio,
Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl sein kann, 3edoch vorzugsweise Phenyl ist,
oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
worin 3 die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II genannte Bedeutung besitzt,
R*, R5 und Re Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der
allgemeinen Formel V und VI
worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen bedeutet, im
Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in wasserfreien
oder wasserhaltigen
Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle
der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV an wasserfreien
und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer
Temperatur im Bereich von etwa -20°C bis +50°C zur Umsetzung bringt.
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Zu den oben erwähnten nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium, Kalium, Magnesium,
Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze,
mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin,
N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine,
die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
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Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" sei in der vorliegenden Erfindung
sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, ie e; in iniedrigalkylamino' bezieht
sich der Ausdruck "-niedrigalkyl-" nur auf den Alkyl teil der betreffenden Gruppe.
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Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemässen
Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formel II und setzt sie mit Verbindungen
der allgemeinen Formel V und VI um, so kann man diese Reaktion beispielsweise in
Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln,die mit Wasser mischbar
sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Isopropanol durchführen. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch
Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen beispielsweise zwischen 6,5
und 8,0. Die
erfindungsgemässe Reaktion lässt sich aber auch in
einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 -
3,0 durchfiihren. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise
Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Aethylpiperidin durchzuführen. Weiterhin lässt
sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel wie z.B. Aether, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff,
Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobet es zweckmässig
ist, kräftig zu rtthren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen
zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B.
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2,0 und 3,0 zu halten.
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Verwendet man als Ausgangsmaterial ftlr die Synthese Verbindungen
der allgemeinen Formel III oder IV und setzt diese Substanzen mit Verbindungen der
allgemeinen Formel V oder VI um, so muss man in Wasser und hydroxylgruppenfreien
Lösung mitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran,
Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig,
man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte
verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls
zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin
oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin
sein. Die Zahl der brauchbaren Basen ist da her kaum begrenzt.
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Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere
Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man 3edoch
beträchtlich Uber die dort
angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem
Masse Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder-die - Reinheit
der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern ilbermässig erniedrigte
Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, dass Ausbeuteminderungen
auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von -20°C bis +50°
bevorzugt, wobei eine Temperatur von etwa 0°C bis +2OC besonders bevorzugt ist.
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Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen mitein ander
zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmässig sein, einen der beiden
Reaktionspartner im Ueberschuss zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung
des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise
kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuss von
0,1 bis 0,3-Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung des
Reaktionspartners der allgemeinen Formel V oder VI in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch
erreichen. Der Ueberschuss des Reaktionsprtners der allgemeinen Formel II lässt
sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des
Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil
die Reaktionspartner der allgemeinen Formel V oder VI mit einem Ueberschuss von
beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner
beispielsweise der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion
in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionstellnehmer der
allgemeinen Formel V oder VI kompensiert. Da die im Ueberschuss zugesetzten Verbindungen
der allgemeinen Form V oder VI sichin Wasser rasch in neutrale Amide umwandeln,
die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum
beeinträchtigt.
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Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung
eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt
oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wassers im Verdiinnungsmittel nicht
m8glich oder sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formel II vorzugsweise 2 Moläquvalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel III oder IV entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent
Base zugesetzt.
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Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemässen
Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein
bekannten Art und Weise.
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Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten
Verbindungen der allgemeinen Formel II können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen
Zentrum in der Seitenkette (: C *) in der D = R-Form oder L = S-Form vorkommen.
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Sie sind in der deutschen Patentschrift Nr. 1 156 078, in den USA-Patenten
Nr. 3 342 677, 3 157 640, 2 985 648, 3 140 282, in dem Stidafrikanischen Patent
Nr. 68/0290 sowie (eine wasserfreie Form) in dem USA-Patent Nr. 3 144 445 beschrieben.
Alle Kristallformen und Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formeln
II sind als Ausgangsmaterial fiir die erfindungsgemässe Reaktion geeignet.
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Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns
in den Verbindungen der allgemeinen Formel II, III und IV sollen mit den entsprechenden
asymmetrischen Zentren der 6-Aminopeniclllansäure, die z.B. aus Penicillin-G durch
fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.
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Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen
der allgemeinen Formel III und IV ist in dem niederländischen Patent Nr. 68/18057
beschrieben.
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Die als Ausgangsverbindungen bei der vorliegenden Erfindung benutzten
Säurehalogenide der allgemeinen Formel V und VI wurden nach Verfren hergestellt,
die in der deutschen Patentanmeldung P 1793287.5, in dem deutschen Patent Nr. 1
259 871, in den USA-Patenten Nr. 3 275 618 und 3 337 621 und ia der japanischen
Anmeldung Nr. 12 921/64 beschrieben sind.
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Ausserdem wurde Säurehalogenide der allgemeinen Formeln V und VI,
wie bei den Beispielen genauer beschrieben, aus den entsprechenden Amiden nach Metallierung
mit Methyl-Lithium und nachfolgender Umsetzung mit Phosgen dargestellt.
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Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in
vivo und in vitro geprüft. In der folgenden Tabelle 1 sind die in vitro Hemmwerte
(MHK) in E/ml Nährmedium angegeben.
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Die Bestimmung erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest,
wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C erfolgte. Die MHK ist durch
das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde
ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt: Lab Lemco (OXOID) 10 g Pepton
(DIFCO) 10 g NaCl 3 g D(+) Dextrose (MERCK) 10 g Puffer pH 7,4 1000 ml
Das
Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der
besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl
in vitro (Tabelle 1) als auch im Tierversuch (Tabelle 2) gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente
Klebsiella-Bakterien und gegen Ampicillin-resistente Proteus-Bakterien wirksam sind.
Außerdem werden Ampielilin-resistente Pseudomonasarten in vitro und in vivo erfaßt.
Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler Gabe
erreicht (Tabelle 3). Aus Tabelle 4 ist die Abnahme der Zahl der im Blut vorhandenen
Ampicillin-resistenten Proteus-Bakterien nach intraperitonealer Infektion und subcutaner
Gabe von 50 000 E/kg Penicillin zu ersehen. Die hevorragende Wirkung gegen Gramposltive
Bakterien einiger der neuen Penicilline wird in Tabelle 2 gezeigt. Die ausgezeichnete
Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erzielt. Die Resorption
der neuen Penicilline erfolgt nach subcutanen Gabe sehr schnell (Tabelle )), und
die Spitzenwerte werden innerhalb vos. 10 Minuten erreicht. Die Ausscheidung erfolgt
in diesen beiden Fällen ebenso schnell.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen sind säurestabil; als Beispiele seien
die Penicilline Nr. 1s Nr. 8 und Nr. 25 aufgeführt, die bei pH 1 Uber eine Stunde
mikrobiologisch aktiv bleiben. Aus der Tabelle 5 geht hervor, daß die neuen Penicilline
ausgezeichnet verträglich sind, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem
hohe Dosis, die bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen
wird. Als Beispiel sei hier ganz besonders das Penicillin Nr. 8 aufgefUhrt.
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Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern sind identisch mit
den Nummern der Beispiele, in denen ihre Darstellung beschrieben ist.
