DE2008985A1 - Chromonverbindunpren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Chromonverbindunpren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
dr. w. Schalk. · dipl.-ing. peter Wirth
DIPL.-ING.G. E.M.DANNENBERG · DR.V.SCHMIED-KOWARZIK
6 FRANKFURT AM MAIN Sit/Eh
B. A. 11073/69
Fisons Pharmaceuticals Limited
12 Derby Road
Loughborough, Leicestershire/England
Chromonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen,
auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf Präparate, die diese organischen Verbindungen'enthalten.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden Verbindungen der. nachstehenden
Formel I und deren pharmazeutisch brauchbare Derivate geschaffenι
009839/2301
co.
1112 2 2 In der obigen Formel besitzen P, Q, R, P , Q , R , P , Q und R
gleiche oder verschiedene Bedeutung und stehen für Wasserstoff, eine
Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxy%lkylgruppe, eine Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-,
Alkoxyalkoxy- oder Carboxyalkoxygruppe, eine Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe, eine Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-,
Aminoalkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Aoylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom) die Reste L
können ebenfalls gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen und stehen für eine Verbindungsgruppe -0-X-O- oder -O-X- , wobei in der
letztgenannten Gruppe der Sauerstoff mit dem Benzolkern verbunden ist
und wobei X für eine Kohlenwasserstoffkette steht, in der ein oder
mehrere Kohlenstoffatomeidurch einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt werden
kömnen; und T steht für eine dreiwertige Gruppe oder Atom.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates dieser Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man:
a) eine Verbindung der Formel Ht
II
in der P, Q, R, P , Q , R , P , Q2, R2, L und T die obengenannten
1 2
Bedeutungen besitzen und A und A zusammen die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben oder das Gruppen-
Bedeutungen besitzen und A und A zusammen die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben oder das Gruppen-
3 Λ
paar A ,A bilden, das für eine Kett« oder ein Gruppenpaar
(von denen eine Gruppe Wasserstoff sein kann) steht, welches in die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umgewandelt
«erden, kann, vorausgesetzt, dass wenigstens eines der der Gruppenpaare A ,A für ein Gruppenpaar A ,A^ steht, umsetzt,
üb die Gruppenpaare A ,A^ in die Kette -CO-CH-C(COOH)»0- oder
ein Derivat derselben umzuwandeln! oder
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b) eine Verbindung der Formel IIIt
III
in der P1 Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen und L
für eine reaktionsfähige Gruppe steht, die eine Bindung -L- alt der Gruppe E in einer Terbindung der Formel I? bilden kannι
1 1 12 2 2
in der P , Q , R , P , Q1 R , L und T die obengenannten Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in eine Verbindung der Formel I oder ei»
pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt·
Das Verfahren (a) kann in verschiedener Weise durchgeführt werden» So
können z.B. der oder die gewünschten Pyronringe gebildet' werden, indem
man eine Verbindung der Formel II cyclisiert, bei der das oder die
Gruppenpaare A ,A4 zusammen mit den benachbarten Kohlenetoffatome» in
dem Benzolring durch die folgenden Formeln dargestellt werden könnenι
i) Formel VIII
cc«h2cocor
OM
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ii) Formel IX
H
0.
0.
COOM
CH
COOM1
oder
iii) Formel X
OM
in denen M1 für Wasserstoff oder ein Alkali-Kation, M für H1 oder eine
Alkylgruppe und R für eine 0M-Gruppe oder eine Gruppe, die in eine
OM-Gruppe umgewandelt werden kann, stehen; im Falle des Verfahrens
(a) iii) werden die erhaltenen 2-Carboxychromonanonverbindungen in das
gewünschte 2-Carboxychromon umgewandelt.
Die Cyclisierung des Verfahrens (a) i), bei dem das Gruppenpaar A ,A^
zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die Formel VIII dargestellt werden kann, kann erfolgen, indem nan die
Verbindung unmittelbar, vorzugsweise jedoch in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Glycerin oder Dioxan, insbesondere Äthanol,
erhitzt. Sie Cyclisierung kann unter neutralen Bedingungen oder in
Anwesenheit einer organischen Base, wie z.B. Fyridin, durchgeführt
werden. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels
statt, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure,
Essigsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder eine mischung dieser
Säuren. Wasser kann ebenfalls inJLer Cyclisierungsmischung vorhanden
sein. Wird eine Verbindung verwendet, bei der M für eine Alkylgruppe steht, so kann gleichzeitig eine Cyclisierung und eine Dealkylierung
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erzielt werden, indem man HJ oder HBr als Cyclisierungsmittel verwen*
det. Die Cyclisierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen etwa 13
und etwa 150 , gegebenenfalls unter Rückfluss. Erforderlichenfalls
kann der Rest R entweder während der Cyclisierung oder durch ander·
bekannte Masanahmen in eine Gruppe OM umgewandelt werden.
Die Cyclisierung des Verfahrens (a) ii), bei dem A -und A^ zusammen
mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die Formel * IX dargestellt werden können, wird durchgeführt, indem man die Verbindung
der Formel II bei Zimmertemperatur oder darüber mit einem Cyclisierungsmittel behandelt. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z.B.
Dehydratisierungsmittel und konzentrierte Säuren, wie Poly phosphorsäure,
Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. Wird ein Dehydratisierungsmittel verwendet, so erfolgt die Reaktion vorzugsweise
unter wasserfreien Bedingungen, und die Verbindung der Formel II wird vorzugsweise vor der Verwendung getrocknet.
ψ Das Verfahren (a) ii) kann auch durchgeführt werden, indem man die
Gruppen -COOU der Formel IX in Acylchloridgruppen umwandelt, z.B. durch Behandlung mit PCI,, PCIc oder SOCl2, und das so erhaltene
Acylchlorid einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion aussetzt.
Die Cyclisierung des Verfahrens (a) iii), bei der A ,A zusammen mit
den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die Formel X
dargestellt werden kann, erfolgt, indem man eine entsprechend· Verbin
dung der Formel II mit einem Alkali oder einer organischen Bas· in
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einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionubedingungen inert ist, behandelt
und eine 2-Carboxycbronanonverbindung gewinnt. Sie 2-Carboxychromanonverbindung
kann dann durch Oxydation oder Dehydrierung oder durch Halogenierung mit anschliessender Dehydrohalogenierung in die
2-Carboxychrononverbindung umgewandelt werden. Eine gleichzeitige Oxydation
und Cyclisierung wird bewirkt, wenn man während der Cyclisierung ein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. Selendioxyd in einem inerten
Lösungsmittel, mitverwendet. Eine Dehydrierung wird bewirkt, indem z.B. Selendioxyd, Palladium-Schwarz oder Chloranil mitverwendet wird.
Das Chromanon kann auch halogeniert Werden, indem man z.B. N-Bromsuccinimid in einer inerten Lösungsmittel oder Pyridinperbromid in
einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart eines Freien-Radikal-Katalysators, wie Benzoylperoxyd, verwendet und das so
erhaltene 3-Bromderivat anschlieseend zu der gewünschten Chromonverbindung
dehydrobromiert.
* geführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, bei der A ,A
und die benachbarten Kohlenstoffatome Xn Benzolring durch die. Formel XXI dargestellt werden könnent
O
XXI /'\
XXI /'\
i: L»
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in der D für eine Gruppe steht, die in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat
derselben umgewandelt werden kann, umsetzt, um die Gruppe D in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat derselben umzuwandeln.
Die Gruppe D kann z.B. für eine Nitrilgruppe, Amidgruppe, Estergruppe,
Alkylgruppe, wie z.B. Methylgruppe) substituierte Alkylgruppe, wie z.B.
Hydroxymethylgruppe; eine Halogenmethylgruppe, wie z.B. Chlor- oder
Brommethylgruppe; eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl- oder Acetylgruppe;
^ eine Alkenylgruppe oder Aralkenylgruppe, wie z.B. Vinyl-, ώ^-Trichlormethylvinyl-
oder Styrylgruppe, stehen; alle diese Gruppen können zu einer Carbonsäuregruppe oxydiert oder hydrolysiert werden. Die Umwandlung
der Gruppe D in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat derselben erfolgt auf bekannte Weise.
