DE2011885A1

DE2011885A1 - N-Vinylchinolone und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number: DE2011885A1
Application number: DE19702011885
Authority: DE
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1970-03-13
Filing date: 1970-03-13
Publication date: 1971-09-30
Also published as: IE35111B1; RO58367A; FI49501C; GB1282076A; IL36397A0; AT303734B; NL7103247A; SU436493A3; FI49501B; CS161899B2; DE2011885C3; CS161900B2; AT303735B; BG18415A3; JPS4835268B2; CH558358A; PL82724B1; IE35111L; CH558359A; NL145854B

Description

IT-Vinylehinolone und Verfahren zur Herstellung derselben. .

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue N-Vinylchinolone der allgemeinen Formel I

(D.

CH-R

in der einer der Reste R. und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere zusammen mit R, einen 1,3-Propylenrest bedeutet,

H. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und

Y eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt,

deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen,, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I sowie die. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung. ..

Die neuen Verbindungen zeichnen sich sowohl in vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aus und hemmen in geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gramnegativen und gram-positiven Mikroorganismen wie z.B. Staphylococcus

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aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Infektionskrankheiten bekannt sind. Da die Substanzen I eine überraschend gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten, sind sie insbesondere- zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet.

Bas erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-VinylohinolonmI ist dadurch gekennzeichnet» daß man entweder Allylohinolone der Formel I]

COY

(II),

CH₂-CH-CH-R₅

in der R-, Rp, R, und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, die ein Kohlenstoffatom weniger als R. besitzt,

mit starken Basen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur umlagert,

oder Chinolone der Formel III

COY

(III),

in der R., R_, R, und Y die oben angegebene Bedeutung haben,

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mit Verbindungen der Formel IV

ZX
» ι

* GH - R.
4

in der R. die oben angegebene Bedeutung hat und X und Z reaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,

unter Abspaltung von Z und dem Amin-Wasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der α-Wasserstoffatome eliminiert, worauf man gegebenenfalls Y nachträglich in an sich bekannter Weise umwandelt und/oder die Verbindung I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überfährt. . ·

Bei der Umlagerung de* N-Allylchinolone wird vorzugsweise mit wässrigem Alkali, z.B. wässriger natronlauge oder starken organischen Basen, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern (Alkohol, zyklischen Äthern, DimethyIsulfoxyd, etc-») erwärmt. Falls Sie K-Aliylchinolone aus Ghinolonen und.".Ally!estern von starken Säuren unter Zusatz äurebindender Mittel (schwaches Alkali oder tertiäres Amin) hergestellt werden, kann man durch anschließendes Kochen nach Zusatz stärkerer Basen die Umlagerung direkt im gleichen Gefäß ohne Zwischenisolierung der Allylchinolone durchführen. Schwer-umlagernde Allylchinolone können zur Beschleunigung der Reaktion mit ifatriumalkoholat in Alkohol oder Dimethylsulfoxyd umgelagert werden.

Bei der Kondensation der Verbindungen III und IV empfiehlt es sich* für die Gruppen Z und X verschieden aktive Reste zu verwenden * um eine eindeutige Kondensationsrichtung sicherzustellen. Z ist dabei vorzugsweise Halogen (insbesondere ein Jod- oder Bromaton) oder

ein Sulfonsäurerest, während X ein Brom- oder Chloratoro odor eine Hydroxylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen leicht abepaltbaren Rest blockiert ist. Uie Kondensation erfolgt unter alkalischen Bedingungen, z.B. unter Zusatz tertiärer Amine, die die freiwerdende Säure HZ zu binden vermögen. Falls die Gruppe X ebenfalls den Rest einer Säure bedeutet, kenn deren Abspaltung ebenfalls unter diesen Bedingungen erfolgen. Palls X eine Hydroxygruppe oder ein Deri* vat derselben bedeutet, das unter alkalischen Bedingungen nioht abgespalten wird, dann läßt sich diese Gruppe mit wasserbindenden, sauren Mitteln wie z.B. Schwefelsäure oder Phosphorpentoxyd unter Ausbildung der Viny!doppelbindung eliminieren.