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Tabelle 1 MHK in E/ml Bakterienstämme
| Pseudomonas Staph. Streptoc |
| Penicillin- |
| E. coli Prot.vulg. Klebsiella a@rug aureus faec. |
| Nr. |
| 14 A261 C 165 183/58 1017 3400 K10 63 Bonn Walter 1777E 133
ATCC |
| 9790 |
| Ampicillin ~0,8 6,25 200 400 >400 100-200 100-200 200 200
200 <1,0 12,5 |
| 1 1,56 >400 6,25 3,12 6,25 12,5 25 50 12,5 25 100 <0,78
100 |
| 2 6,25 >400 25 12,5 25 50 100 50 25 50 50 <0,78 100 |
| 3 3,12 >400 6,25 6,25 25 25 100 50 12,5 25 200 <0,78
50 |
| 4 1,56 400 6,25 3,12 6,25 6,25 100 100 12,5 25 400 <0,78
100 |
| 5 <0,78 400 1,56 <0,78 1,56 3,12 50 50 6,25 12,5 200
<0,78 50 |
| 32 6,25 400 12,5 12,5 12,5 25 50 25 25 50 50 100 |
| 6 3,12 >400 25 25 25 100 100 100 25 50 50 1,56 100 |
| 7 <0,78 400 3,12 1,56 3,12 6,25 12,5 12,5 12,5 12,5 50 <0,78
60 |
| 8 3,12 >400 12,5 50 50 100 50 50 6,25 12,5 50 <0,78 25 |
| 10 3,12 >400 12,5 6,25 12,5 25 50 25 12,5 12,5 50 <0,78
50 |
| 12 3,12 200 6,25 3,12 12,5 12,5 25 12,5 12,5 100 <0,78 100 |
| 15 3,12 200- 6,25 1,56 6,25 12,5 25-50 12,5-25 12,5 ~50 <0,78
50-100 |
| 400 |
| 28 12,5 >400 25 50 50 50 100 50 25 50 <0,78 100 |
| 25 3,12 400 6,25 6,25 25 6,25 25 50 50 100 <0,78 100 |
| 36 12,5 >400 50 100 100 50 200 200 100 #00 3,12 200 |
| 30 1,56 400 6,25 3,12 12,5 6,25 50 25 25 50 <0,78 50 |
| 29 4<20 100< 20<100 20<100 20<100 20<100
20<100 #0##00 4<20 20#100 <0,8 20<100 |
| 500 |
| 17 <0,8 100< 0,8<4 0,8<4 4<20 0,8<4 20<100
4<20 4#<20 4<20 <0,8 20<100 |
| 500 |
| 18 0,8<4 100< 4<20 ~4 4<20 20<100 20<100
20<100 4<20 20<100 <0,8 20<100 |
| 500 |
Tabelle 2
| Anzahl der überlebenden M#use in % nach i.p. Infektion und
suboutaner Therapie 30 min. u. 90 min. |
| nach Infektion |
| Penicillin- |
| Dosis: 2 x 3000 E/Maus 2 x 200 E/Maus 4 x 3000 E/Maus 2 x 3000
E/Maus 2 x 3000 E/Maus |
| Nr. |
| E.coli C 165 Staph. aureus Psdm. aerug,Walter Klebsiella 63
Prot#us vulg. 1017 |
| 133 |
| (Ampicillin-sensibel) (Ampicillin- (Ampicillin- u. (Ampicillin- |
| (Ampicillin-sen- |
| resistent) Carbenicillin- resistent) |
| sibel) |
| resistent) |
| 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg. 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg. 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg.
1.Tg.2.Tg.3.Tg.5.Tg. 1.Tg.2.Tg.3.Tg.5. |
| Tg. |
| 1 70 60 60 60 90 70 70 70 100 90 30 100 100 100 100 |
| 32 100 90 90 90 90 70 0 100 80 80 80 |
| 4 80 70 100 100 40 70 50 50 50 |
| 5 80 60 60 60 100 100 30 80 70 70 70 |
| 7 90 60 60 60 90 80 70 70 100 100 10 100 100 100 100 |
| 15 70 50 40 40 80 70 50 40 50 30 10 100 80 0 100 100 100 100 |
| 8 100 60 50 50 100 90 70 7# 30 90 90 0 100 100 100 100 |
| 9 80 50 40 40 50 100 80 10 100 100 100 90 |
| 25 90 60 60 60 80 70 70 70 70 20 100 100 60 100 100 100 100 |
| 36 50 30 30 30 80 30 100 100 100 100 |
| 17 90 80 80 80 100 100 100 20 60 10 |
| Ampicillin 100 100 100 100 100 100 100 100 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| Carbenicillin 0 0 0 0 100 100 100 100 |
Tabelle 3 Serumspiegel nach subcutaner Gabe bei der weissen Maus
in E/ml Serum, gemessen an der mikrobiologichen Aktivität gegen Proteus vulgaris
107 (Ampicillin-resistent).
| Penicillin Dosis Zeit der Serumabnahme nach Gabe der Dosis |
| Nr. (s.c.) 10 Min. 15 Min. 20 Min. 30 Min. 60 Min. |
| 1 150 000 E 25 E 20 E <2 E |
| 8 50 000 E 50 E 10 E |
| 8 50 000 E 42 E 26 E (10 E |
Tabelle 4 Abnahme der Bakterienzahl/ml Blut nach subontaner Gabe
von Penicillin Nr. 25. Die Infektion erfolgte intraperitoneal mit Proteus vulgaris
1017, 8 x 105/Maus; Ampicillin-resistent.
| Anzahl der Bakterien nach Infektion |
| gemessen nach Infektion: |
| 30 Min. 60 Min. 90 Min. 120 Min. 150 Min. 180 |
| Min. |
| Kontrolle 3 x 104 2 x 104 2 x 104 - 7 x 104 5 x 104 |
| Gabe von: |
| 1 x 50 000 E/kg |
| s.c. 9 x 10³ 7 x 10³ 2 x 10³ 1 x 10³ 3 x 10³ 8 x 10³ |
| 30 Min. nach |
| Infektion |
| Gabe von: |
| 1 x 50 000 E/kg |
| nach 30 Min. u. 2 x 104 8 x 10³ 5 x 10³ 2 x 10² <10¹ <10¹ |
| weiteren |
| 50000 E/kg nach |
| 90 Min. |
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Aus der Tabelle geht hervor, dass schon eine Dosis von 50 000 E/kg,
s.c. gegeben, die Zahl der Bakterien im Blut drastisch vermindert; weiterhin, dass
die zweimalige s.c.
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Gabe von 50 000 E/kg zur Elimination der Bakterien XUhrt.
Tabelle
5
| Akute Toxizität (LD50) bei der weissen Maus nach |
| intravenöser Injektion in die Schwanzvene in mg/kg |
| Penicillin |
| Nr. |
| 8 ) 4000 |
| 2 1500 |
| 28 ~3000 |
| 25 ~1200 |
| 36 ~4000 |
| 17 1500 |
| Carbenicillin ~2700 |
| cloxacillin 900 |
Der Vergleich zeigt eine eindeutige Ueberlegenheit der neuen Penicilline gegenüber
den Handelsprodukten Dicloxacillin und Carbenicillin bei einmaliger intravenöser
Injektion.
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Die verfahrensgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombination
mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer
Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können
sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen
von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten,
alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie
können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke
übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
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Ferner können die verfahrensgemäßen Penicilline durch parenterale
Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion,
verabreicht werden.
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Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten
als sterile Lösung, die noch andere Ldsungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder
Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen
zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen
verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000
bis 1 000 000 E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder
als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale
Behandlung kann man die verfahrensgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten
und anwenden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu
begrenzen.
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Das in den Beispielen verwendete α-Aminobenzylpenicillin enthielt
etwa 14 ß Wasser, man kann aber auch ebenso gut Wasser freies α-Aminobenzylpenicilin
(vgl. USA-Patent 3 144 445) einsetzen.
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Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit "Ampicillin" dasJenige
N-Aminobenzylpenicillln mit der D(-)- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
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Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen
Penicilline zeigten ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.
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Die Aufnahme der NMR-Spektren erfolgte in CD3OD-Lösung; die bei den
Beispielen angegebenen Signale stimmen mit der Jeweiligen struktur überein; die
tage der Signale ist in #-Werten angegeben.
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Bei der Berechnung der Analysenwerte ist der Wassergehalt berücksichtigt.
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Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen
(E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen im Röhrchen-Reihenverdünnungstest nach
24-stündiger Bebrütung.
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Bei der Angabe "Wirksamkeit im Tierversuch' bedeutet "A", daß das
betreffende Penicillin an der Maus bei subcutanen Anwendung gegen Proteus vulgaris
1017 wirksamer als Ampicillin und "B", daß es gegen Klebsiella aerobacter 63 wirksamer
als Ampicillin und Carbenicillin ist.
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Beispiel 1 D-α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
D"«-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) (15 Gew. Tle.) wurde in 80 igem wässrigem
Tetrahydrofuran (150 Vol. Tle» suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 200C
mit soviel Triäthylamin versetzt (ca. 7,5 Vol. Tle.), dass eben eine klare Lösung
entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode). Man Kühlte
nun auf 0°C und tropfte die Lösung von N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid (6,5
Gew. Tle.) in absolutem Tetrahydrofuran (25 Vol. Tle.) unter Eiskühlung innerhalb
von 30 Min. zu, wobei durch gleichzeitig erfolgende Zugabe von Triäthylamin der
pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wurde. Man rtihrte 30 Min. bei 0°C und anschliessend
solange bei Raumtemperatur nach, bis keine Zugabe von Triäthylamin zur Aufrechterhaltung
des pH-Wertes von 7,5 mehr erforderlich war. Nun wurde Wasser (150 Vol. Tla) hinzugefUgt
und mit etwas verdünnter Schwefelsäure der pH-Wert auf 6,5 eingestellt, wonach bei
Raumtemperatur das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt wurde.