Vorzugsweise steht die Gruppe D für eine Methyl- oder Styrylgruppe·
Die Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel XXI enthal·
.analogen Verfahren/ ten, können mittels zum Verfahren (a) i) bis (a) iii)vhergestellt
werden, wobei als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel II verwendet,
werden, bei denen A5, kr und die benachbarten Kohlenstoffatome
im Benzolring duroh die nachfolgenden Formeln Villa, IXa »ezw. Xa
dargestellt werden könnent
COCHnCOD
Villa
Villa
OM
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COOM1
ι
CH
CH
Il
C- D
COCH-CHI)
i.- -OM1
in denen D, M und M die obengenannten Bedeutungen besitzen.
Falls erwünscht, können die Verfahren (a) iv) und (a) iii) kombiniert
werden, so dass die Gruppe der Formel XXIaχ
XXIa
fl
in der D die obengenannte Bedeutung, besitzt, unmittelbar in die gewünschte
2-Carboxychromongruppe umgewandelt wird.
L
ι
ι
gebildet werden (dies kann, muss aber nicht der Fall sein, wenn sie
oder die durch sie verbundenen Einheiten unterschiedlich sind), oder ■ie können zusammen gebildet werden, z.B. wenn sie alle gleioh sind.
- 10 -
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Werden die Bindungen L zusammen gebildet, so verläuft die Reaktion
über das Zwischenprodukt der Formel IV1 und ein solcher Weg wird von
dem Verfahren (b) besonders umfasst. Die Bindungen können jedoch auoh in einer Reihe von Stufen hergestellt werden; so kann z.B. der Teil
-L- der Bindung stufenweise auf jedem Molekül des Ausgangsmaterials
aus kleineren Komponenten aufgebaut werden, und dies ist besonders
dann günstig, wann der Teil -L- selbst eine Bindung enthält» z.B.
eine Äther-, Ester- oder Ketonbindung in beispielsweise einer Kohlen-
L· wasserstoffkette.
Der Einfachheit halber wird die Bildung der Bindungen -L- nur anhand
der Bildung der Bindung zwischen der Verbindung der Formel III und der Verbindung nach Formel IV beschrieben. Da die Bindung ausserdem
an jedem Ende der Gruppe -L- durch verschiedene Atome stattfinden kann, beschränkt sich die Beschreibung auf die Bildung der Bindung Bit
einem Ende der Gruppe -L- und dem Benzolring in der Verbindung der Formel III. Die unten beschriebenen Bindungeverfahren können jedoch
auch zur Herstellung von Bindungen- an anderen Stellen des Moleküls
angewendet werden, z.B. zur Herstellung von Bindungen zwischen einem Ende der Gruppe -L- und der Gruppe -T- oder zur Bildung von Bindungen,
z.B. Xther-, Ester- oder Ketonbindungen, in der Bindungsgruppe -L-selbet.
Da ausserdem die einzelnen Bindungen nicht die gleichen sein müssen, können sie zu verschiedenen Zeitpunkten mittels unterschiedlicher
Verfahren gebildet werden. Es kann z.B. erwünscht sein, die Gruppen -L- in das Ausgangsmaterial einzuführen, so dass eine Verbindung
der Formel IHa erhalten wirdt
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IHa
HO2C-^
O
Ii
Ii
τ2 γ
h -I
in der P1 Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen, L für L
steht und Y eine reaktionsfähige Gruppe darstellt oder Y und L zu sammen einen reaktionsfähigen Vorläufer der Gruppe L bilden; anschlieseend
wird dann die Verbindung der Formel IHa mit einer Ver bindung der Ferne1 XIi
E1-T-L3
in der T die obengenannte Bedeutung besitzt * für eine Gruppe E
oder eine Gruppe der Formel XII atehti
XIIa
— L
1 2
und E eine Gruppe ist, die mit der Gruppe -L -Y unter Bildung der
gewünschten Bindung L reagieren kann.
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Das Verfahren (b) kann auch durchgeführt werden, indem nan eine Verbindung
der Formel XXi
Y-L2-T-L5
■6
2 5
in der T1 L und Y die obengenannten Bedeutungen besitzen, hJ für eine
Gruppe -L-Y oder eine Gruppe der Formel XII steht und L eine Gruppe
-L-Y oder eine Gruppe der Formel XIIa darstellt, mit einer Verbindung der Formel IHb umsetztt
IHb
in der P, Q, R und E die obengenannten Bedeutungen besitzen.
Eine Ätherbindung in der Bindung L wird erhalten, indem man ein Ausgangsmaterial
der Formel IHb oder XI, in dem E für eine Hydroxygruppe
steht, mit einer Verbindung der Formel XX oder HIa umsetzt,
in der Y für eine anion-bildende Gruppe, z.B. eine Halogen-, Methyl-
sulfonat- oder Tosylatgruppe, steht oder zusammen mit L eine Gruppe,
wie z.B. eine Epoxydgruppe, bildet, die durch Reaktion mit der Gruppe
1 2
Epoxydgruppe bilden, so weist die erhaltene Gruppe X eine Gruppe -OH
in ß-Stellung zu der Ätherbindung auf. Die xtherbindung wird unter
bekannten Reaktionsbedingungen gebildet. So kann die Reaktion in Anwesenheit von Alkali in Wasser oder einem Lösungsmittel, wie z.B.
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Aceton oder Dioxan, bei erhöhter Temperatur stattfinden. Ist E eine
Hydroxygruppe und Y eine anion-bildende Gruppe, so findet die Reaktion
zweckmäss'igerweise in Gegenwart eines saurebindenden Mittels, z.B.
2
eines Alkalicarbonate, statt. Bilden L und Y zusammen eine Epoxydgruppe, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines quaternären Ammoniumhydroxyds, durchgeführt werden.
eines Alkalicarbonate, statt. Bilden L und Y zusammen eine Epoxydgruppe, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines quaternären Ammoniumhydroxyds, durchgeführt werden.
Der Aufbau von Gruppen L und T, die Substituenten tragen oder bei denen
ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch andere Gruppen ersetzt worden sind, erfolgt mittels bekannter Verfahren.
Die oben für die Bildung von Pyronringen und Gruppen -L-T(L-)-L-beschriebenen
Verfahren (a) und (b) können in analoger Weise auch zur Bildung von Pyronringen und Bindungen -L-T(L-)-L- bei Herstellung der
Ausgangsmaterialien angewendet werden. Gegebenenfalls kann während des Aufbaus des Drei-Chromon-Ringsystens die Stelle oder auch mehrere
Stellen, an denen später P^ronringe eingeführt werden sollen, geschützt
oder blockiert werden. Diese Abschirmung oder Blockierung erfolgt in bekannter Weise.
Es wird darauf hingewiesen, dass bei den oben beschriebenen Verfahren
auch Vorläufer der Reaktionsteilnehmer, d.h. Verbindungen, die unter den Reaktionsbedingungen in gleicher Weise reagieren wie die Reaktionsteilnehmer, verwendet werden können. So kann z.B. anstelle der freien
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Hydroxygruppe ein Acetoxy-Derivat einer phenolischen Hydroxygruppe
verwendet werden.
verwendet werden.
