PL82724B1 - N-vinyl-quinolones[gb1282076a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim-Wald- hof (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych N-winylochinolonów Przedmiotem wynalazku jeist sposób wytwarza¬ nia nowych N-winylochinolonów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym jeden z rodników Ri i R2 ozna¬ cza atom wodoru a drugi razem z rodnikiem R3 oznacza rodnik 11,3-propytLenolwy, (R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Y oznacza grupe hydroksylowa, niiisza alkoksyllowa lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe aminowa, oraz ich soli dopuszczalnych tfannakologicznie.Nowe zwiazki zarówno in viitro jak in vivo od¬ znaczaja sie bardzo wysoka aktywnoscia przeciw- bakteryjna i jako takie sluza do wytwarzania pre¬ paratów farmaceutycznych, które przy nieznacz¬ nych stezeniach substancji czynnej hamuja wzrost wielu gram-dodatniich i gram-ujemnych mikroor- ganiamów, takich jak Stafchyllococcus aureus, Es- cherichia coli, Froteus vuGigaris, Streptococcus pyo- genes i Fseudomoinas aerugiinosa, znanych jako zaraafci chorób zakaznych. Poniewaz substancje o wzorze 1 wykazuja skuteczne dzialanie przeciw- bakteryjne równiez w srodowisku moczu, to nada¬ ja sie zwlaszcza do leczenia zakazen dróg moczo¬ wych.Sposób wytwarzania nowych iN-|winylochinolo- nów o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze altoo allilochinoflon 10 wzorze 2, w którym Ri, R2 i R8 maja znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru 1 a R5 oznacza atom wodoru lufo nizsza gru¬ pe alkilowa zawierajaca o jeden altom wegla mniej niz rodnik R4, przegrupoiwulje sie za pomo- 10 15 20 25 30 2 ca mocnych zasad, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze, albo ichinolon o wzorze 3, w którym Ri, (R2 R3 i Y maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, i zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym R4 ma wyzej podane znaczenie, a X i Z ozna¬ czaja reaktywne rodniki lub razem oznaczaja atom tlenu wzglednie siarki, kondensuje sie z równo¬ czesnym odszczepieniem rodnika Z i aminowego atomu wodoru a nastepnie eliminuje sie rodnik X wraz z ot-atomem wodoru, po czym ewentualnie przeksztalca sie podstawnik Y znanym sposobem i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego sól dopuszczalna farmakologicznie.Przegrupowanie N-allilodiinolonu prowadizd sie korzystnie ogrzewajac go w obelonolsici wodnego roztworu zasad, korzystnie wodnego roztworu lugu sodowego lub mocnych zasad organicznych, ewen¬ tualnie z 'dodatkiem pomocniczych rozpuszczalni¬ ków (alkohol, icyikliczne etery, sulfotlenek metylu i inne). W przypadku, gdy ,N-aUiloch!motLony wy¬ twarza sie z chinolonów i estrów allilowych w obecnosci srodków wiazacych kwas (slabe za¬ sady, trzeciorzedowe aminy), mozna kontynuujac ogrzewanie do wrzenia po dodaniu mocniejszych zasad przeprowadzic przegrupowanie N-allilochino- lonu ibezposredniio w tym samym reaktorze, bez koniecznosci wyodrebniania aiMilochinoilonu. Allilo- chinolony trudniej ulegajace przegrupowaniu moz¬ na, w celu przyspieszenlia tej reakcji, przegrupo- wywac w obecnosci alkoholanu sodowego w sro- 82724<** 3 dowisku alkoholu lub isutfotlenlku metylowego.Plodiczais kondensacji zwliazków o wzorze 