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Die verbleibende wässrige Lösung schüttelt man einmal mit Aether aus,
überschichtete anschliessend mit einer l:l-Mischung aus Aethylacetat und Aether
(400 Vol Tle.) und versetzte unter Rühren und Eiskhhlung mit soviel verdünnter Schwefelsäure,
dass ein pH-Wert von 1 - 2 eingestellt wurde. Man trennte die organische Phase ab,
wusch 2 x mit Wasser (je 60 Vol. Tle.), trocknete bei 0°C etwa eine Stunde silber
MgSOx und versetzte nach dem Filtrieren die Lösung des Penicillins mit etwa 50 ml
einer l-molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigen Aether.
Einige Stunden wurde das Gemisch bei 0°C stehen gelassen, anschliessend das Lösungsmittel
abdekantiert und der Rückstand mit Aether verrieben und abgesaugt.
Nach
dem Trocknen über P205 im Vakuumexsiccator wurde das Natriumsalz des Penicillins
in Form eines nichtkristallinen festen Stoffes erhalten.
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Ausbeute: 14,7 Gew0 Tle. (83 %) ß-Lactamgehalt: 87 % berechnet: C
55,4 H 4,8 N 10,3 S 5,9 gefunden: C 56,2 H (7,0) N 9,7 S 5,9 NMR-Signale bei t=
2,4 (10 H), 4,2 (1 H), 4,4 (2 H), 5,7 (1 H), 6,8 ( 3 H) und 8,5 ppm (6 H)o Wirksamkeit
gegen E. coli 14: 1,56 E/ml (6,25 E/ml) Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 12,5 E/ml
(50 E/ml) x) Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 12,5 E/ml (25 E/ml) x) x) Die in
Klammern angegebenen Werte geben zum Vergleich die jeweilige Wirksamkeit des entsprechenden
Penicillins, welches in der Seitenkette in der 3-Stellung Wasserstoff trägt (also
nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist; vergl. niederl. Patent Nr. 69/08909)
also des D-α-(3-Benzoylureido)-benzylpenicillin-Natriums, an.
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Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
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Beispiel 2 D-oc- ( 3-Benzoyl-3-äthylureido )-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 geschilderten Weise aus 15 Gew. Tln.
Ampicillin und 7,0 Gew. Tln.
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N-Benzoyl-N-äthylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute (Rohprodukt): 79 % p-Lactamgehalt: 91 % berechnet: C 53,8
H 5,4 N 9,6 S 5,6 gefunden: C 53,0 H 5,0 N 9,9 S 5,7 NMR-Signale bei r = 2,5(5 H),
2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H) 6,2 (2 H),8,4 (6 H) und 8,8 ppm (3 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas
Aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 3 D-α-(3-Aethoxycarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Setzte man 18 Gew. Tle. Ampicillin mit 6,6 Gew. Tln.
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N-Aethoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid in der bei Beispiel
1 beschriebenen Weise um, so erhielt-man das Penicillin in Form seines Na-Salzes
in 72 finger Ausbeute.
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ß-Lactamgehalt: 94 % berechnet: C 49,3 H 5,1 N 11,0 S 6,3 gefunden:
C 48,9 H 5,4 N 10,8 S 6,2 NMR-Signale bei t = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8
(3. H), 6,8 (3 H), 8,5 (6 H) und 8,7 ppm (3 H)
Wirksamkeit gegen
E. coli 14: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn; 12,5 E/ml Wirksamkeit
im Tierversuch; A und B.
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Beispiel 4 D-α-(3-Hexahydrobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Bei der Umsetzung von 15 Gew. Tln. Ampicillin mit 6,7 Gew. Tln.
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N-Hexahydrobenzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid nach der Vorschrift
von Beispiel 1 wurde das Natriumsalz des Penicillins in 60 %iger Ausbeute erhalten.
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ß-Lactamgehalt: 89 % berechnet: C 53,5 H 6,0 N 10,0 S 5,8 gefunden:
C 51,9 H 6,2 N 9,6 S 5,8 NMR-Signale bei # = 2,6 (5 H), 4,5 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8
(1 H), 6,7 (3 H), 7,3 (1 H), 8,0-9,0 (10 .H) und 8,5 ppm (6 H) Wirksamkeit gegen
Proteus 3400: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12 E/ml Wirksamkeit
im Tierversuch: A und B Beispiel 5 D-α-(3-Cinnamoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Aus 15 Gew. Tln. Ampicillin und 7,4 Gew. Tln. N-Cinnamoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid
wurde wie in Beispiel 1 das Natriumsalz des Penicillins hergestellt.
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Ausbeute; 72 % ß-Lactamgehalt: 90 %
berechnet: C
55,9 H 5,1 N 9,6 S 5,5 gefunden: C 54,8 H 5,6 N 9,4 S 5,4 NMR-Signale bei T= 2,0-3,0
(12 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli. 14: (0,78 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
1017: 1,56 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 6,25 E/ml Wirksamkeit
im Tierversuch: A und B Beispiel 6 D-α-(3-ß-Chlorpropionyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Entsprechend dem Beispiel 1 wurden 19,7 Gew. Tle. Ampicillin mit 7,0 Gew. Tln. N-ß-Chlorpropionyl-N-methylcarbaminsäurechlorid
zur Reaktion gebracht.
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Ausbeute: 80 % ß-Lactamgehalt: 94 % berechnet: C 47,8 H 4,8 Cl 6,7
N 10,6 S 6,1 gefunden: C 48,4 H 5,5 Cl 6,0 N 10,5 S 6,5 NMR-Signale bei # = 2,6
(5 H), 4-,4 (1 H),4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 6,8 (3 H), 6,9 (2 H) und 8,5
ppm (6 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
1017: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und 3.
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Beispiel 7 D-α-(3-(1,2,5,6)-Tetrahydrobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 15,8 Gew. Tln.
Ampicillin und 7,0 Gew. Tln.
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N-1,2,5,6-Tetrahydrobenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute: 55 % ß-Lactamgehalt: 85 % (nach IR-Spektrum) berechnet:
C 55,2 H 5,6 N 10,3 S 5,9 gefunden: C 54,5 H 6,3 N 10,2 s 5,9 NMR-Signale bei #=
2,3-2,8 (5 H), 4,2-4,6 (5 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H) , 7,1 (1 H) und 7,6-8,8 ppm (
12 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14: <0,78 Ejml Wirksamkeit gegen Proteus
1017: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5 E/ml Wirksamkeit
im Tierversuch: A und B.
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Beispiel 8 D-α-(3-Acetyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 beschreibenen Weise aus 20 Gew. Tln.
Ampicillin und 6,0 Gew. Tln.
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N-Acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute; 100 % ß-Lactamgehalt: 86 % berechnet: C 49,2 H 5,1 N 11,5
S 6,5 gefunden: C 49,2 H(7,0) N 10,4 S 6,5
NMR-Signale bei t =
2s6 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,75 (3 H), 7,7 (3 H) und 8,5 ppm
(6 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14: 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas
A.erug. Bonn: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10:50 E/ml Wirksamkeit im
Tierversuch: A und B Beispiel 9 D-- ( 3-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methylureido )-benzylpenicillin-Natrium:
In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 20 Gew. Tln.
Ampicillin und 12 Gew. Tln. N-Cyolohexyloxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid
erhalten.
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Ausbeute; 49 % ß-Lactamgehalt: 94 % berechnet: c 53,2 H 5,7 N 9,9
S 5,7 gefunden: C 53,1 H 6,5 N 9,7 S 5,5 NMR-Signale bei #= 2,6 (5 H), 4,4 (1 H),
4,5 (2 H), 5,2 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) und 7,9-8,9 (16 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14: 1,56 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
3400: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit im
Tierversuch: A und B
Beispiel 10 D-α-(3-Allyloxycarbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 19,2 Gew.
Tln. Ampicillin und 7,5 Gew. Tln.
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N-Allyloxycsrbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute; 79 % ß-Lactamgehalt: 90 % berechnet: C 50,9 H 5,0 N 10,7
S 6,2 gefunden: C(53,8) H 5,8 N 10,7 S 6,2 NMR-Signale bei #= 2,6 (5 H), 3,7-4,3
(1 H), 4,4 (1 H), 4,4-4,9 (4 H), 5,2 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) und 8,4 ppm (6
H).