Verbindungen der Formel II, bei denen das oder die Gruppenpaare 1,1
zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch
die Formel VIII dargestellt werden können, werden mittels verschiedener Verfahren erhalten, z.B. indem man eine geeignete Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIII enthältt
zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch
die Formel VIII dargestellt werden können, werden mittels verschiedener Verfahren erhalten, z.B. indem man eine geeignete Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIII enthältt
COCH,
^ OM
in der M die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der
Formel XIV kondensiert ι
XIV R6CZ-CZH7
in der R für eine Gruppe steht, die mit einem Wasserstoffatom der
Gruppe -CO-CH, gemäss Formel XIII reagieren kann, R die obengenannte Bedeutung besitzt und Z jeweils für ein Carbonylsauerstoffatom steht
Gruppe -CO-CH, gemäss Formel XIII reagieren kann, R die obengenannte Bedeutung besitzt und Z jeweils für ein Carbonylsauerstoffatom steht
oder der eine Rest Z für zwei Halogenatome und der zweite für ein
7
Carbonylsauerstoffatom. Die Gruppe R steht zweckmäseigerweise für eine llkoxy-, Imino-, llkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppe. Geeignete Verbindungen der Formel XIV sind die Ester und insbesondere die C, »-Alkylester von Oxalsäure sowie Verbindungen der Formel XIVa»
Carbonylsauerstoffatom. Die Gruppe R steht zweckmäseigerweise für eine llkoxy-, Imino-, llkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppe. Geeignete Verbindungen der Formel XIV sind die Ester und insbesondere die C, »-Alkylester von Oxalsäure sowie Verbindungen der Formel XIVa»
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in der R für eine Alkylgruppe, insbesondere eine C, ,."Alkylgruppe,
und Kai für Halogen, insbesondere Chlor oder Bros, steht.
Sie Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 25° und I5O0 durchgeführt
werden. Bei Oxalatestern erfolgt die Reaktion zweckmässigerweiee
in Anwesenheit eines Kondensationaaittels, wie z.B. Natriumäthexyd,
Natriumhydrid, Natriumamid oder metallischem Natrium. Wird eine Verbindung
der Formel XIVa verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines feinzerteilten Metallkatalysators der Platingruppe
durchgeführt. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Bioxan, Äthanol, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran,
stattfinden. Vorzugsweise wird ain Überschuss an der Verbindung der Formel XIV verwendet und die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen
durchgeführt. Das Reaktionsprodukt enthält im allgemeinen die gewünschte
Verbindung, die eine Gruppe der Formel VIII aufweist} jedoch kann die Cyclisierung dieser Verbindung spontan erfolgen oder in situ durch
Ansäuerung der Reaktionsmischung angeregt werden.
Verbindungen, die eine Gruppe der Formel VIII enthalten, können auch
hergestellt werden, indem man eine geeignete Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIII enthält, mit einer Verbindung der Fermel XV
umsetzt 1
- 16 -
009839/230 ι
XV R8CO COR9
B Q In dieser Formel besitzen die Reste R und R7 entweder die gleiche
6 7 Bedeutung wie die oben beschriebenen Reste R und R1 oder einer «der
β Q
beide Reste R und R7 stehen für ein Halogenated.
beide Reste R und R7 stehen für ein Halogenated.
Die Reaktion wird in gleicher Weise durchgeführt wie die obige Reaktion
unter Verwendung der Verbindung nach Formel XIV, wobei jedoch anstelle des Kondensationemittels ein säurebindendes Mittel rerwendet und
zweckmässigerweise ein wasserfreies organisches Lösungsmittel Bitverwendet
wird. Das bei diesem Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt enthält im allgemeinen ein Zwischenprodukt, das die Gruppe der Formel XVI
enthält!
OCOCOR6
in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, oder auch einen Vorläufer
oder ein Derivat derselben; in einigen Fällen kann jedoch auch spontan eine umlagerung dieses Zwischenproduktes eintreten, so dass die die
spontan . Gruppe der Formel VIII enthaltende Verbindung gewonnen wird. Ausserdem
kann, wenn ein Säurechlorid, wie z.B. Oxalylchlorid, mit einer die Gruppe der Formel XIII enthaltenden Verbindung in Pyridin umgesetzt
wird, unmittelbar eine Verbindung der Formel I oder ein Salz derselben erhalten werden. Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ
erreicht werden, indem man das Produkt in einem Medium, wie z.B.
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Glycerin, erhitzt. Weiterhin kann das Zwischenprodukt isoliert und
bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und I50 unter nicht-sauren
Bedingungen, d.h. in Anwesenheit einer Base, und vorzugsweise in einen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Anisol oder Dioxan, umgelagert
werden. Die Reaktion erfolgt zweckmäsaigerweise unter wasserfreien Bedingungen.
Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel VIII enthalten,
können auch hergestellt werden, indem man eine entsprechend substituierte Salicylsäure oder einen Ester derselben mit einer Verbindung
der Formel XVII umsetzt«
in der R für eine esterbildende Gruppe, vorzugsweise eine C. ς Alkylgruppe,
steht. Sie Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten Medium und vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels,
wie z.B. eines Alkalialkoxyds, durchgeführt.
Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel IX enthalten,
werden hergestellt, indem man eine Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIX enthält:
OM1
in der U die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Acetylendicarbonsäure
oder einem Ester dieser Säure unter alkalischen Bedingungen zu einem ·
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Produkt umsetzt, das bei der Hydrolyse (falls erforderlich) das gewünschte
Produkt liefert. Vorzugsweise wird ein Ester eines C1 «-
Alkohols verwendet. Alkalische Bedingungen werden erzeugt, indem man
eine Base mitverwendet oder mit einer Verbindung der Formel ZIX arbeitet, in der M1 für ein Alkalimetall steht.
Wird ein Ester in einem wasserfreien Medium verwendet, so wirkt das
Alkali katalytisch; vorzugsweise werden daher 5 bis 20 Mol-96 Alkall
P und insbesondere etwa 10 Mo1-% Alkali, bezogen auf die Menge der
Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIX enthält, verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und in
einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. einem Überschuss an
der Verbindung, die die Gruppe der Formel XIX enthält, oder Diphenylether, Dioxan oder Anisol. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt
zwischen 30° und 150°.
Bei der oben beschriebenen Reaktion kann der Acetylendicarboxylatester
k durch den Ester einer Monohalogenfumarsäure oder dessen Vorläufer ersetzt
werden. In diesem Falle verläuft die Reaktion als Kondensation,
und es werden zwischen dem Halogenfumarat und der die Gruppe der Forwasserstoff
mel XIX enthaltenden Verbindung Halogensaure oder Alkalihalogenide
abgespalten Die Reaktion erfolgt daher vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wenn M für H steht; fall· erwünscht,
können jedoch auch andere Verfahren zur Abspaltung der Haiogenbäure
angewendet werden. Man kann weiterhin einen Vorläufer des Halogenfumaratesters
verwenden, z.B. einen Halogenmaleat- oder Dihalogenauccinat-
- 19 -
009839/2301
ester. Werden Vorläufer verwendet, so muss gegebenenfalls eine zusätzliche
Menge an Alkali vorgesehen werden, um eine UEwandlung des Vorläufers
in den gewünschten Halogenfumaratester sicherzustellen. Die durch die oben beschriebenen Reaktionen erhaltenen Produkte enthalten
im allgemeinen die Gruppe der Formel IX in Form eines Esters. Aus diesen Estern kann dann die freie Gruppe der Formel IX durch bekannte
alkalische Hydrolyse leicht gewonnen werden.
Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel X enthalten,
werden hergestellt, indem man eine Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIIIa enthält ι
~--^ . COCH,
XIIIa
OM1
in der H die obengenannte Bedeutung besitzt, ?,^t Glyozalsäure oder
einem Ester dieser Säure in Anwesenheit einer Base, wie z.B. wässriges NaOH, oder einer Mineralsäure umsetzt. Gegebenenfalls kann ein
waseermischbares Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, zugesetzt werden, i
um die Reaktion.zu erleichtern.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der Formel
XIX, in der M für Wasserstoff steht (d.h. ein Phenol),in Gegenwart
einer Lewis-Säure, z.B. eines Überschusses an AlCl., mit Maleinsäureanhydrid
in einem Lösungs- «der Verdünnungsmittel, wie z.B. Nitrebenzol
oder CS_, auf eine Temperatur von z.B. 25° bis 150° erhitzt wird.