3 i 4 korzystna jest obecnosc róznych aktywnych rod¬ ników jako podstawników Z d X, umozliwiajaca utrzymanie jednego okreslanego kierunku konden¬ sacji, przy czym Z oznacza wtedy korzystnie atom chlorowca (zwlaszcza atom jodu lub 'bromu) lub reszte kwasu sulfonoweigo, natomiast X oznacza atom,bromu lub chloru lub grupe hydroksylowa ewenltuaMe zablokowana latwo odszczepialnym rodnikiem. Klondensacje prowadzi islie w srodowi¬ sku zasadowym, korzystnie w obecnosci trzeciorze¬ dowych amin, które umozliwiaja zwiazanie powsta¬ jacego w reakcji kwaisu o wzorze HZ. W przy¬ padku, gdy rodnik X oznacza tez reszte kwasu, je¬ go lodsaczepiande mozna przeprowadzic takze w tych wairunikach.W przypadku, gdy X oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub jej pochodna, ntte mozna wtedy podstaw- nika X odszczepic w srodowisku zasadowym, na¬ tomiast mozna ten podstawnik eliminowac za po¬ moca kwasnych srodków wiazacych wode, takich jak kwas siarkowy lufo pieciotlenek fosforu, z rów¬ noczesnym powstaniem podwójnego wiazania wi¬ nylowego.Kolejne przeksztalcenie zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub grupe aminowa, mozna prowadzic w znany sposób, droga zmydlania za pomoca wodnych roztworów kwasów lub zasad, przy czym otrzymuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 1 zawierajace jako podstawinfik Y grupe hydroksylowa lub jej sole. Estryfokacje zwiazków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa, imiozna prowadzic w srodowisku od¬ wadniajacym za pomoca nadmiaru stosowanego al¬ koholu. Szczególnie latwo mozna przeprowadzic estryifikacje za pomoca dwuazoalkanów. Wytwa- rzande substancji o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe aminowa, zachodzi najkorzysitniej droga re- akcjli pochodnej alkoksylowelj z amoniakiem lub aminamli.Przeksztalcenie zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza {grupe hydroksylowa, w sól dopuszczal¬ na farmakologicznie, prowadzi tsie w znany sposób, np. droga zobojetnienia za pomoca nieszkodliwych dla organizmu zasad nieorganicznych lub amin.Przyklad I. l-[propenH(fl')-yl(Hil')H,4-dwu- wodoro-3-karboksycykloperitano- a) 46 g l^-dwuwodoro^S-karbloksy-cyklopentaino- -i(h)-chfinolonu-4 miesza sie w 460 ml dwumetylo- formamidu, ia do Otrzymanej zawiesiny dodaje sie 185 g weglanu potasu, 3 g jodku potasu, 78 g bromku allilu i calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C. Nastepnie dodaje sie po¬ nownie 48 g bromku aUilu, 1,5 g jodku potasu oraz 82y5 g weglanu potasu i miesza sfte w ciagu dalszych 4 godzin w temperaturze 100°iC. Z mie¬ szaniny reakcyjnej na goraco odsacza sie substan¬ cje nieorganiczne, przemywa je goracym dwume- tyloformamidem a przesacz mieszaniny reakcyjnej wraz z przesaczonymi popluczynami zateza sie pod próznia do sucha.Pozostalosc po odparowaniu olgrzewa siie w ciagu 5 godzin w temperaturze 100°C z 600 ml 5n lugu sodowego i 200 ml etanolu. Po ochlodzeniu, calosc 4 zakwasza sie 20,01*/o kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 2, a wytracony kwas karboksy- lowy odsacza sie. Po przekrystalizowainiu z dwu- 5 meityloformamidu otrzymuje sie ¦¦211,5 g czyste¬ go 1-[propen-iClO-yikHl')]-l,4-dwuwodoro-3-karbo- ksy-icyklopentano-(h)-chliinolonu-4 o temperaturze