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Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5 E/ml Wirksamkeit im
Tierversuch: A und B Beispiel 11 D-α-(3-γ-Trifluorbutyryl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
In der bei Beispiel 1 beschreibenen Weise wurde dieses Penicillin bei der Umsetzung
von 16,7 Gew. Tln.Ampicillin mit 8,0 Gew.
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Tln. N-γ-Trifluorbutyryl-N-methylcarbaminsäurechlorid erhalten.
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Ausbeute: 80 5s ß-Lactamgehalt: 91 % berechnet: C 47,1 H 4,5 N 9,9
S 5,7 gefunden: C 46,6 H 4,9 N 9,6 S 5,8
NMR-Signale bei t= 2,6
(5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,9-7,8 (4 H) und 8,5 ppm (6 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14: 1,56 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
1017: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aerug. Bonn: 12,5 E/ml Wirksamkeit
gegen Klebsiella 63:12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
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Beispiel 12 D-a- ( 3-rm-Nitrc-p-methyl ~7-benzoyl- 3-me thyl-ureido
)-benzylpenicillin-Natrium: In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses
Penicillin bei der Umsetzung von 15 Gew. Tln. Ampicillin mit 95 Gew. Tln. N-m-Nitro-p-methylbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid
erhalten.
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Ausbeute: 64 % ß-Lactamgehalt: 88 % berechnet: C 50,7 H 4,7 N 11,3
S 5,2 gefunden: C 50,6 H 5,7 N 11,2 5 5,0 NMR-Signale bei #= 1,9 (1 H), 2,2-2,4
(1 H), 2,4-2,8 (6 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,4 (3 H) und
8,5 ppm (6 H).
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Wirksamkeit gegen Pseudomonas alrug. Bonn.: 12,5 E/ml Wirksamkeit.gegen
Klebsiella 63: 12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
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Beispiel 13 D-α-(3-Stearinoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 15 Gew. Tln.
Ampicillin und 11,9 Gew. Tln.
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N-Stearinoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute: 80 % ß-Lactamgehalt: 80 % berechnet: C 61,4 H 8,0 N 8,0
S 4,5 gefunden: C 61,0 ,0 H 3,4 N 7,5 5 4,3 NMR-Signale bei t= 2,6 (5 H), 4,4 (
H), 4.5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,4 (2 H) und 8,3-9,3 ppm (39 H).
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Beispiel 14 D-α-(3-γ-Trichlorbutyryl-3-ß-chloräthyl-uredido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschreibenen Weise aus 15 Gew. Tln.
Ampicillin und 10,4 Gew. Tln.
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N-γ-Trichlorbutyryl-N-ß-chloräthyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute: 56 % ß-Lactamgehalt: 91 % berechnet: C 41,9 H 4,0 Cl 21,5
N 8,5 S 4,8 gefunden: C 43,2 H 5,1 Cl 20,0 N 8,5 5 4,7 NMR-Signale bei #= 2,3-2,8
(5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H)%, 5,8-7,2 (8 H) und 8,5 ppm (6 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14. 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella
63: 50 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B Beispiel 15 D-α-(3-p-Methylbenzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 18 Gew. Tln.
Ampicillin und 11 Gew. Tln.
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N-p-Methylbenzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid dargestellt.
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Ausbeute: 79 % ß-Lactamgehalt: 89 % berechnet: C 55,4 H 5,2 N 9,9
S 5,7 gefunden: C 54,6 H 6,7 N 9,9 S 5,8 NMR-Signale bei r= 2,3-2,9 (9 H), 4,35
(1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H), 7,65 (3 H)und 8,45 (6 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli: 3,12 EJml Wirksamkeit gegen Proteus 1017:'6,25
E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 12,5-25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A
und B.
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Beispiel 16 D-α-(3-Acetyl-3-hexadecyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
In der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 15 Gew. Tln.
Ampicillin und 11,4 Gew. Tln.
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N-Acetyl-N-hexadecyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute: 56 % ß-Lactamgehalt: 76 % berechnet: C 60,7 H 7,9 N 8,1
S 4,6 gefunden: C 60,3 H 8,0 N 7,6 S 4,9 NMR-Signale bei t= 2,6 (5 H), 4,4 (1 H),
4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,3 (2 H), 7,7 (3 H), 8,45 (6 H), 8,7 (28 H) und 9,1 ppm
(3 H).
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Beispiel 17 D-α-(3-Thenoyl-(2)-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Bei der Umsetzung von 18,1 Gew. Tln. Ampicillin mit 8,2 Gew.
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Tln. N-2-Thenoyl-N-methyl-carbaminsäurech#orid wurde dieses Penicillin
in 81 %iger Ausbeute erhalten. (Siehe Beispiel 1).
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ß-Lactamgehalt: 92 % berechnet: C 50,8 EI 4,4 N 10,3 S 11,8 gefunden:
C 51,7 H 6,1 N 9,9 s 11,9 NMR-Signale bei ru 2,1-3,0 (8 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H)s
4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,6 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
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Wirksamkeit im Tierversuch A und B.
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Beispiel 18 D-α-(3-[3,5-Dimethylisoxazol-4-yl ]-carbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde aus 18,1 Gew. Tln.Ampicillin und 8,7 Gew. Tln. N-4-(3,5-Dimethyl)-isoxazolyl-carbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid
hergestellt. (Siehe Beispiel 1).
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Ausbeute: 70 % ß-Lactamgehalt: 85 % berechnet: C 51,7 H 4,9 N 12,5
S 5,7 gefunden: C 50,6 H 6,2 N 11,1 5 5,5 NMR-Signale bei # = 2,6 (5 H), 4,4 (1
H), 4,5 (1 H), 4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,6 (3 H), 7,75 (3 H), 8,4 (3 H)
und 8,5 ppm (3 H).
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Wirksamkeit im Tierversuch: A und B,
Beispiel 19
Ersetzt man bei der Arbeitsweise der Beispiel und 8 das dort verwendete D"«-Aminobenzylpenicillin
durch je 0,04 Mol: α-Amino-p-methylbenzylpenicillin, α-Amino-p-Chlorbenzylpenicillin,
α-Amino-p-methylsulfenylbenzylpenicillin, α-Amino-p-methoxybenzylpenicillin,
α-Amino-o-chlorbenzylpenicillin, α-Amino-m-jodbenzylpenicillin, α-Amino-2,6-dichlorbenzylpenicillin,
α-Amino-2,6-dimethoxybenzylpenicillin, a-Amino-2,4-dibrombenzylpenicillin,
α-Amino-m-methylbenzylpenicillin, α-Amino-2,6-dimethylbenzylpenicillin,
α-Amino-2-chlor-6-fluor-benzylpenicillin, -Amino-a-2-thenylmethylpeniciPlin
bzw.
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oc-Amino--3-thenylmethylpenic llin so erhält man die folgenden Penicilline:
« ( 3-Benzoyl-3-methyl-ureido )-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, a- ( 3-Benzoyl-
3-methyl-ureido ) -p-chlorbenzylpenic illin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium, a ( 3-Benzoyl-3-methyl-ureido
)-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-m-jodbenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dichlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dimethoxybenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,4-dibrombenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-α-3-thenylmethylpenicillin-Natrium,
α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-m-methylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2,6-dimethylbenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-2-chlor-6-fluorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-α-2-thenylmethylpenicillin-Natrium,
α-(3-Acetyl-3-methylureido)-p-methylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-p-chlorbenzylpenicillin-Natrium,
0'- (3-Acetyl-3-methylureido )-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Acetyl-3-methylureido)-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-m-jodbenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dichlorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethoxybenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,4-dibrombenzylpenicillin-Natrium, a; ( 3-Acetyl-3-inethylureido
)-m-methylbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2,6-dimethylbenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-Acetyl-3-methylureido)-2-chlor-6-fluorbenzylpenicillin-Natrium, α-(3-Acetyl-3-methylureido)-α-2-thenylmethylpenicillin-Natrium
bzw.
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α-(3-Acetyl-3-methylureido)-α-3-thenylmethylpenicllin-Natrium,
Beispiel 20.
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Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das dort verwendete
N-Benzoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid durch je 0,035 Mol:
N-Acetyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid,
N-Acetyl-M-vinyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid,
N-Acetyl-N-propenyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-i-propyl-carbaminsäurechlorid,
N-Acetyl-N-n-butyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-t-butyl-carbaminsäurechlorid,
N-Acetyl-N-ß-methoxyäthyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-ß-dimethylaminoäthyl-carbaminsäurechlorid,
N-Acetyl-N-Cyclohexyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-Cyclobutyl-carbaminsäurechlorid,
N-Methoxyacetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-Methylsulfenylacetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Propionyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid,
N-Propionyl-N-vinyl-carbaminsäurechlorid, N-n-Butyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-Methoxycarbonyl-acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-i-Butyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-Acryloyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Pivaloyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-Cyanmethyl-acetyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Acetyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid
bzw.