- 20 -
009839/230'
Der in dieser Weise erhaltene Komplex wird dann nit einer verdünnten
Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, zeraetzt , und das Lösungsmittel wird
z.B. durch Destillation ode» Dampfdestillation entfernt. Der Rückstand,
der die Verbindung nit der Gruppe der Formel X enthält, in der M für H
steht, kann dann in bekannter Weise gewonnen und gereinigt werden. Die Reaktion kann Jedoch auoh so fortschreiten, dass unmittelbar ein
2-Carboxyohromanon ohne Isolierung eines Zwischenproduktes erhalten wird.
Bei den oben beschriebenen Verfahren wird angenommen, dass die Gruppen
der Formeln VIII, IX und X in den bei Umwandlung der Auegangematerialien in eine Verbindung der Formel I auftretenden Zwischenprodukten
anwesend sind. In vielen Fällen werden die Zwischenprodukte jedoch unter den zur Cyclisierung erforderlichen Bedingungen gebildet und
sind daher nur vorübergehend anwesend. Der Einfachheit halber wurden
die Verfahren so beschrieben, als wurden die Gruppen der Formeln VIII, IX und X enthaltenden Zwischenprodukte vor der Cyclisierung isoliert;
die Erfindung umfasst jedoch auch solche Verfahren, bei denen das Zwischenprodukt ohne Abtrennung oder Isolierung von der Reaktionemi
β chung, in der es hergestellt wurde, einer Cyclisierung unterliegt*
Die Verbindungen der Formel I und ihre Zwischenprodukte können mittels
bekannter Verfahren gewonnen und gereinigt werden.
- 21 -
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■ - 21 -
Die oben beschriebenen Verfahren liefern entweder die freien Säuren der
Formel I oder deren Derivate· Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst
auch die Behandlung, der die Produkte aus den genannten Verfahren naoh einer eventuell erforderlichen Isolierung und Reinigung ausgesetzt
werden, üb die freie Säure aus diesen Produkten freizusetzen oder
bestimmte Derivate in andere Derivatformen umzuwandeln. Zur Isolierung und Röinigung der Produkte können bekannte Verfahren angewendet werden.
So können z.B. Salze gewonnen werden, indes die Gewinnung und Reinigung der Verbindung unter alkalischen Bedingungen erfolgt. Es ist weiterhin
möglich, die freie Säure zu gewinnen und anschliessend in das gewünschte Salz umzuwandeln, indem sie mit einer geeigneten Base, z.B.
einem oganischen Amin, oder einem Alkali, wie z.B. einem Alkali- oder
Erdalkalihydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem milden Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat,
neutralisiert wird. Wird die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen, so kann dieses Salz, .z.B. durch ein metathetisches Verfahren,
in ein erwünschteres Salz übergeführt werden. Ester werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmateria-lien erhalten, z.B. durch Umsetzung
eines Dialkyloxalats mit einer Verbindung, die eine Gruppe der Formel
XIII enthält; durch Umsetzung eines geeigneten Alkohols, Alkylsulfata
oder einer Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen in der Verbindung der Formel I, oder durch Umsetzung eines geeigneten Alkohols
mit einem Acylhalogenid der Verbindung nach Formel I. Ausserdem kann
durch Transveresterungs-Verfahren eine Estergruppe gegen eine andere
ausgetauscht werden. Die Amide sind ebenfalls leicht herstellbar, indem man z.B. das Ammoniumsalz dehydratieiert oder einen Ester oder
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ein Acylhalogenid mit einer geeigneten Aminoverbindung, z.B. Ammoniumhydroxyd
oder einem primären oder sekundären Amin oder einer Aminosäure,
umsetzt. Sie freie Säure der Formel I kann weiterhin ait «ines
Alkylhalogenformiat, wie z.B. einem Chlorformiat, in Gegenwart einer
organischen Base, wie z.B. Triethylamin, kondensiert werden, um «in gemischtes Anhydrid zu bilden, das dann in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels mit einer Aminosäure oder deren Ester Behandelt wird und ein substituiertes N-Carboxyalkylamid liefert. Das gemischte An-
^ hydrid kann entweder von der Reaktionsmischung, in der es hergestellt
wurde isoliert oder in situ behandelt werden.
Als pharmazeutisch brauchbare Derivate der Verbindungen nach Formel I
sind die pharmazeutisch brauchbaren Salze, insbesondere die wasserlöslichen Salze, Ester und Amide mit einer oder mehreren 2-Carbonsäuregruppen
anzusehen. Geeignete Salze sind Ammoniumsalze, Alkalisalze, wie z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze; Erdalkalisalze, wie Magnesium-
und Calciumsalze; und Salze mit organischen Basen, wie s.B. Aminsalze der niedrigen Mono-, Bi- oder Trialkyl- oder -alkanolamine,
W z.B. Triäthanolamin oder Triethylamin, sowie Salze mit heterocyclischen
Aminen, wie Piperidin oder Pyridin.
Als Ester eignen sich die einfachen Alkylester von Alkoholen mit 1 ¥1«
10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Pentylester,
und Alkylaminoalkylester, wie z.B. die Ester der allgemeinen Formel -COO-H11-HH111R1111, wobei B11 tür eine gerade oder verzweigte
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Alkylenkette, z.B. eine Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine
!!ethylen«, Xthylen-, Propylen·, Ieopropylen- oder tert.-Butylengruppe,
steht und R und R gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige
Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, stehen
oder zusammen Bit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie
z.B. einen Piperidin- oder Morpholinring, bilden. Beispiele für solche
basischen Ester sind Diäthylaminoäthyl- und Piperidinoäthylester. Sie
basischen Ester können auch in Fora eines physiologisch annehmbaren Säure-Additionsealzee, z.B. als Salzsäuresalz, vorliegen.
Geeignete Amide sind die einfachen Amide von Ammoniak oder primäre
und sekundäre aliphatische oder aromatische Amine, wie niedrige Mono-
oder Dialkylamine, z.B. Diethylamin} Anilin oder ein Monoalkylanilin, z.B. Methylanilin; und stärker komplexe Amide der Aminosäuren, wie z.B.
Glycin, d.h. Amide der Formel -CONRX-R11 -COOH1 +) , wobei RX für
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, steht und R ,R
und R die obengenannten Bedeutungen besitzen. Auch die Amide können in Form eines physiologisch annehmbaren Säuresalzes, z.B. als
Hydrochlorid, vorliegen.
Bevorzugte pharmazeutisch brauchbare Derivate der Verbindungen nach
Formel I sind die Natrium- und Ammoniumsalze, die Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-
und Piperidinoäthylester, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
z.B. Äthylgruppen, enthalten, Amide von Ammoniak, Amino-
' oder deren Salze und Ester, und von nono- oder bis-(dialkylaminoalkyl)
aminen, d.h. Aminen der Formel -CONR^-R11N-R111R1"m
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säuren, wie z.B. Glycin, und Dialkylaminoalkylamine, wie z.B. Diäthylaminoäthylamin.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Derivate besitzen gute pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren
insbesondere die Freisetzung toxischer Produkte, die durch Kombination bestimmter Arten von Antikörpern mit spezifischen Antigenen, z.B.
durch Kombination reaginiecher Antikörper mit spezifischen Antigenen,
P entstehen. Durch Anwendung der erfindungsgemäseen Verbindungen lassen
sich bei Menschen sowohl objektive wie auch subjektive, bei sensibilieierten
Personen durch Inhalation spezifischer Antigene auftretende Symptone wirksam verhindern. Die neuen Verbindungen eignen sich zur
Behandlung von "äueserem (extrinsic)" allergischem Asthma. Sie stellen
ausserdem wertvolle Mittel zur Behandlung des sogenannten "inneren
(intrinsic)" Asthmas, bei dem keine Sensibilität gegenüber äueaeren
Antigenen festgestellt werden kann, und zur Behandlung anderer Beschwerden, die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen hervorgerufen werden, wie '
z.B. Heuschnupfen, Urtioaria und Aute-Immun-Krankheiten.