topnienia i207—21iO°C; albo b) 400 mg l-allilo-!l,4ndwuwodioro-3-karboksy- -cyklopen)tanoH(h)-ch|ini6lonu-4 ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w 6 ml 5n lugu sodo¬ wego i '2 ml etanolu w ciagu 5 godzin, po czym dodaje sie nieco wody, zakwasza 5n kwasem sol¬ nym, a wytracony l-[|priopen-i(l')-ylo-i(il')]^l,4-dwu- wodoro-3-karboksy^cykljopen!tano-i(ih)-chLnolon-4 (w ilosci 380 mg) odsacza sie li suszy. Produkt prze- krystalizowamy z dwumetyloformamidu wykazuje temperature topnienia 207—(210°C.Wieksza wydajnosc oraz bardziej Czysty produkt (o temperaturze (topnienia 200—20l2oC) otrzymuje sie wtedy, gdy zamiast etanolu jako pomocniczy rozpuszczalnik istosuje sie gllikol etylenowy. Proto¬ ny grupy winylowej wedlug analizy spektralnej magmetycznego rezonansu jadrowego/ tworza kon- figuracje -cis.Przyklad II. l-[propenH(i')-ylo-l(l')]-ll,4-dwu- wodoro-S-karboksy-cyklopentano-l(g)-chinolon-4 1,54 g l,4-dwuwodoro-3-karboksy-cyklopentano- -(g)-chlLnolonu-4 i 2,97 g weglanu potasowego mie- __ sza s'ie w 10 ml dwumetyloformamidu. Do otrzy- 30 ... manej zawiesiny mieszajac w temperaturze 70— —00°IC w cialgu 1 godzimy wkrapla sie mieszanine 2,31 g chlorku allilu i 5 ml dwumetyloformamidu, po czym ogrzewa isie w (temperaturze 100°C w cia¬ gu '2 .godzin. iNastejpnde calosc zaltejza sie pod pró¬ znia do sucha, a pozostalosc ogrzewa sie do wrze¬ nia z 15 ml 5n lugu sodowego i 5 ml ailkioholu w ciagu 6 gocMin. iMieszanJine reakcyjna rozcien¬ cza sie 15 ml wody i zakwasza 5n kwasem sol¬ nym. Wytracony l-fpropen-ClO-ylo^lOl-l^-diwuwo- 40 doro-3-karboksy^cyklopentanoH(g)-!chinolon-4 odsa¬ cza sie i suszy. Wydajnosc produktu wynosi 1,18 g.Produkt przekrystalizowany z dwumetyloformami- du wykazuje temperature rozkladu 250°C.Przyklad III. l-winylo-l,4-dwuwodoro-3-kar- 45 boksy-cyklopenltano-i(h)-iobLnolon-4 14,48 g 3-karboetoksy-4-hydroksy-cyiklopenitano- ^(h)-chinoliny, 59,2 g weglanu potasu i 5,64 g jod¬ ku potasu rdiesza sie w 145 ml dwumetyloforma- iriidu i do otrzymanej zawiesiny mieszajac w tem- 50 peralturze 1'00—^lllO^C, w ciagu 7 goKMn wkra¬ pla sie mieszanine 40 g l-ichlorb-2-mietolksyetlanu i 128 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie substancje nieorganiczne odsacza sie z mlieszaniny reakcyjnej na goraco i przemywa je goracym dwumetylofor- 55 mamidem, a przesacz mieszaniny reakcyjnej wraz z przesaczonymi popluczynami odparowuje sie pod prózmia. Pozostalosc po odparowaniu ogirzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu pól godziny z mieszanina. 115, ml 2n luigu sodowego 80 i 28 ml dioksanu. Po ochlodzeniu, calosc zakwasza sie 5n kwasem solnym do odczynu o wartosci pH-=s2, a wytracony kwas fcarboklsylowy odsa¬ cza sie i suszy. Otrzymuje sie 7 g 1-i^metoksy- eitylolnl^Hdwuw^odoTO-S-karboksyHcyklopentano^Ch)- 65 -chinolonu-4, który krystalizowany z sulfotlenku5 metylowego wykazuje itemperaiture topnienia 222— —1226\:. 2,5 g l-[^-mertx)kByetylo]-il,4-dwuwodoro^ kisy-icyk'l)opeinita)no-'(h)^ch«inolonu-4 ogirzewa sie w temperaturze 100—11'0°C w ciagu 1,25 godziny z 125 ml 48°/o widnego roztworu kwasu Ibromowo- dorowego. Nastepnie calosc wlewa sie do 125 ml wody, odsacza i suszy. Otrzymujie isie 2£ g prawie czystego l-[jff-ihydroksyejtylo]-l,4-,dwuwodoro-3-kair- boksy-cyklopenjtan<)-i(h)-€hdnolo(nu-4. Po przekry- stalizowaniu z mieszaniny dioksanHdwumeityilafor- mamid, produkt wykazuje temperature topnienia 240-^241^. 