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N-#ropionyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid so erhält man die folgenden
Penicilline: D-α-(3-Acetyl-3-äthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-vinyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Acetyl-3-n-propyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-propenyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Acetyl-3-i-propyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-n-butyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Acetyl-3-t-butyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Acetyl-3-ß-methoxyäthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Acetyl-3-ß-dimethylaminoäthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acetyl-3-cyclohexyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Acetyl-3-cyclobutyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Methoxyacetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Propionyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Methylsulfenylacetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Propionyl-3-äthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Propionyl-3-vinyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-n-Butyryl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Methoxycarbonyl-acetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-i-Butyryl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Acryloyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Pivaloyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Cyanmethyl-acetyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Acetyl-3-phenyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, bzw. D-α-(3-Propionyl-3-phenyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium.
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Beispiel 21 D-α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Eine Lösung von 10,6 Gew. Tln. Bis-trimethylsilyl-ampicillin in 50 Vol. Tln. trockenem
Dichlormethan wurde unter Feuchtigkeitsausschluss auf -10°C gekühlt und mit der
0°C kalten Lösung von 3,8 Gew. Tln. N-Benzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid in 20
Vol. Tln. absolutem Dichlormethan versetzt. Man liess 6 Stdn. im Eisschrank stehen,
zog dann das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur ab, nahm in
100 Vol.Tln.
-
eines 1:1-Gemisches aus Aether und Essigester auf und
extrahierte
die Lösung erschöpfend mit 2 n Natriumhydrogencarbonatlösung. Die wässrige Phase
wurde mit frischen Aether-Essigester Gemisch versetzt und mit 2 n HC1 unter Eiskühlung
auf pH = 1,5-2,0 angesäuert (Glaselektrode); die abgetrennte organische Phase wurde
nochmals mit Wasser gewaschen, anschliessend über Na2SOX bei OOC getrocknet und
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das Natriumsalz des Penicillins gefällt
und isoliert.
-
Ausbeute: 56 % B-Lactamgehalt: 74 16 berechnet: C 54,1 H 5,0 N 10,7
S 5,8 gefunden: C 54,0 H 5,6 N 9,5 S 5,7 IR- und NMR-Spektren sind identisch mit
denen des Penicillins von Beispiel 1.
-
Beispiel 22 D-α-(3-Benzoyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Man suspendierte 15 Gew. Tle. Ampicillin in 150 Vol. Tln.
-
80 einem wässrigen Tetrahydrofuran und fügte anschliessend unter Ktihlung
auf -50C soviel verdiinnte HCl zu, dass ein pH-Wert von 2,5 eingestellt und das
Ampicillin teilweise gelöst war. Innerhalb von 30 Minuten wurde nun die Lösung von
6,5 Gew. Tln. N-Benzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid in 25 Gew. Tln. absolutem
Tetrahydrofuran bei -5°bis OOC zugetropft, wobei der pH-Wert durch gleichzeitig
erfolgende Zugabe von Triäthylamin auf 2,5-3,0 gehalten wurde. Man rührte 20 Minuten
nach, bis der pH-Wert auch ohne Zugabe von Triäthylamin bei etwa 40 konstant blieb.
Nun stellte man mit Triäthylamin eine pH-Wert von 6,5-7,0 ein, versetzt mit 150
Vol. Tln. Wasser und dampfte das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur
ab, Die wässrige Lösung wurde einmal mit
100 Vol. Tln. Aether extrahiert,
dann mit 200 Vol. Tln.
-
eines 1:1-Gemisches aus Aether und Essigester überschichtet, unter
Eiskühlung durch Zugabe von 2 n Salzsäure auf pH = 1,5-2,0 gebracht und das Penicillin
durch mehrfache Extraktion mit Aether-Essigester-Gemisch aus dem Wasser entfernt.
Man wusch die vereinigten organischen Phasen 2 x mit je 100 Vol. Tln.
-
Wasser, trocknete über Mg SO4 und fällte und isolierte anschliessend
das Natrium-Salz des Penicillins in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.
-
Ausbeute: 60 % ß-Lactamgehalt: 93,3 % berechnet: C 54,9 H 4,9 N 10,2
5 5,8 gefunden: C 54 7 H 5,4 N 10,1 S 5,9 Das Produkt stimmt aufgrund seines IR-
und NMR-Spektrums mit dem von Beispiel 1 überein.
-
Beispiel 23 D-α-(3-γ-Trichlorbutyryl-3-ß-chloräthyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Das Gemisch aus 8,0 Gew. Tln. Ampicillin, 100 Vol. Tln.
-
Dichlormethan und 5,5 Vol. Tln. Triäthylamin wurde 2 Stdn. bei Raumtemperatur
gerührt, hierauf mit wasserfreiem Natriumaulfat nochmals 15 Minuten kräftig gerührt
und abgesaugt.
-
Man kühlte auf 0°C und trofte innerhalb 20 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß
die Lösung von 6,3 Gew. Tln. N-γ-Trichlorbutyryl-N-ß-chloräthyl-carbaminsäurechlorid
in 30 Vol.
-
Tln. trockenem Dichlormethan zu. Anschliessend wurde noch 90 Minuten
bei 00C gerührt und dann im Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Man nahm im Wasser auf, stellte den pH-Wert mit 2 n NaOH auf 7-8 ein und extrahierte
ein Mol mit Aether. Anschliessend wurde wie bei Beispiel 1
sauer
aufgearbeitet und das Natriumsalz des Penicillins gefällt und isoliert.
-
Ausbeute: 49 % -Lactamgehalt: 81 s Das Produkt stimmt nach IR- und
NMR-Spektrum mit dem von Beispiel 14 überein.
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Beispiel 24 ( 3-Benzoyl-3-methyl-ureido )-lzenzylpenicillin-calcit
Dieses Penicillin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben dadurch hergestellt, dass
man statt des dort verwendeten D-α-Aminobenzylpenicillins 0,35 Gew. Tle. L-oc-Amino-benzylpenicillin
mit 0,15 Gew. Tln. N-Benzoyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid umsetzte. Das Penicillin
wurde als Calciumsalz isoliert.
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Ausbeute: 5% ß-Lactamgehalt: 75 % NMR-Signale bei t= 2,4-2,8( 10 H),
4,35-4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H), und 8,4 ppm (6 H).
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Beispiel 25 D-oc- (3-t4-Methoxy-3-nitrophenyl 7-3-methyl-ureido )
-benzylpenicillin-Natrium: Zu einer Suspension von 17,5 Gew. Tln. Ampicillin in
250 Vol.
-
Tln. 80 %igem wässrigem Tetrahydrofuran gab man bei 0°C soviel 2 n
NaOH, dass gerade Lösung eintrat. Im Verlauf von 30 Minuten wurde nun die Lösung
von 13,6 Gew. Tln. N-(4-Methoxy-3-nitrobenzoyl)-carbaminsäurechlorid in 30 Vol.
Tln. absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und gleichzeitig durch Zugabe von 2 n
Natronlauge der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten.
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Man rührte noch 30 Minuten bei 0°C und so lange (~ 60 Min.) bei Raumtemperatur
nach, dass der pH-Wert auch ohne Zugabe von Natronlauge bei 7-8 bestehen blieb.
Nun wurde das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer entfernt,
100 Vol0 TleO Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit 100 Vol. Tln. Aether
extrahiert. Die wässrige Phase überschichtete man mit 200 Vol. Tln. eines 1:1-Gemisches
aus Aether und Essigester, worauf mit verdünnter Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung
auf pH = 2 angesäuert, dann noch 2 x mit je 100 Vol. Tln. Aether-Essigester-Gemisch
extrahiert wurde.Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit 2 ag 50 Vol.
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Tln.Wasser, trocknete über wasserfreiem MgSO4, filtrierte vom Trockenmittel
und versetzte mit 50 ml einer molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem
Aether.
-
Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur
nahezu ganz entfernt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und das Natriumsalz
des Penicillins durch Zugabe von Aether ausgefällt. Nach 30 minütigem Stehen bei
0°C dekantierte man das überstehende Lösungsmittel ab, schlämmte mit Aether an,
filtrierte und trocknete über P2O5 im Vakuumexsiccator.