Durch die vorliegende Erfindung wird ein pharmazeutisches Präparat geschaffen,
das aus einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Derivat dieser Verbindung, vorzugsweise in Form ein··
Salzes, und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel besteht. Aueserdem wird ein Verfahren zur Herstellung solcher
pharmazeutischen Präparate geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehm-
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bares Derivat dieser Verbindung mit einem pharmazeutisch brauchbaren
Träger oder Verdünnungsmittel mischt.
Der Einfachheit halber wird bei der nachstehend beschriebenen Herstellung
dieser Präparate nur auf die Verbindungen der Formel I bezug genommenf jedoch fallen die pharmazeutisch brauchbaren Derivate dieser
Verbindungen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Art des Präparates und des pharmazeutisch brauchbaren Trägers oder
Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von der gewünschten Verabreichungsweise
ab, d.h. ob das Präparat oral, parenteral, durch Inhalieren oder durch Einreiben verabfolgt werden soll.
Das Präparat kann in bekannter Weise mit bekannten Komponenten hergestellt
werden, z.B. als wässrige Lösung oder Suspension, als Pulver oder in Form von Tabletten, Cremes, Lotionen oder als Syrup.
Die erfindungsgemässen Präparate enthalten im allgemeinen eine kleine
Menge der Verbindung der Formel I und eine grössere Menge Träger oder Verdünnungsmittel.So können z.B. wässrige, in einem bekannter. Zerstäuber
anzuwendende Lösungen bis zu etwa 10 Gew.-$ des Wirkstoffes in sterilem Wasser enthalten; fiäparate, die zur Verwendung in einem Druckbehälter
für Suspensionen oder Lösungen in einem verflüssigten Treibmittel bestimmt sind, enthalten z.B. etwa 0,2 bis 5 Gew.-^ des Wirkstoffes.
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Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Inhalation
verabreicht, besonders bei der Behandlung von allergischem Asthma. Zu
diesem Zwecke werden die Verbindungen der Formel I, vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes, in Wasser suspendiert oder
gelöst und mit Hilfe eines üblichen Zerstäubers angewendet. Sie können jedoch auch in einem Aerosol-Behälter verwendet werden. Typische, zur
Verwendung in Aerosolen geeignete Treibmittel werden in der USA-Patentschrift 2 868 691 beschrieben und sind unter der Bezeichnung "Freon"
W im Handel erhältlich. Das Treibmittel darf nur sehr wenig toxisch sein,
insbesondere dann, wenn das Präparat eingenommen, z.B. inhaliert, werden soll.Ist die Verbindung der Formel I in dem Treibmittel nicht löslich)
so kann ein oberflächenaktives Mittel, vorzugsweise ein anionisches
oberflächenaktives Mittel, dem Präparat zugesetzt werden, um die Verbindung der Formel I in dem Treibmittel zu suspendieren} hierfür eignen
sich alle für ähnliche Zwecke bekannten oberflächenaktiven Mittel. Die
Verwendung anionischer oberflächenaktiver Mittel in ähnlichen Präparaten wird bereite in der Britischen Patentschrift 1 O63 512 beschrieben.
Die erfindungsgemäseen Präparate können auch in Fora von Pulvern mit
Hilfe eines Insufflators, z.B. der in der Britischen Patentschrift
1 122 284 beschriebenen Vorrichtung, verabreicht werden. Um die Eigenschaften des Pulver zu verbessern, kann es zweckmassig sein, die Oberflächenbeschaffenheit
der Pulverteilchen zu modifizieren, indem sie z.B. mit einem pharmazeutisch brauchbaren Material, wie Natriumstearat,
überzogen werden. Ausserdem können sehr feinzerteilte Wirkstoffpulver
mit einem gröberen Verdünnungsmaterial, wie z.B. Laotose, vermischt
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werden; dieses gröbere Verdünnungsmittel kann in geringerer, gleicher
oder grösserer Menge als der Wirkstoff anwesend sind, z.B. in einer
Menge von $0 bis 150 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Verbindung
der Formel I und gegebenenfalls anwesender zusätzlicher Wirkstoffe.
Obgleich in der vorstehenden Beschreibung bisher stets von oraler Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates die Rede war, können
die Präparate selbstverständlich auch durch die Nase eingeatmet werden. Die Bezeichnung "Inhalation" bezieht sich also allgemin auf tracheale
Verabreichung, gleichgültig, ob durch den Mund oder durch die Nase
eingeatment wird.
Die erfindungsgemäsaen Präparate können auch als Tabletten, als Syrup
oder dgl. sowie durch intradermale oder intravenöse Injektion verabreicht werden.
Ausserdea können die Verbindungen der Formel I in Präparaten zur äuseerlichen
Anwendung, d.h. in Creme-, Lotion- oder Pastenform für dermatologische Behandlungen, verarbeitet werden.
AuBser der Verbindung der Formel I und den für die gewählte Anwendungaart
geeigneten Trägern oder Verdünnungsmitteln, können die erfindungsgemäseen
Präparate zusätzliche Wirkstoffe enthalten. So kann es z.B. bei einem Inhalationspräparat zweckmässig sein, einen Bronchodilator
mitiuverwenden. Hierfür eignen sich die bekannten Bronchodilatoren,
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wie z.B. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Ieoetha'rin und deren
Derivate, insbesondere die Salze. Sie Verwendung von Isoprenalinsulfat
wird bevorzugt. Die Menge des Bronchodilators kann stark variieren und hängt unter anderem von der Art und Wirksamkeit des Bronchodilatore
und der gewählten Verbindung der Formel I ab. Zweckmässigerweise wird
der Bronchodilator in geringer Konzentration, d.h. weniger als 50 Gew.-7&,
vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,1 und 10 Gew.-^, bezogen auf
das Gewicht der Verbindung der Formel I, angewendet.
Wie bereite oben ausgeführt, werden durch die Verbindungen der Formel I
die Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen inhibiert. Zur Behandlung
wird die Verbindung oder das erfindungsgemässe Präparat in therapeutisch
wirksamen Mengen mittels des gewählten Veralireiohungsverfahrene
tun Ort der Antikörper-Antigen-Reaktion gebracht. Während der Behandlung
werden seist in regelmässigen Abständen bestimmte Mengen des Medikamentes
verabfolgt. Die Menge des Medikamentes und die Häufigkeit der Verabfolgung hängen von verschiedenen Faktoren ab, und es können keine
k allgemein gültigen Dosierungen oder Regeln genannt werden. Werden die
Verbindungen von einem Patienten inhaliert, der an akutem allergische·
Asthma leidet, so werden gute Ergebnisse bei Dosierungen zwischen 0,1 und 50 mg erzielt. Werden die Verbindungen oral verabfolgt, so können
höhere Dosierungen angewendet werden.
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12 2 2
R , P , Q , R , L und T von den währen der Herstellung der Verbindungen nach Formel I angewendeten Reaktionsteilnehmern oder Reaktionsbedingungen geschädigt werden können. Sollte dies der Fall sein, so können die gefährdeten Gruppen während der Herstellung oder während eines Teile des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel I in bekannter Weise geschützt oder blockiert werden.
R , P , Q , R , L und T von den währen der Herstellung der Verbindungen nach Formel I angewendeten Reaktionsteilnehmern oder Reaktionsbedingungen geschädigt werden können. Sollte dies der Fall sein, so können die gefährdeten Gruppen während der Herstellung oder während eines Teile des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel I in bekannter Weise geschützt oder blockiert werden.
Die Kohlenwasser3toffkette X in Formel I kann gesättigt oder ungesättigt,
substituiert oder nicht-substituiert, gerade oder verzweigt sein.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, bei denen P, Q,
R, P , Q1, R1, P2, Q2 und R2 für Substituenten axt weniger als 7 Kohlenstoffatomen
stehen, vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen, die durch eine Hydroxy-, Acyloxy-,
Acylamino-, Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert sind. Weiterhin sollten die Chromongruppen jeweils durch wenigstens
eine der dem Pyronring benachbarten Stellungen im Benzolring verbunden sein.