Die nachträgliche Umwandlung von Substanzen I, in denen Y eine niedere Alkoxy- oder eine Aminogruppe bedeutet, kann in an sich bekannter V/eise durch Verseifen mit wässrigen Säuren oder Basen bewirkt werden; man erhält hierbei Verbindungen mit Y = Hydroxyjruppe, bzw. deren Sabe. Die Veresterung der Verbindungen, in denen Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann unter dehydratisierenden Bedingungen mit einem Überschuß des betreffenden Alkohols erfolgen. Besonders schonend läßt sich die Veresterung mit Diazoalkanen durchführen. Die Herstellung von Substanzen I, in denen Y eine Aminogruppe bedeutet, eriOl am günstigsten durch Umsetzung der Alkoxyderivate mit Ammoniak oder Aminen.

Die Überführung der Verbindungen I, in denen Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, in pharmakologisch unbedenkliche Salze erfolgt in an sich bekannter V/eise z.B. durch Neutralisation mit einer ungiftigen anorganischen Base oder einem unschädlichen Aroin.

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. ^:

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B e i s pi el 1

■Uf Propen* (I' )«.yl-fl»·) 1-l,4-dihydro-»3-carboxy-cyclopentano-(h)-c hin o.l on» (4) ,

Variante a) ..-..,

46 g l,4^Mhydro-5-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 46Omi Dimethylformamid suspendiert, dann werden I65 g Kaliumcarbonat, 3 g Kaliumiodid und 7Ö 6 Allylbromid zugegeben und 2 Std. bei 100 C gerührt. Anschließend werden noch einmal 4Ö g Allylbronid und 1,5 g Kaliumjodid sowie 82,5 S Kaliumcarbonat zugegeben und 4 Std* bei 10O⁰C weitergerührt. Dann wird heiß vom anorganischen .Material abgesaugt, das anorganische Material mit heißem Dimethylformamid 'nachgewasehen und das Piltrat sowie das Wasohfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. · ·

Der Vakuumeindampfrest wird 5 Std* mit 600 ml 5n Natronlauge und 200 ml Xthanol auf 1OÖ°G erv/armt. Hach dem Abkühlen säuert man · mit halbkonzenizierter Salzsäure auf pH = 2 an und filtriert .die* abffeschieaene Carbonsäure ab* Nach Ümkristallisation aus Dimethyl- " formamid v/erden 21^ g reines !-[Propen-(l')-yl-.('l')]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) erhalten; Pp* ⁰

Variante b) ,

400 mg l-Allyl-l,4-dihydro^3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden ift β ml 5n Natronlauge und 2 ml Äthanol 5 Std*/zum Rüökflußsieden erhitzt, anschließend wird etwas Wasser hinzugefügt, mit 5n Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene l-[Propen-(l')-yl-(l·)]-· l,4-dihydrö-5*-carboxy-cyolopentano-(h)-chinolon-(4) (38Ο mg) abfil*... triert und getrocknet. Ümkristallisation kann aus Dimethylformamid erfolgen* Pp* 2O7-21O°C.

Eine bessere Ausbeute und ein reineres Produkt (pp. 200-202⁰C) erhält man, wenn man statt Äthanol a la Lösüngeireitnittler Äthylenglykol verwendet» Di· Protonen der Viny!gruppierung atehen-laut NMR-Spektroskopie in öle-Anordnung»

B e i s pi el 2

1-Γ Propen-(l* )-yl-(l* ) 1-l_?4^diliydro~5-oarboyy-cyclopentano-(ff)-ohinolon-(4)

1,54 G l»4-Dihydro-3-oarboxy-cyolopentano-(g)-chinolon-(4) und 2»97 ß Kaliumcarbonat werden in 10 ml Dimethylformamid suspendiert. Dann wird innerhalb einer Stunde unter Rühren bei 70-80⁰C eine Hischung von 2,31 g Allylchlorid und 5 ml Dimethylformamid eingetropft und anschließend auf 100 C erwärmt. Nach 2 Stunden wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand 5 Stunden mit 15 ml $n Katronlauge und 5 ^ml Alkohol gekocht. Es wird mit ca. 15 ml Wasser verdünnt und mit 5n Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene l-[Propen-(l· )-yl-(l' JJ-l^-dihydro-J-carboxy-cyclopentano-(g)-chinolon-(4) wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 1,18 g. Zereetzungspunkt 25O⁰C (nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid).