-
Ausbeute: 88 A ß-Lactamgehalt: 72 % berechnet: C 51,3 H 4,3 N 11,5
S 5,3 gefunden: C 51,5 H 5,7 N 10s7 S 5,1 NMR-Signale bei #= 1,9 (1 H), 2,2 (1 H),
2,6 (5 H), 2,7 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0 (3 H), 6,7 (3 H) und
8,45 ppm (6 H).
-
Wirksamkeit gegen Eo coli 148 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
3400: 6,25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
-
Beispiel 26 Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 25 das
dort eingesetzte Ampicillin durch Jeweils 0,05 Mol: α-Amino-p-methylbenzylpenicillin,
a-Amino-p-chlorbenzylpenicillin, α-Amino-p-methoxybenzylpenicillin, α-Amino-p-methylsulfenylpenicillin,
α-Amino-o-chlorbenzylpenicillin, α-Amino-m-jodbenzylpenicillin, bzw.
-
a-Amino-m-methylbenzylpenicillin so erhält man folgende Penicilline:
α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-p-methylbenzylpenicillin-Natrium,
a- ( 3-r3-Ni tro-Smethoxybenzoyl 7-3-methylureido )-p-chlor benzylpenicillin-Natrium,
α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]3-methylureido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natrium,
«- (3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl 7-3-methylureido )-p-methylsulfenylbenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-o-chlorbenzylpenicillin-Natrium,
α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-m-jodbenzylpenicillin-Natrium
bzw.
-
α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-m-methylbenzylpenicillin-Natrium.
-
Beispiel 27 Ersetzt man bei der Arbeitsweise nach Beispiel 25 das
dort verwendete N-(3-Nitro-4-methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid durch
jeweils 0,05 Mol: N-(p-Methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(p-Methoxycarbonylaminobenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-(o-Brombenzoyl)-N-(n-propyl)-carbaminsäurechlorid,
N-(p-Aethoxybenzoyl)-N-(i-propyl)-carbaminsäurechlorid, N-(m-Chlorbenzoyl)-N-allyl-carbaminsäurechlorid,
N-(2-Chlor-5-methoxybenzoyl)-N-(n-butyl)-carbaminsäurechlorid, N-(p-Methylsulfenzrlbenzoyl)-N-nwethyl
carbaminsäurechlorid, N-(p-Nitrobenzoyl)-carbaminsäurechlorid, N-(2,4-Dichlorbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-(2-Chlor-4-methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N- (2-Chlor-4-äthylsulfenylbenzoyl
) -N-methyl-carbaminsäure chlorid, N-(3-Chlor-4-methoxybenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-(m-Cyanobenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(3,5-Dimethylbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-(m-Jodbenzoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid, bzw. N-(1-Naphthoyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid
so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline: D-α-(3-p-Methoxybenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-p-Methoxycarbonylaminobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-p-Chlorbenzoyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-o-Brombenzoyl-3-n-propylureido)-benzylpenicillin, D-«- ( 3-p-Aethoxybenzoyl-3-i-propylureido
)-benzylpenicillin, D-α-(3-m-Chlorbenzoyl-3-allylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-[2-Chlor-5-methoxybenzoyl ]-3-n-butylureido-benzylpenicillin,
D-α-(3-p-Methylsulfenylbenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-p-Nitrobenzoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-oc- (3-t2, 4-Dichlorbenzoyl
7-3-methylureido )-benzylpenicillin, D-α-(3-[2-Chlor-4-methoxybenzoyl ]-3-methylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-[2-Chlor-4-äthylsulfenylbenzoyl ]-3-methylureidobenzylpenicillin, D-α-(3-[3-Chlor-4-methoxybenzoyl]-3-methylureido-benzylpenicillin,
D-α-(3-m-Cyanobenzoyl-3-methylureido-benzylpenicillin, D-α-(3-[3,5-Dimethylbenzoyl-3-methylureido-benzylpenicillin,
D-α-(3-m-Jodbenzoyl-3-methylureido)-benzoylpenicillin bzw. D-a-(3- rl-Naphthoyl-3-methylureido)-benzylpenicillin.
-
Beispiel 28 D-cc- (3-Acetyl-3-allylureido ) -benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde-in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise dadurch hergestellt,
dass man 17,5 Gew. Tle. Ampicillin mit 8,1 Gew. Tln. N-Acetyl-N-allyl-carbaminsäurechlorid
umsetzte.
-
Ausbeute: 81 % ß-Lactamgehalt: 82 % berechnet: C 51,2 H 5,3 N 10,8
S 6,2 gefunden: C 51,9 H(6,9) N 10,5 S 6,4 NMR-Signale bei t= 2,4-2,8 (5 H), 4,5-5,2
(6 H), 5,6 (2 H), 5,85 (1 H), 7,7 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
-
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas
Aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
-
Beispiel 29 D-α-(3-Acetyl-3-benzylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew.
Tln. Ampicillin und 10,6 Gew. Tln.
-
N-Acetyl-N-benzylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
-
Ausbeute: 85 % ß-Lactamgehalt: 70 % berechnet: C 54,4 H 5,3 N 9,77
S 5,7 gefunden: C 54,4 H 5,7 N 9,77 S 5,6 NMR-Signale bei #= 2,3-3,0 (10 H), 4,4
(1H), 4,5 (2 H), 5,Q (2 H), 5,8 ( H), 7,8 (3 H) und 8,5 ppm (6 H).
-
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
-
Beispiel 30 D-α-(3-γ-Chlorbutyryl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew.
Tln. Ampicillin und 9,9 Gew. Tln.
-
N-γ-Chlorbutyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
-
Ausbeute: 91 % ß-Lactamgehalt: 67 % berechnet: C 49,6 H 4,9 Cl 6,6
N 10,5 S 6,0 gefunden: C 49,8 H 6,1 Cl 6,1 N 10,3 5 6,5 NMR-Signale bei # = 2,3-2,9
(5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 ( H), 6,4 (2 H), 6,75 (3 H), 793 (2 H), 7,9 (2
H) und 8,5 ppm (5 H)0 Wirksamkeit im Tierversuch: A und B
Beispiel
31 D-«- ( 3-y-TrichlorbÜtrrl- 3-methylureido )-benzylpenicillin-Natrium: Dieses
Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew. Tln. Ampicillin
und 13,4 Gew. Tln.
-
N-γ-Trichlorbutyryl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
-
Ausbeute: 77 % ß-Lactamgehalt: 66,5 % berechnet: C 43,9 H 4,0 C1 17,7
N 9,3 S 5,3 gefunden: C 44,5 H 5,6 Cl 15,4 N 8,2 S 5,3 NMR-Signale bei t= 2,3-2,8
(5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,7 (4 H), 6,9 (3 H) und 8,45 ppm (6 H).
-
Wirksamkeit im Tierversuch: A und B.
-
Beispiel 32 D-oc- ( 3-Benzoyl-3-allylureido )-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew.
Tln. Ampicillin und 11,2 Gew. Tln.
-
N-Benzoyl-N-allylcarbaminsäurechlorid hergestellt: Ausbeute: 75 %
ß-Lactamgehalt: 90 % berechnet: C 56,0 H 4,8 N 10,0 S 5,7 gefunden: C 56, H 5,6
N 9,7 S 5,8 NMR-Signale bei t= 2,5 (5 H), 2,6 (5 H), 4,3-5,0 (6 H), 5,65 (2 H),
5,8 (1 H), 8,5 (6 H).
-
Wirksamkeit gegen E. coli 14: 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
1017: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch:
A und B.
-
Beispiel 33 D-os- (3-[2-Furoyl 7-3-methylureido )-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 35 Gew. Tln.
lmpicillin und 15 Gew. Tln.
-
N-2-Furoyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt Ausbeute: 83 %
ß-Lactamgehalt: 85 % berechnet: C 52,7 H 4,4 N 10,7 S 6,1 gefunden: C 52,8 H 5,4
N 9,8 S 6,1 NMR-Signale bei t = 2,3 (1 H), 2,3-2,9 (6 H), 3,4 (1 H), 4,3 (1 H),
4,5 (2 H), 5,7 (1 H), 6,6 (3 H), und 8,5 ppm (6 H).