Es wird ebenfalls bevorzugt, dass X für eine Alfylenkette mit vorzugsweise
1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht. Ausserdem sollte T für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder weniger stehen,
z.B. für eine Phenyl- oder Alkylgruppe.
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Beispiele für geeignete Gruppen P, Q, R1 P1, Q1, R1, P2, Q2 und R2 in
Formel I sind Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-, Acetoxy-, Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Butyl-, Allyl-, 1-Methylallyl-, Prop-1-enyl-, Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy-, Butoxy-, Allyloxy-, But-3-enoxy-, Acetyl-, Hydroxymethyl-,
Äthoxymethyl-, 2-Hydroxypropoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 2,5-Dihydroxypropoxy-,
2-Hydroxybutoxy-, 3-Uethylbutoxy-, 2-Ähoxyäihoxy-,
J-Methoxy^-hydroxypropoxy-, 3-Butoxy-2-hydroxypropoxy-, Diathylaainoäthoxy-
und Acetylaminogruppen.
2 4 * 4 Z
und C ■
! H
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungegemäs·
sen Verfahrens. Wenn nicht anders angegeben, sind alle genannten Teile " Gew.-Teile.
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Beispiel 11 1 1 5 «5-Tris-^2-( 2-carboxychromon-5-yloxy) -ä
(a) 1t3t5-Tri3-/2*-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-äthoxj7-benzol
Eine Mischung aus 3,52 Teilen 1,3,5-Trihydroxybenzol, 21,8 Teilen
2-(2-broaäthoxy)-6-hydroxyacetophenon, 5,8 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 300 Teilen trockenem Aceton wurde gerührt und unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt.
Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel von den Filtrat getrennt;
«8 »lieb ein gelber Feststoff zurück. Dieser Feststoff wurde
nit Diäthylather verrieben und dann abfiltriert. Eine Suspension des
Feststoffes in 200 Teilen Wasser wurde 1 Stunde gerührt und filtriert.
Der feste Rücketand wurde aus einer Mischung von Äthanol und Dioxan
auskristallisiert und lieferte 5,0 Teil« 1,3,5-Trie-</2-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-äthoxjr7-benzol
in Form eines gelben Feststoffes |
F - 177* - 178°.
C 65,3 # 65,8 i>
H - 5,46 i> 5,60 io
1.3«5-Tri8-^2-(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthox^7-benzol
In eine Lösung aus Matriumathoxyd in Äthanol, die aus 1,1 Teilen
Natrium und 15 Teilen Äthanol bestand, wurde eine Aufschlämmung aua
2,64 Teilen 1,3i5-Tri8-^5-(2-ac6tyl-3-hydroxyphenoxy)-äthoxy/-benzol
und 4,36 Teilen Diäthyloxalat in 15 Teilen Äthanol und 15 Teilen Dioxan
eingerührt. Die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluss
erhitxt.
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Es wurden Diethylether und Wasser zugegeben, und die wässrige Schicht
wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert· Der ausgefüllte
Festatoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in siedendem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt,
filtriert, mit 0,3 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt und anschliessend
15 Minuten zum Rüokfluss erhitzt. Beim Abkühlen 4er Lösung
kristallisierte ein gelber Feststoff aus, der abfiltriert und getrooknet
wurde und 2,2 Teile 1 t3,5-Tris-^2-(2-äthoxycarbonylohromon-5-ylexy)'
äthoxg7-benzol liefertet F - 255-256* (unter Zersetzung).
Analyse C48J42O16J. JBeT2- Gef.
C 63,6 i> 63,1 +
H 4,63 96 4,59 *
(c) 1t3t5-Tris»/2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthoxy7-benzol
Es wurden 1,1 Teile 1,3,5-Trie-^2-(2-äthoxycarbonylchremen-5-yloxy)-äthoxg7-benzol
unter Rühren in einer heissen wässrigen Lösung τοη
Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 20 Minuten in siedendem Äthanol suspendiert.
Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff gesammelt und getrocknet}
es wurden 0,6 Teile 1,3»5-Tris-/2-(2-carboxychromon-5-yl«xy)-äthoxy/-benzols
in Ferm eines gelblichen Feststoffes erhalten! ? 265-267*.
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C 61,2 i 61,2 $>
H 5,65 Ίο 5,67 J
H 5,65 Ίο 5,67 J
(d) 1,3,5-Tris-/2-(2-carboxyohromon-5-yloxy)-äthox27-^enz°ltrina triumsalz
Eine Lösung aus 0,55 Teilen 1,5,5-Tris-^2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthox£7~benzol
und 0,169 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser
wurde gefriergetrocknet und lieferte 0,6 Teile 1,5,5-Tris-^2-(2-carboxychromon-5-yloxy)**äthoxg7-benzoltrinatriumsalz
in Form eines «eissen Feststoffes.
(a) Tri3-^2-(2-acetyl-3-h.ydroxyphenoxy)-äthyl7-inethan
1,5-Dibröm-5-(2-bromäthyl)-pentan, 4,14 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat,
0,5 Teilen Kaliumiodid und I50 Teilen trockenem Aceton wurde
5 Tage zum Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wurde filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und
dann in dem heissen Acetonfiltrat gelöst. Beim Abkühlen lieferte die Lösung 7,9 Teile Tris-/2-(2-acetyl-5-hydroxyphenoxy)-äthyl7-methan in
Form eines gelben kristallinen Feststoffes (F - I45-I460). Eine Probe,
die aus Aceton umkristallisiert wurde, schmolz bei 145® tis 147°.
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C 67,62 $, 67,64
H 6,22 % 6,25
(b) Tri3-/2-(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthyl7-ne^han
Es wurden 2,75 Teile Tris-/2-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-äthyl7-methan
auf die in Beispiel 1 (b) beschriebene Weise behandelt und lieferten 2,4 Teile Tris-/2-(2-äthoxycarbonylchrooon-5-yloxy)-äthyl^-Bethan|
P- 177-179°.
Analyse CijH.qC^^ Ber.
Analyse CijH.qC^^ Ber.
C 64,8 i>
H 5,06 H
(c) Tris-^2-(2-carboxychromon~5-yloxy)-äthyl7-iaethanmonohydrat
Ea wurde 1 Teil Tris-^2-(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthyl^-Bethan
auf die in Beispiel 1 (c) beschriebene Weise behandelt und lieferte 0,63 Teile Tris-/2-(2-carboxychroBon-5-yloxy)-ftthyl7-Bethanaonohydrat
in Forn eines gelben Feststoffes; F. - 250-252*. Analyse 0,-H20O1,H £0ι Ber. Gef.
C 60,60 i> 60,83 ϊ
H 4,14 1» 3,90 Jt
(d) Tris-/2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthyl7-methantrinatriuiB8al«
Auf die in Beispiel 1 (d) beschriebene Weise wurden 0,6 Teile des Trinatriumsalzes
aus 0,65 Teilen Tris-^2-(2-carboxychroaen-5-yl©xy)-äthyl7-methannonohydrat
und 0,224 Teilen Natriumbicarbonat hergestellt.
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Beispiel 3t 1,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-5-yloxymethyl)-pentan
(a) 3-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy«iethyl)-1,5-bia-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan
.
Gemäee dem Verfahren des Beispiele 1 (a) wurden 9,12 Teile 2,6-Dihydroxyacetophenon
mit 6,46 Teilen 3-Broiuaethyl-1,5-dibrompentan ungesetzt
und lieferten 4,7 Teile 3-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-1,5-bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan
in Form eines gelben kristallinen Feststoffe«; F - 154-157°.
AnalyseC.^H--Ο-! Ber. Gef.
AnalyseC.^H--Ο-! Ber. Gef.
C 67,15 $ 67,28 $
H . 6,01 i* 6,27 $>
(*) 1»5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-5-yloxy-
methyl)-pentandihydrat ^ ^
Es wurden 2,15 Teile 3-(2-Ac6tyl-3-hydroxyphenoxynethyl)-1,5-bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan
auf die in Beispiel 1 (b) beschriebene Weise mit Diäthyloxalat behandelt und gemäss dem Verfahren des Beispiels
1 (c) hydrolysiert; es wurden 0,60 Teile 1,5-Bie-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-oarboxychroBon-5-ylexyBethyl)-pentandihydrat
erhalten; F · 241-243° (unter Zersetzung). Analyse C^H^O-j^gOj. Ber. Gef.
