DE2015451A1 - - Google Patents

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DE2015451A1
DE2015451A1 DE19702015451 DE2015451A DE2015451A1 DE 2015451 A1 DE2015451 A1 DE 2015451A1 DE 19702015451 DE19702015451 DE 19702015451 DE 2015451 A DE2015451 A DE 2015451A DE 2015451 A1 DE2015451 A1 DE 2015451A1
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phenyl
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acid
codeine
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DE19702015451
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

00URBEV0IE (Haute-de-Seine)
1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyra2!olon-(lT--methyl)-4-aininomethansulfonsäuresalze, daraus gebildete Arzneimittel' und Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.
Die Erfindung betrifft als neue therapeutische Mittel zwei Salze der 1-*Phenyl-2,3-diniethyl-5-pyrazolon-(lf-methyl)-4-aaiinoiDethansulfonsäure, welche als Nbvarainpyrin oder, Novaminsulfon bezeichnet werden.
Diese beiden Salze sind insbesondere
a) das liovaminsulfonat des Oodeins und
b) das Novaminsulfonat des Procains.
Diese Stoffe haben ausgezeichnete analgetisoh'e bzw. schmerzstillende Eigenschaften,,
Das Novaminsulfonat des Codeine oder 1-Phenyl-2,3-diniethyl"-5-pyrazolon-(li-methyl.)-4-aminomethan8ulfonat des Codeins und das Novaminsulfonat des Procains oder 1-Phenyl-2,3-dimetbyl-5-pyrazolon-(N-nietbylJ-4-aminomethansulfonat des Procains können vorzugsweise durch Einwirkung eines alkalischen oder erdalkalischen Salzes der vorhergehenden Sulfonsäure auf ein Codeinsalz oder Procainsalz, !beispielsweise Ohlorhydrat, Bromhydrat, Phosphat, Nitrat oder insbesondere das Sulfat ^ in alkohoLischem oder hydroalkoholiscbem bzw. wässrig-alkoholischem Milieu hergestellt werden. Das auf diese Weise gebildete Mineralsalz läßt sich leicht von dem synthetischen organischen Salz trennen, indem beispielsweise das Reaktionslösungsmittel durch einen wasserfreien Alkohol ersetzt wird, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder insbesondere Isopropanol, in welchem das Salz unlöslich ist. Nach Abtaennung dieses unlöslichen Salzes durch .filtration entweder mittels Sinterglas oder mittels Büchner-Trichter wird das Lösungsmittel ganz oder teilweise unter Vakuum, und zwar vorzugsweise mittels eines Hotatiοnsverdampfers verdampft, bevor mau wasserfreien Äther hinzufügt, um den Rest des h Alkohols anzutrennen oder um das erwünschte Salz auszufällen
" bzw. sich niederschlagen zu lassen. Die Kristalle werden dann
mittels Sinterglas oder mittels Büchner-Trichter gewonnen und anschließend vorzugsweise mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol oder einem Gemisch aus Isopropanol und Ither, umkristallisiert.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung dieser Salze besteht darin, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, die , 1-Phenyl-2,3*-dimethyl-5-pyraaolon-(li-methyl)-4-aminomethansulfonsäure von ihren Alkaliseifen oder iilrdalkalisalzen zu befreien und zwar duroh Zugabe eines Äquivalentes Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Man trennt anschließend das unlösliohe Mineralsalz durch
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nitrierung ab ans setzt dann der alkoholischen Lösung ein Äquivalent Codein oder Procain zu. Die auf diese Weise gebildete Mischung wird dann gegebenenfalls erhitzt, bevor man das Lösungsmittel ganz oder teilweise austreibt und dem Rest wasserfreien Äther zusetzt oder nicht, bevor man die gebildeten Kristalle in üblicher ¥eise erhält bzw. sammelt.
Die auf diese Weise gebildeten Salze haben die iOrm von weißem Pulver, welches eehr hygroskopisch, sehr löslich in Wasser, mittellöslich in Alkohol und unlöslich in apolaren bzw. unpolaren Lösungsmitteln ist.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Arzneimittel. Diese erfindungsgemäßen Verfahren werden an folgenden beiden Beispielen näher beschrieben/:
Beispiel 1 -Novaminsulfonat des Oodeins In einen mit einem mechanischen Rührwerk ausgerüsteten Einhalsballon mit einem Inhalt von 2 Litern werden gegeben: 21 g (0,06 Mol; Uovamin-Sulfon-Monohydrat (Natriumsälz), 220 cm wasserfreies Methanol und 11,8 cnr einer äthanolischen Salzsäurelösung 5,09 H, und schließlich 17,96 g (0,06 MoIJ
3 wasserfreies Codein, welches in 180 cm trockenem Methanol gelöst ist. Die Mischung wird dann zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt, bevor das Lösungsmittel unter Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers verdampft wird; anschließend wird das restliche Wasser durch Zugabe von 300 cm wasserfreien,Äthanols ausgeschieden, das man unter Vakuum verdampft. Man gewinnt den wasserfreien Rückstand mittels 400 cm trockenen lsopropanols zurück, welches man bis zum Rückfluß erhitzt; die im warmen Zustand erhaltene Mischung wird dann mittels Sinterglas gefiltert, um das gebildete Natriumchlorid auszuscheiden, bevor man das isopropylische iiltrat unter Vakuum 3 bis 4 Stunden lang konzentriert. Man erhält auf diese Weise 34,5 g (94%) des Stoffes, den man unter Hochvakuum 4 'Jage lang bei 400C trocknet:
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= 138 - 1420C
Analyse: C51H17N5O S
Theoretische Prozentverteilung: C 60,97; H 6,27; N 9,18 Tatsächliche Prozentverteilung: 60,86; 6,23; 9,00 Infrarotspektrum: 1185 cm"1 / 1050 cm"1 (SO5";
Beispiel 2 -Novaalnsulfonat des Procains In einen mit einem mechanischen Rührwerk ausgerüsteten Jöallon mit einem inhalt von 1 Liter werden 45,6 g(0,130 Mol)
■i
Novamin-Sulfon-Monobydrat und anschließend 150 cm wasserfreies Methanol gegeben. Dieser Mischung werden dann 35,4 g (0,130 Mol) Chlorhydrat des Procains in 350 cm wasserfreiem Methanol hinzugefügt. Das Natriumchlorid fällt nach Maßgabe bzw. in Abhängigkeit von dieser Zugabe aus. Im Anschluß daran wird 3 Stunden lang umgerührt. Man filtert anschließend mittels Sinterglas aus, verdampft das Lösungsmittel des filtrates unter Vakuum, entfernt die restlichen Wasserspuren durch azeotrope Destillation mittels wasserfreien Äthanols und gewinnt den Rückstand mittels wasserfreiem siedendem Isopropanols (250 cm ) zurück. Anschließend wird mittels Sinterglas gefiltert, bevor man das isopropanol unter Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers verdampft. Man erhält auf diese Weise 65,7 g (92$) des Salzes:
= 104 - 1080C
Analyse:
Theoretischer Proζentanteil: C 57,02;,H 6,81; N 12,79 Tatsächlicher Pro zentanteil: 57,03; 7,12; 12,64 Infrarotspektrum: 1185 cm / 1050 cm"1 (SO5")
Pharmakologische und klinische Eigenschaften:
Das Novaminsulfonat des Codeins ist als schmerzstillendes und hustenlösendes bzw. hustenstillendes Arzneimittel und
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zwar allein oder in Verbindung einsetzbar.
Seine vorteilhaften Eigenschaften zeigen sich pharmakologiseh "bei Mäusen und Ratten "bei Dosen von 10 bis 30 mg/kg. '
Me schmerzstillenden bzw. anaigetisch en und hustenlösenden bzw. hustenlindernden Mittel sind klinisch als Präparate oral, rektal oder parenteral applizierbar, und zwar unabhängig von der Art und Weise der Applikation in mittleren täglichen Dosierungen von 0,50 bis 4g.
Das ITovaminsulfonat des Procains ist als Analgetikum und als analgetisches ßedativura allein oder in Verbindung anwendbar, ebenso wie als fiebersenkendes und entzündungshemmendes Mittel.
Seine .Eigenschaften entwickeln sich pharmakologisch vorteilhaft bei Dosierungen von 10 bis 30 mg/kg. .
Die analgetischen, sedativen, fiebersenkenden und entzündungshemmenden Eigenschaften zeigen sich klinisch in Präparaten, die oral, rektal oder parenteral applizierbar sind. j
Unabhängig von der Art und Weise der Applikation ist eine mittlere tägliche Dose von 0,50 bis 4 g vorteilhaft.
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Claims (9)