-
Beispiel 34 A) N-2-Furoyl-N-n-propyl-carbaminsäurechlorid: Diese Substanz
kann nach den Angaben der Literatur, besonders aber nach dem folgenden Verfahren
hergestellt werden: Die Lösung von 7,6 Gew. Tln. 2-Furancarbonsäure-N-n-propylamid
in einem 2:l-Gemisch aus Aether und Tetrahydrofuran (150 Vol. Tle.), das kurz vorher
von LiAlHi abdestilliert worden war, wurde mit trockenem Stickstoff gesättigt und
auf -30°C gekühlt. Dazu tropfte man 28,3 Vol. Tle. einer 1.765 m Lösung von CH5Li
in Aether unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoffathmosphäre innerhalb 30 Min.
zu, während heftig gerührt wurde. Man rührte noch 15 Min. bei -300C nach. Die entstandene
Suspension wurde aus einem gekühlten Tropftrichter, so dass sie sich nicht über
-100C erwärmte, im Verlauf von einer Stunde zur -100C kalten
Mischung
aus 50 Vol. Tln. Phosgen und 50 Vol.Tln.
-
absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Man liess nach 15 Min.
-
auf Raumtemperatur kommen, rührte noch 30 Minuten nach und zog dann
das überschüssige Phosgen und die Lösungsmittel in Vakuum ab. Durch Aufschlämmen
in Benzol konnte das LiCl, dass zum grössten Teil ungelöst blieb, weitgehend abgetrennt
werden. Der nach Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand konnte unmittelbar
zur Darstellung des Penicillins eingesetzt werden. Er konnte aber auch bei 105 -112°C
und 0,7 Torr destilliert werden. Ausbeute 64 %. Das Produkt enthielt neben dem gewünschten
N-Furoyl-N-propyl-carbaminsäurechlorid noch eine weitere Komponente, die sich aber
bei der nachfolgenden Darstellung des Penicillins nicht als störend erwies.
-
B) D-α-(3-[2-Furoyl]-3-n-propylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicllin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 10,5 Gew. Tln.
Ampicillin und 6,5 Gew. Tln. des destillierten N-2-Furoyl-N-n-propylcarbaminsäurechlorids
hergestellt.
-
Ausbeute: 30 s ßLactamgehalt: 90 s NMR-Signale bei t = 2,35 (1 H),
2,6 (5 H), 2,8 (1 H), 3,4 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 8,1-8,9
(1 H), 8,5 (6 H) und 9,1 ppm (3 H).
-
Beispiel 35 A) N-2-Furoyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid.
-
Diese Substanz wurde in der bei Beispiel 34-A) beschriebenen Weise
aus 7,0 Gew. Tln. 2-Furancarbonsäure-N-äthylamid, CH3Li und Phosgen hergestellt.
-
Kp.1,5 = 90 - 950C. Ausbeute: 80 % (Rohprodukt) Die Substanz enthält
eine zweite Komponente, die sich aber bei der Darstellung des Penicillins nicht
als störend erwies.
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B) D-α-(3-[2-Furoyl ]-3-äthylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 12 Gew. Tln.
Ampicillin und 7 Gew. Tln.
-
N-2-Furoyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
-
Ausbeute: 29 % ß-Lactamgehalt: 89 % berechnet: C 52,8 H 4,6 N 10,7
gefunden: C 52,6 H(6,2) N 9,7 NMR-Signale bei #= 2,3 (1 H), 2,6 (5 H), 2,75 (1 H),
3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (2 H), 8,45 (6 H) und 8,7 ppm
(3 H).
-
Beispiel 36 D-( 3-Dimethylamino carbonyl-3-methyl-ureido) benzylpenicillinnatrium
: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew.Tln.
Ampicillin und 7,8 Gew.Tln. N-Dimethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid
hergestellt.
-
Ausbeute : 74 s ß-Lactamgehalt : 82 % Ber. : C 49,6 H 5,4 N 13,8 S
6,3 Gef. : C 49,9 H 6,4 N 13,1 S 6,0 NMR-Signale bei#= = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8
(1 H), 6,95 (3 H), 7,05 (6 H),und 8,45 ppm (6 H).
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Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
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Beispiel 37 Ersetzt man das im Beispiel 36 verwendete N-Dimethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid
durch 3-Dimethylaminocarbonyl-3-äthyl-carbaminsäurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-propyl-carbaminsäurechlorid,
3-Dimethylaminocarbonyl-3-i-propyl-carbaminsEurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-n-butyl-carbaminsäurechlorid,
3-Dimethylaminocarbonyl-3-allyl-carbaminsäurechlorid, 3-Dimethylaminocarbonyl-3-cyclohexyl-carbaminsäurechlorid,
3-Dimethylaminocarbonyl-3-phenyl-carbaminsAurechlorid,
N- ( 1-Pyrrolidylcarbonyl)
-N'-methyl-carbaminsäure chlorid, N- ( l-Piperidylcarbonyl) -N-methyl-carbaminsäurechlorid,
N-Diaethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-Aethylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid
s N-Methylaminocarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlori d, N-Phenylaminocarbonyl-N-methyl-oarbamlnsäurechlorid,
N- ( 4-Morpholinylcarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid, N-(1-Pyrrolidylcarbonyl)-N-äthyl-carbaminsäurechlorid,
N-(1-Piperidylcarbonyl)-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Diäthylaminocarbonyl-N-äthyl-carbamin.räurechlorid,
N-Aethylaminocarbonyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-Methylaminocarborlyl-N-äthyl-carbaminsäurechlors
d, N-Phenylaminocarbonyl-N-äthyl-carbaminsäurechlorid, N-(4-Morpholinylcarbonyl)-N-äthyl-carbamin3äurechlorid,
N- ( l-Pyrrolidylcarbonyl ) -N-n-propyl-carbaminsäure chlorid, N-(1-Piperidylcarbonyl)-N-i-propyl-carbaminsäurechlorid,
N-Diäthylaminocarbonyl-N-n-butyl-carbaminsäurechlorid, bzw. N-Dimethylaminocarbonyl-N-cyclohexyl
carbaminsäurechlorid so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze
D-«-( 3-Dlmethylaminocarbonyl-3-äthylureido ) -benzylpenicillin, D-«- ( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-propylureido)
-benzyipenicillin, D-( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-i-propylureido) -benzylpenicillin,
D- ( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-n-butylureido) -benzylpenicillin, D <-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-allylureido)-benzylpenicillin,
D-«-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-cyclohexylureido)-benzylpenicillin, D--(3-Dimethy1aminocarbony1-3-phenylureido)
-benzylpenicillin,
D-«-(3-51-Pyrrolidyl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-[1-Piperidyl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D- ( 3-Diäthylaminocarbonyl-3-methylureido)
-benzylpenicillin, D-a- ( 3-Aethy laminocarbonyl-3-methylure ido) -benzylpenicillin,
D-α-(3-Methylaminocarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-Phenylaminocarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-[4-Morpholinyl]-carbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-«-( 5-E
l-Pyrrolidyl]-carbonyl-3-Sthylureido) -benzylpenicillin, D-«-(3-tl-Piperidyl-carbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicill1,n,
D-a-(3-Diäthylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-a-(3-Aethylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin
D-«-(3-Methylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-Phenylaminocarbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-[4-Morpholinyl]-carbonyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[1-Pyrrolidyl]-carbonyl-3-n-propylureido)-benzylpenicillin,
D-α-(3-[1-Piperidyl]-carbonyl-3-i-propylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-Diäthylaminocarbonyl-3-n-butylureido)-benzylpenicillin,
bzw. D-oc-( 3-Dimethylaminocarbonyl-3-cyclohexylureido)-benzylpenicillin.
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Beispiel 38 D-α-(3-Methoxycarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium
: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 24,5 Gew.Tln.
Ampicillin und 10,2 Gew.Tln. N-Methoxycarbonyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute : 84 % ß-Lactamgehalt : 84 % Ber. : C 47,6 H 5,0 N 11,1 S
6,4 Gef. : C 48,4 H 5,5 N 10,6 5 NMR-Signale bei # = 2,3 - 2,9 (5 H), 4,4 (1 H),
4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,8 (3 H) und 8,45 ppm (6 H).
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Wirksamkeit gegen E. Coli 14 t 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas
aerug. Bonn. : 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
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Beispiel 39 D-α-(3-i-Propoxycarbonyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
In der bei Beispiel 25 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 24,4 Gew.Tln.
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und 12,2 Gew.TlnO N-i-Propoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid
hergestellt.
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Ausbeute : 72 % R-Lactamgehalt: 88 s Ber. : C 51,3 H 5,3 N 10,9 S
6,2 Gef. : C 51,6 H 5,5 N 10,6 S 6,1 NMR-Signale bei v= 2,3 - 2,8 (5 H), 4,4(1 H),
4,5 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14 : 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
3400 : 25 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch : A und B.