C 58,80 $> 58,64 io
H 4,12 96 4.O6 i*
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200898S
- 56 -
(ο) 11 S-Bia-(2-earboxyohroBon-3-/loxjr)-3-(2-ear1ioxjrohro«oa-5<'/l*X7"
■ethyl)-pentantrinatriumaal»
dih/drat durch Behandlung mit 0,266 Teilen ffatriumbioarbonat la 0,6 Teile dea entapreohenden Trinatriumsalses umgewandelt*
•l Beispiel A
ihre Wirksamkeit beim Inhibieren von Antikörper-Antigen-Beaktionen uateraucht*
Bei dieaen Teata wurde die Wirksamkeit der erfindungagemäaaen Verbindungen
beim Inhibieren der paaaiven outanan Anaphylaxe bei Batten beatiaat·
Ia iat erwieaen, daaa diese Testfora verlässliche qualitativ· RUo kachlüaae
auf die Fähigkeit der Teatverbindungen sum Inhibieren ven
Antikörper-Antigen-Reaktionen bei Menschen suläsat.
* Bei dieaem Teat wurden Sprague-Dawley-Ratten (männlich und weiblioh)
■it eines Körpergewicht von 100 bis 150 g in wöchentlichen Abständen
aubcutan ait V.braeiliensia Larven in aich von etwa. 2000 Larven pro
Tier auf 12 000 Larven pro Tier erhöhenden Doaen geimpft» um eine In- : fektion der Ratten su bewirken. Nach 6 Wochen wurden die Ratten durch
Herspunktür sur Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 1? bis 20 com
Blut gesammelt. Die Blutproben wurden 30 Minuten mit 3500 U/Min, »en-
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0098 39:7230 1 t;:0
trifugiert, um ein Serum zu gewinnen» das die Antikörper gegen N.brasiliensis
enthielt.
Es wurde ein Grundsensibilitätstest durchgeführt, um die Mindestmenge
an Serum zu bestimmen, die erforderlich war, um bei Kontrolltieren in
dem unten beschriebenen Versuch eine Hautechwellung von 2 cm Durchmesser
hervorzurufen. Es wurde gefunden, dass bei Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 130 g zufriedenstellende Reaktionen mit einem
Serum erzielt wurden, das im Verhältnis 1*8 mit physiologischer Kochsalzlösung
verdünnt war. Diese verdünnte Lösung wurde als Antikörperserum A bezeichnet*
Das zur Reaktion mit den Antikörpern in Serum A bestimmte Antigen wurde
hergestellt, indem man die N.brasiliensis-Würmer aus den Eingeweiden
der infizierten Ratten entfernte und homogenisierte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit
wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf einen Proteingehalt von 1 mg/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet.
Nun wurden Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 g
und 130 g durch intradermale Injektion von jeweils 0,1 ecm Serum A in
die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität konnte sich 24 Stunden entwickeln; dann wurden die Ratten intravenös mit 1 com/100 g
Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum B, 0,25 ecm einer
Evans-Blue-Farbstofflösung und 0,23 ecm einer Lösung der Testverbindung
(mit unterschiedlicher Konzentration des Wirkstoffes) injiziert. TJnlöe-
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liehe Verbindungen wurden als' getrennt· intraperitoneale Injektion
5 Minuten vor der intravenösen Injektion von Serum B und Evans-Blue-Farbstoff
verabfolgt. Für jede Konsentration der Testverbindung wurden 5 Rotten injiziert. Bei jedem Test wurden auaserdea 5 Ratten als
Kontrelltiere verwendet. Die Dosierungen der Testverbindungen wurden
so gewählt, dass sich ein Bereich von Inhibierungewerten ergab*
30 Minuten nach der Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet,
W und die Felle wurden abgezogen und umgedreht. Die Intensität 4er ana·
phylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem man die Grosse der charakteristischen,
durch Ausbreitung des Evans-Blue-Farbstoffee au· der
Sensibilisierungsstelle blaugefärbten Schwellung mit der Grosse der
Schwellung an den Kontrolltieren (Durchmesser 20 ms) verglich.. Die
Grosse der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Schwellung, d.h.
100 #ige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Schwellungsgrösse,
d.h. keine Inhibierung) bewertet. Die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:
ν T ..,,_., (Kontrollgruppenwert - Wert d.Behandelten Gruppe) x
* Inhibierung - Kontrollgruppenwert
Die durch die verschiedenen Dosierungen bewirkte prozentuale Inhibierung
wurde für jede Verbindung graphisch aufgezeichnet. Aus diesen graphisehen
Darstellungen lassen sich die Dosierungen ablesen, die zur Erzielung einer 50 ^igeη Inhibierung der anaphylaktiechen Reaktion (ID_Q)
erforderlich sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.
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ID5Q in mg/kg Testverbindung d. Trinatriumsalze8
^(/5
&thoxjr7-bensoltrinatrium8alx
&thoxjr7-bensoltrinatrium8alx
aethantrinatriuasalx * 5»O
,5-Bie-(2-carboxychroaon-5-yloxy)-5-(2-carboxychroaon-5-yloxyaethyl)-pentantrinatriuasalz
10,0
Ea wurde untersucht, inwieweit die durch Behandlung alt eine» Antigen
bewirkte Konstruktion oder Obstruktion der Luftwege einer anfälligen
Person durch Verabreichung der Verbindung nach Formel I in Fora ihre·
Trinatriuasalzes behoben werden konnte.
Bei Durchführung dee Testa wurde einer Versuchsperson bei jedem Besuch
•ine Antigen-Dosis verabfolgt, da nach jeder Antigen-Doeis eine partielle,
Tariable, vorübergehende Desensibilisierung eintritt. Zur Verabreichung der Antigen-Dosis wurde jeweils 120 Sekunden lang ein
Aerosol ait einer Geschwindigkeit von 8 1 Luft pro Minute aus einem
Wright-Zeretauber »erstäubt. Die Besuche fanden in Abständen von wenigsten·
3 Tagen statt und, wann immer möglich, in regelaasaigen Abständen.
Sie Konxentration des den einzelnen Versuchspersonen verabreichten
Antigene wurde so geregelt, dass die innerhalb von 30 Minuten nach Verabfolgung des Antigens festgestellte maximale Reduzierung des
"forcierten" Ausatmungsvolumens in 1 Sekunde ("forced expiratory
volume11, F.E.V^) etwa 40 ^ betrug. Sobald die ungefähre Antigen-Dosis
- 40 -
009839/23 0 1
- 40 -
ermittel worden war, die zur Erzielung einer zufriedenstellenden Reduzieung
dee F.E.V1 benot fet wurde, wurden die Versuchspersonen auf die
Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung untersucht. Dies erfolgte»
indem die ermittelte Antigendosis 1 Stunde naoh einer genau bemessenen
Menge der Verbindung verabfolgt wurde*
Die Verbindung wurde den Versuchspersonen verabreicht, indem sie mit
Hilfe eines Wright-Zerstäubers ein Aerosol einer 5 ^igen Lösung des
Natriumealzes der jeweiligen Testverbindung inhalierten. Die Inhalation
dauerte 20 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 0,2 com Lösung pro Minute.