500 mg l-[^-hyidroksyeltylo]-14-dwuwadtoro-3- -karlbo.ksy-cylklopentanoH(h)-chmolonu-4 ogrzewa sie w temperaturze 140°C iw 10 ml nitrobenzenu i rów¬ noczesnie wprowadza gazowy chlorowodór. Prze¬ bieg reakcji sprawdza sie metoda chromatogra¬ ficzna.Reakcja jest zakonczona wtedy, gdy ma chro- maibogramie nie stwierdza isie obecnosci substratu.Wode powstajaca w reakcji chlorowoowainia usu¬ wa sie w sposób ciagly podczas calego przebiegu reakcji (przez oddestylowanie). Po zakonczeniu re¬ akcji calosc rozciencza sie okolo 50 ml ligroiny, po czym wydziela stie brunatny olej. Tworzacy górna warstwe mieszaniny reakcyjnej roztwór ligroina- -nitrobenzen zdekanitowuije isie, a oStrzyimiany jako pozostalosc olej rozciera sie z izopropainoilem i kry¬ stalizuje. Otrzymuje sie 310 mg prawie czystego 1-[^-chloroetyilo] -il,4-idwuwodoro- 3-karboksy-cyklo- pentano-(h)-iehinolonu-4. Po prztekry&talizowainliu z ukladu dwumetyloformamid-dioksan (3:7) pro¬ dukt wykazuje temperature (topnienia 252^253°C. 1 g l-[^-chloroetylo]-ll,4-dwuwoldoro-34Darboksy- -cyklopentano-(ih)-chinolonu-4 miesza sie w 10 ml absolutnego dioksanu, a do otrzymanej zawiesiny dodaje isie roztwór 920 mg sodu metalicznego w 20 ml metanolu. Calosc pozostawia sie w ciaigu 6 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym za¬ daje 30 ml wody i zakwasza 5n kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 2. Wytracony, chro¬ matograficznie prawie czysty l-wftnylo-!l,4-dwuwo- 5 doro-S-ikarboksy-cykliopentano^hjHchinolon^ odsa¬ cza sie i suszy. Wydajnosc iproduktu wynosi 850 mg. Produkt przekrysitalizowany z sulfotlenku dwumetylowego wykazuje temiperature rozkladu 26O^270°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-winylochinolo- 15 nów o wzorze 1, w którym jeden z rodników Ri i R2 oznacza atom wodoru, a drugi razem z rodni¬ kiem R3 oznacza rodntik 1,3-propylenowy, R4 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Y oznacza grupe hydroksylowa, nizsza alfcoksylowa 20 lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, oraz ich soli dopuszczalnych farmakologicznie, znamien¬ ny tym, ze allilochinolon o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 malja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza igrupe alkilowa 25 zawierajaca o jeden atom wegla mniej niz rodnik R4, przegrupowuje sie za pomoca mocnych zasad, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze, albo chinolon o wzorze 3, w którym Rlf R2, R3 i Y maja wyzej podane znaczenie, i zwiazek o wizorze 30 4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a X i Z oznaczaja reaktywne rodniki lufo razem ozna¬ czaja altom tlenu lub siarki, kondemsulje sie z rów¬ noczesnym odszczepieniem rodnika Z i aminowego atomu wodoru, a nastepnie eliminuje sie rodniik 35 X wraz z a-atomem wodoru, po czym ewentual¬ nie przeksztalca sie podstawnik Y znanym sposo¬ bem 'i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze- kszltalca sie w jego sól dopuszczalna farmakolo¬ gicznie.82724 WZÓR 1 WZÓR 2 COY WZÓR 3 z x (a)CH2—CH—R4 WZÓR 4 Cena 10 zl DN-7 — Zam. 806/76 PL PL