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Beispiel 40 D-α-(3-n-Butoxycarbonyl-3-methyl-ureido)-benzylpenicillin-Natrium
In der bei Beispiel 25 beschriebenen Weise wurde dieses Penicillin aus 24,5 Gew.Tln.
Amp icillin und 13,6 Gew.Tln. N-n-Butoxycarbonyl-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute : 63 % ß-Lactamgehalt : 78 % Ber. : C 52,2 H 5,5 N 10,6 S
6,0 Gef. : C 52,2 H 5,5 N 10,7 S 6,0 NMR-Signale bei # = 2,3 - 2,8 (5 H), 4,45 (1
H), 4,55 (2 H), 5,8 (3 H), 6,85 (3 H) und 8,1 - 9,3 ppm (13 H).
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Wirksamkeit gegen E. coli 14 : 3,12 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus
1017 : 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas aerug. Bonn. : 12,5 E/ml Wirksamkeit
im Tierversuch : A und B.
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Beispiel 41 A)N-Benzoyl-N-phenyl-carbaminsäurechlorid Diese Substanz
wurde in der im Beispiel 34-A) beschriebenen Weise aus 19,7 Gew.Tln. Benzoylanilid
durch Umsetzung mit CH3Li und Phosgen erhalten. statt zu destillieren wurde aus
Benzol-Petroläther umkristallisiert.
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Ausbeute : 90 X .Fp. 64 - 660C B) D-α-(3-Benzoyl-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium
: Wie im Beispiel 23 beschrieben, wurde aus 11,5 Gew.Tln. Ampicillin in Dichlormethan
das Triäthylaminsalz hergestellt.
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Statt des wasserfreien Natriumsulfats verwendete man 4 Gew.
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Tle. gepulvertes Molekularsieb Zeolith VS 10 - 2, das man von vornherein
zugab. Reaktion mit 7,8 Gew.Tln. N-Benzoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid9 wie in
Beispiel 23 beschrieben, wobei allerdings nochmals 2,0 Gew.Tle. Triäthylamin der
Reaktionslösung zugegeben wurden, ergab dieses Penicillin.
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Ausbeute ; 72 % ß-Lactamgehalt : 88 % Ber. : C 57,9 H 4,8 N 9,0 S
5,4 Gef. : : C 57,7 H 5,4 g 9,0 S 6,3
NMR-Signale bei f = 2,4 -
2,9 (15 H), 4,35 C1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 8,4 und 8,5 ppm (6 H).
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Wirksamkeit im Tierversuch : B.
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Beispiel 42 D-α-(3-[3-Nitro-4-methoxybenzoyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin:
Dieses Penicillin wurde in der-in dem Beispielen 23 und 41-B) beschriebenen Weise
aus 7,0 Gew.Tln. Amp.icillin und 5,5 Gew.
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Tln. N-(3-Nitro-4-methoxy-benzoyl)-N-methylcarbaminsäurechlo rid dargestellt.
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Ausbeute : 77 % ß-Lactamgehalt : 89 % Ber. : C 48,5 H 4,7 N 10,9 S
5,0 Gef. : C 48,4 H 5,4 N 10,8 S 5,4 Die Substanz stimmt nach IR- und NMR-Spektrum
mit der des Beispiels 25 überein.
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Beispiel 43 A) 1-Chlorcarbonyl-hexahydroazepin-2-on : Die Substanz
wurde in der im Beispiel 34-A) beschriebenen Weise aus 6,8 Gew.Tln. C-Caprolactam
und CHxLi und Phosgen dargestellt.
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Kp0,2 = 80 - 850C Ausbeute t 37 % rein.
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B) D-α-(Hexahydroazepin-2-on-1-yl-carbonyl-amino)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der in den Beispielen 23 und 41-B) beschriebenen Weise
aus 8,1 Gew. Tln. Ampicillin und 4 Gew.
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Tln. 1-Chlorcarbonylhexahydroazepin-2-on hergestellt.
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Ausbeute: 40 % ß-Lactamgehalt: 90% NMR-Signale bei #= 2,6 (5 H), 4,3-4,6(3
H), 5,8 (1 H), 6,2-6,6 (2 H), 7,5-8,0 (2 H) und 8,0-8,9 ppm 2 H).
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Beispiel 44 D-α-(Pyrrolid-2-on-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium:
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 35 Gew. Tln.
Penicillin und 15 Gew. Tln. 1-Chlorcarbonylo pyrrolid#n hergestellt.
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Ausbeute: 83 % ß-Lactamgehalt: 70 % NMR-Signale bei # = 2,6 (5 H),
4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,25 (2 H), 7,4 (2 H), 8,0 (2 H) und 8,5 ppm (6
H).
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Beispiel 45 D-a-( 3-Formyl-3-methylureido)-benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde in der in dem Beispielen 23 und 41-B) beschriebenen Weise
aus 35 Gew.Tln. Ampicillin und 12,2 Gew.
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Tln. N-Formyl-N-methylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute: 25 % ß-Lactamgehalt : 83 % Beispiel 46 Ersetzt man dar-im
Beispiel 45 verwendete N-Formyl-N-methylcarbaminsäurechlorid durch N-Formyl-N-äthylcarbaminsäurechlorid,
N-Formyl-N-propylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-i-propylcarbaminsäurechlorid,
N-Formyl-N-n-butylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-allylcarbaminsäurechlorid,-N-Formyl-N-benzylcarbaminsäurechlorid,
N-Formyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclopropylcarbaminsäurechlorid,
N-Formyl-N-cyclobutylcarbaminsäurechlorid, N-Formyl-N-cyclopentylcarbaminsäure chlorid,
bzw. N-Formyl-cyclohexylcarbaminsäurechlorid, so erhält man die folgenden Penicilline
in Form ihrer Natriumsalze : D-α-(3-Formyl-3-äthylureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-oc-(3-FormyL-3-propylureido)-denzylpenicillin-Natrlum,
D-a-(3-Formyl-3-i-propylureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Formyl-3-n-butylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-a-(3-Formyl-3-allylureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Formyl-3-benzylureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-a-(3-Formyl-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-«- ( 3-ormyl-3-cyclopropylureido ) -benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-Formyl-3-cyclobutylureido)-benzylpenicillin-Natrium,
D-α-(3-Formyl-3-cyclopentylureido)-benzylpenicillin-Natrium, und D-a-(3-Formyl-3-cyclohexylureido)-benzylpenicillin-Natrium,
Beispiel 47 A) N-g-Euroyl-N-phenylcarbaminsäure chlorid: Die Substanz wurde in der
im Beispiel 43-A) beschriebenen Weise aus 9,4 Gew.Tln. 2-Furoylanilid durch Umsetzung-mit
CH3Li und Phosgen dargestellt.
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Rohausbeute : 95 % Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung zum Penicillin
des Beispiels 46-B) umgesetzt.
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B) D-α-(3-[2-Furoyl]-3-phenylureido)-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 25 beschriebenen Weise aus 16,2 Gew.Tln.
Ampicillin und 11,5 Gew.Tln. N-2-Furoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorid hergestellt.
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Ausbeute : 50 % zil-Lactamgehalt: 91 % NMR-Signäle bei 1/= 2,4 (1
H), 2,5 (11 H), 3,7 (1 H), 4,3-4,7 (3 H), 5,8 (1 H) und 8,45 ppm (6 H).
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Beispiel 48 Setzt man statt des im Beispiel 47 verwendeten N-2-Furoyl-N-phenylcarbaminsäurechlorids
je 0,03 Mol N-(2,5-Dimethyl-fur-3-oyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid, N-( 5-Brom-fur-3-oyl)
-N-methylcarbaminsäurechlorid, N-(5-Methoxymethylfur-2-oyl)-N-methylcarbaminsäurechlorid,
bzw. N-3, 5-Dimethylisothiazol-3-yl-carbonyl) -N-methylcarbaminsäurechlorid mit
Ampicillin um, so erhält man die Natriumsalze der folgenden Penicilline D-α-(3-[2,5-Dimethyl-furoyl-(3)]-3-methylureido-benzylpenicillin,
D-α-(3-[5-Brom-furoyl-(3)]-3-methylureido)-benzylpenicillin, D-α-(3-[5-Methoxymethyl-furoyl-(2)]-3-methylureido-benzylpenicillin,
bzw. D-a-(3-r3,5-Dimethylisothiazol-3-yl-carbonyl]-3-methylureido)-benzylpenicillin.