Anschliessend wurde in bestimmten Abständen nach Verabfolgung des Antigens
das F.E.V. der Versuchspersonen gemessen und das Ausmass des
durch die Verbindung bewirkten Schutzes gemass folgender Formel errechnet
t
ion Max. F.E.V1 Absinken bei Kontrolle - Max. F.E.V. bei Test
ιυυ x Ί Max. F.E.V1 bei Kontrolle'
Der durch die Testverbindung bewirkte durchschnittliche Schutz nach
2 Stunden betrug 45 bis 50 1».
- Patentansprüche -
009839/2301
Claims (1)
- Patentansprüche ιÖl. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I odereines pharmazeutisch annehmbaren Derivates einer Verbindung der Formel It0 . P1112 2 2in der P, Q, R, P , Q , R , P , Q und R gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen unf für Wasserstoff» eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe, eine Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Carboxyalkoxygruppe, eine Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe, eine Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Aminoalkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen; die Gruppen L gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen und für eine Bindungsgruppe -0-X-O- oder -0-X- stehen, wobei in der letztgenannten Gruppe der Sauerstoff mit dem Benzolkern verbunden und X eine Kohlenwasserstoffkette ist, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch einen carbocyclischen oder heterocyclischen- 42 -009839/2301Ring, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein können; und T für eine dreiwertige Gruppe oder Atom steht, daduroh gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel Htin der P, Q, R, P1, Q1, R1, P2, Q2, R2, L und T die obenge-1 2nannten Bedeutungen besitzen und A und A zusammen die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben oder das Grup-3 a
penpaar A ,A bilden, das für eine Kette oder ein Gruppenpaar (von denen eine Gruppe Wasserstoff sein kann) steht, welches in die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umgewandelt werden kann, vorausgesetzt, dass wenigstens eines12 Ί A.der Gruppenpaare A ,A für ein Gruppenpaar A ,A* steht} umsetzt, um die Gruppenpaare A ,A^ in die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umzuwandeint «der- 45 -009839/2301eine Verbindung der Formel III>IIIR Qin der P, Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen und L für eine reaktionsfähige Gruppe steht, die eine Bindung -limit der Gruppe E in einer Verbindung der Formel IV bilden kanntIVir1112 2 2
in der P ,.Q, R, P, Q, R, L und T ,ie obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, Teil (a), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II cyclisiert, bei der das oder die Gruppenpaare 1,1 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die folgenden Formeln dargestellt «erden könnenι009839/2301- 44 -i) Formel VIIIIi) Formel IXCOCH2COCOROMH
0COOMCHifCOOMill) Formel XCOCH-CH-COOM- OM1in denen M1 für Wasserstoff oder ein Alkali-Kation, M für M1 oder eine Alkylgruppe und R für eine OM-Gruppe oder eine Gruppe, die in eine Gruppe OM umgewandelt werden kann, stehen, wobei im Fall· des Verfahrene (a) iii) die erhaltenen 2-Carboxyohromanonrerbindungen in das gewünschte 2-Carboxychromon umgewandelt wird.3. Verfahren nach Teil i) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Anwesenheit eines Säure-CyoIlsierungemittels durchgeführt wird.4. Verfahren nach Teil ii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.009839/23015. Verfahren nach Teil ii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durchgeführt wird, indem die Gruppen -COOK in Formel IX in Acylchloridgruppen umgewandelt werden und das so erhaltene Acylchlorid einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion ausgesetzt wird.6. Verfahren nach Teil iii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung mit Hilfe eines Alkalis oder einer organischen Base in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bewirkt wird.7· Verfahren nach Teil iii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die 2-Carboxychromanonverbindung durch Oxydation, Dehydrie-jahalogen/ rung oder Halogenierung unter anschliessender Dehydrierung in das2-Carboxyehromoη der Formel I umgewandelt wird.6. Verfahren nach Teil (a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der A ,A^ und die benachbarten Kohlenstoffatome im Benzolring durch die Formel ZXI dargestellt werden können:XXIin der D für eine Gruppe steht, die in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat derselben umgewandelt werden kann, umsetzt, um die Gruppe D in eine Gruppe -COOH oder deren Derivat umzuwandeln.- 46 -009839/23019· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass D für eine Methyl- oder Styrylgruppe steht und durch Oxydation in eine Gruppe -COOH umgewandelt wird.10· Verfahren nach Teil (a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der i* und ί iusaiiila mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Behiolring tut line 2-Carboxychromänonkette stehen, durch Oxydation, Dehydrierung oder Halogenierung unter anschliesaender Dehydröhalbtöriiiruhf in eine Verbindung der Formel I umwandelt.11. Verfahren nach Teil (b) des Anspruchs 1, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Illai0 P
IHain der P, Q und R die in Anspruoh 1 genannte Bedeutung besitzen, L für L steht, T eine reaktionsfähige Gruppe ist oder T und L zusammen einen reaktionsfähigen Vorläufer der Gruppe L bilden und L die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel XI umsetzttE1-T-L3XI ·L«in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, L* für eine009839/2301 "INSPECTEOGruppe £ oder eine Gruppe der Formel XII steht ιP1XII-L-CO2HL für eine Gruppe E oder eine Gruppe der Formel XIIa stehttP2 OXIIa-LCO2H2 N2r R1 2und E eine Gruppe ist, die mit der Gruppe -L -Y reagieren kann und die gewünschte Bindung L bildet.12. Verfahren nach Teil (b) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Formel XXiT-L2-T-L5XX2
in der R, L und Y die in Anspruch 11 genannten Bedeutungen be-5 2sitzen, L für eine Gruppe -L -Y oder eine Gruppe der Formel XII6 2und L für eine Gruppe -L -Y oder eine Gruppe der Formel XIIa stehen; mit einer Verbindung der Formal IHb umsetztt- 46 -009839/230Hitin der P, Q und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung beaitien und E die in Anapruoh 11 genannte Bedeutung.L· ' 13· Verfahren zur Herstellung eine's pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung der Formel I aus Anspruch 1» daduroh gekennzeichnet» dass «an die Verbindung der Formel I, ein unterschiedliches SaIs dieser Verbindung oder ein Amid oder einen Ester dieser Verbindung in das gevUnsohte SaIs umwandelt.009839/230114. Verbindung gemäß Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1-13·15· Verbindung gemäß Formel I in Anspruch 1·16. Verbindung nach Anspruch 14 und 15t d.g.y dass P, Q, R, P , Q »R1, P2, Q2 und R2 jeweils für Substituenten mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen stehen.17* Verbindung nach Anspruch 14 bis 16, d.g., dass P, Q, R, P , Q ,12 2 2
R1P1Q und R für Wasserstoff, Hydroxygruppen, Halogengruppen, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen stehen, die durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Acylamino-, Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Dialkylamlnogruppen substituiert sein können.16. Verbindung nach Anspruch 14 bis 17» d.g., dass die Chromongruppen jeweils durch wenigstens eine der dem Pyronring benachbarten Stellungen im Benzolring verbunden sind.19* Verbindung nach Anspruch I4 bis 18, d.g., dass X für eine Alkylenkette steht.009839/2301- 50 -20. Verbindung nach Anspruch 19· d.g., dass die Alkylenkette 1 oder Kohlenstoffatome enthält.21. Verbindung nach Anspruch 14 bis 20, d.g., da·· T für ein· Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder weniger steht.22. Verbindung nach Anspruch I4 bis 21, d.f., dass L für ein· Gruppe -O-CjH--0-, -O-C-H.- oder -0-CH2- und T für eine Gruppeoder — ι ι
Hsteht.23· 1f3,5-Trie-^2-(2-carboxyohroaon-5-yloxy)-äthoxy7-»*niel. 24. Tri»-^2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthyl/-methan.f 25· 1i5-Bie-(2-carboxyohromon-5-yloxy)-3-(2-oarboxychroaon-5-yloxyme thy1)-pentan.26. Verbindung nach Anspruch I4 bis 25, d.g., dass sie in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates vorliegt.27· Verbindung nach Anspruch I4 bis 25, d.g., dass sie in Form ihres Natriumsalzes vorliegt.009839/230128. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 14 bis 27 als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.29· Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 28, d.g., dass es einen Bronchodilator enthält*30. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 28 und 29, d.g., dass es in einer zur Verabreichung geeigneten Form etwa 0,1 bis 50 mg des Wirkatoff·· enthält. (31· Verbindung gemäß Formel II in Anspruch 1.Der *«itentanwalt(Dr/./v. Schmied-Kowarzik)009839/2301
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