Pateataasprüche
1. 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrasolon-(N-methyl)-4-aminomethansulfonat des Oodeins.
2. 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon- (ir-metbyl J-4-aminomethansulfonat des Procains.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeich net, daß es aus 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-(F-methylj-4·- aminomethansulfonat des Codeins oder des Procains in Mischung mit einem oder mehreren festen oder flüssigen Trägerstoffen besteht.
4. Verfahren zur Herstellung des 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-(N-methylJ-4-aminomethansulfonat des Codeins oder Procains nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein alkalisches oder erdalkalisches Salz der 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-(F-methylJ-4-aminomethansulfonsäure mit einem Codein- oder Procainsalz in Gegenwart eines alkoholischen oder hydroalkoholischen "bzw. wässrig-alkoholischen lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
5. /erfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Codein- oder Procainsalz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Mfcrat oder Sulfatsalz; ist.
6. /erfahren zur Herstellung de3 1-Phenyl-2,3-dtnie thyl-5-pyraüolon-CIf-me ühyl ;-4-a:ninoniethansulfonat der; CodeiriiJ oder Pro ca um, dadurch gekennzeichnet, daß eine alkoholinctio höuung einen alkalischen oder ordi-iJotieti TJaI::<:;: dot· I -Pbotiyl-^, '5-iUnie kliyl-'j-nyr."1.-.:>lonl.hyl.)-l-n'.ni no uootuuifiu Li".'>mi!:uu'o :ni.b oi tu.i:n a<[iiLval.i!ri!:
ü 0 I U A U / 13 1 ü BAD
eines Mineralsalzes zur Reaktion gebracht wird, um 1 -Phenyl-2, S-dimethyl-S-pyrazolon- (Η-methyl )-4-aminomethansulfonsäure freizusetzen, und daß die freigesetzte 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-(H-metbyl)-4-amino?nettaansulfonsäure mit einem Äquivalent Codein oder Procain zur Reaktion gebracht wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
- daß das nach Freisetzung der 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5~pyraaolon-(N-metbylJ-4-aminomethänsulfonsäure vorhandene unlösliche Mineralsalz vor Zugabe des Oodei'ns oder Procäins entfernt wird.
8. "Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß als Mineralsäure Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das alkoholische lösungsmittel Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol ist.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190947A (en) * 1990-08-23 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2078440A (en) * 1934-03-03 1937-04-27 Winthrop Chem Co Inc Salts of 5-pyrazolone-4-amino-methyl-sulphonic acids

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