Beispiel 3

l-Vinyl-l_t4-dihydro-3-carboxy-oyolopentano-(h)-ohinolon-(4)

14,48 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-oyclopentano-(h)-chinolin, 59,2 g Kaliumcarbonat und 5»64 g Kaliumjodid werden in "145 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100-110°C eine Mischung von 40 g l-Chlor-2-methoxyäthan und 128 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem Wasohfiltrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrest wird eine halbe Stunde mit einer Misohung aus 115 ml 2n Natronlauge und 28 ml Dioxan zum Rüokflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5» Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die abgeschiedene Carbonsäure abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,0 g l-Cß-Methoxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyolopentano-(h)-ohinolon-(4). Die Verbindung kann aus Dime thyIsulfoxyd umkridtallisiert werden} 7p. - 222-226°G.

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2»5 if 1—[ß-Methoxyäthyl]-l,4-dihydro-3-oarl)Oxy-oyolopentan.o-(h)-chinclon-(4) werden 1 I/4 Stunden mit 25 ml 4Θ ^iger wässriger Bromwasserstoffsäure auf 100-11O⁰C erhitzt. Dann wird in 125 ml Wasser eingetragen, abgesaugt und getrocknet. Es warden 2,2 g nahezu reines l-[ß-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-oarboxy->oyolopentano-(h)-chinolon-(4) erhalten. Naoh Umkrista11isation aus einem Dioxan/Dimethylformamid-Gemisoh schmilzt die Verbindung bei 240-241⁰C.

5OO mg l-[ß-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-oarboxy-cyclopentano-(h)-chinolon werden in 10 ml Nitrobenzol auf I40 C erhitzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff-Gas durohgeleitet. Bas Fortschreiten der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Ausgangsmaterial mehr im Chromatogramm gefunden wird. Das bei der Halogenierung gebildete Wasser muß während des ganzen Reaktionsverlaufes ständig entfernt werden (Abdestillation). Naoh beendeter Reaktion wird mit ca. 50 ml Ligroin verdünnt, dabei scheidet sich ein braunes Öl .ab. Die überstehende Ligroin/Nitrobenzol-Lösung wird abdekantiert und das zurückbleibende Öl mit Isopropanol angerieben und kristallisiert. Man erhält 310 mg nahezu reines l-[ß-Chlor-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4). Naoh Umkristallisation aus Dimethylformamid/ Dioxan (3i7) schmilzt, die Verbindung bei 252-253⁰C.

1 g l-[ß-Chloräthyl]-l,4-dihydro-3-oarboxy-cyoiopentano(h)-chinolon- (4) werden in 10 ml absol. Dioxan suspendiert und eine Lösung von 920_χ mg Natriummetall in 20 ml Methanol zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, anschließend mit 30 ml Wasser versetzt und mit 5n Salzsäure angesäuert (pH =2). Das abgeschiedene, chromatographisch nahezu reine l-Vinyl-l^-dihydro-^-oarboxy-cyclopentano-(h)-ohinolon-(4) wird abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 850 mg). Uakristalliestion kann aus DimethyIsulfoxyd erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Zersetzungspunkt von 260-27O⁰C.

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Claims

in der einer der Reste R- und R- ein Wasserstoffatom und der andere zusammen mit R, einen 1,5-Propylenrest bedeutet,

R. ein V/assers toff atom oder eine niedere Alkylgruope und

Y eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy- oder Gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt,

sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Allyl-ohinolone der Formel II

COY

(II),

CH -CH-CH-R 2 · 5

in der R,, R„, R,'und Y die oben angegebene ^Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

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darstellt, die ein Kohlenstoffatom weniger als R. besitzt, ; ..

mit starken Basen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, umlagert, oder

b) Chinolone der Formel III

COY -

(III)

in der ft-, R₂, R, und Y die oben angegebene Bedeutung -· haben, ' - '

mit Verbindungen der Formel IV

z x .: (iv>,

(a)CH₂ - CH - R₄

in der R. die oben angegebene Bedeutung hat und X und Zreaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,

unter "Abspaltung von Z und.dem Aminwasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der «t-Wasserstoffatome eliminiert, worauf man gegebenenfalls Y nachträglich in art sich bekannterWeise um-" wandelt und/oder die VerbiJadungen 1 in ihre pharaakplogisch ver-

ι '

träglichen Salze überführt1 · ' ■

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3· Verwendung von N-Vinyl-chinolonen der Formel I und deren pharmakologisoh verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

4· l-[l'ropen-(l· J-yl-il'JJ-l^ ohinolon-(4).

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