DE2008985A1 - Chromonverbindunpren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATE N TA N WALTE

dr. w. Schalk. · dipl.-ing. peter Wirth

DIPL.-ING.G. E.M.DANNENBERG · DR.V.SCHMIED-KOWARZIK

OK. ESCHENHEIMER ITR. 39

6 FRANKFURT AM MAIN Sit/Eh

B. A. 11073/69

Fisons Pharmaceuticals Limited

12 Derby Road

Loughborough, Leicestershire/England

Chromonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf Präparate, die diese organischen Verbindungen'enthalten.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden Verbindungen der. nachstehenden Formel I und deren pharmazeutisch brauchbare Derivate geschaffenι

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co.

1112 2 2 In der obigen Formel besitzen P, Q, R, P , Q , R , P , Q und R gleiche oder verschiedene Bedeutung und stehen für Wasserstoff, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxy%lkylgruppe, eine Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Carboxyalkoxygruppe, eine Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe, eine Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Aminoalkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Aoylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom) die Reste L können ebenfalls gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen und stehen für eine Verbindungsgruppe -0-X-O- oder -O-X- , wobei in der letztgenannten Gruppe der Sauerstoff mit dem Benzolkern verbunden ist und wobei X für eine Kohlenwasserstoffkette steht, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatomeidurch einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt werden kömnen; und T steht für eine dreiwertige Gruppe oder Atom.

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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates dieser Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man: a) eine Verbindung der Formel Ht

II

in der P, Q, R, P , Q , R , P , Q², R², L und T die obengenannten

1 2
Bedeutungen besitzen und A und A zusammen die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben oder das Gruppen-

3 Λ

paar A ,A bilden, das für eine Kett« oder ein Gruppenpaar (von denen eine Gruppe Wasserstoff sein kann) steht, welches in die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umgewandelt «erden, kann, vorausgesetzt, dass wenigstens eines der der Gruppenpaare A ,A für ein Gruppenpaar A ,A^ steht, umsetzt, üb die Gruppenpaare A ,A^ in die Kette -CO-CH-C(COOH)»0- oder ein Derivat derselben umzuwandeln! oder

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b) eine Verbindung der Formel IIIt

III

in der P₁ Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen und L für eine reaktionsfähige Gruppe steht, die eine Bindung -L- alt der Gruppe E in einer Terbindung der Formel I? bilden kannι

1 1 12 2 2

in der P , Q , R , P , Q₁ R , L und T die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in eine Verbindung der Formel I oder ei» pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt·

Das Verfahren (a) kann in verschiedener Weise durchgeführt werden» So können z.B. der oder die gewünschten Pyronringe gebildet' werden, indem man eine Verbindung der Formel II cyclisiert, bei der das oder die Gruppenpaare A ,A⁴ zusammen mit den benachbarten Kohlenetoffatome» in dem Benzolring durch die folgenden Formeln dargestellt werden könnenι

i) Formel VIII

cc«h₂cocor OM

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ii) Formel IX

H
0.

COOM

CH

COOM¹

oder

iii) Formel X

COCH=CH-COOM

OM

in denen M¹ für Wasserstoff oder ein Alkali-Kation, M für H¹ oder eine Alkylgruppe und R für eine 0M-Gruppe oder eine Gruppe, die in eine OM-Gruppe umgewandelt werden kann, stehen; im Falle des Verfahrens (a) iii) werden die erhaltenen 2-Carboxychromonanonverbindungen in das gewünschte 2-Carboxychromon umgewandelt.

Die Cyclisierung des Verfahrens (a) i), bei dem das Gruppenpaar A ,A^ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die Formel VIII dargestellt werden kann, kann erfolgen, indem nan die Verbindung unmittelbar, vorzugsweise jedoch in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Glycerin oder Dioxan, insbesondere Äthanol, erhitzt. Sie Cyclisierung kann unter neutralen Bedingungen oder in Anwesenheit einer organischen Base, wie z.B. Fyridin, durchgeführt werden. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels statt, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder eine mischung dieser Säuren. Wasser kann ebenfalls inJLer Cyclisierungsmischung vorhanden sein. Wird eine Verbindung verwendet, bei der M für eine Alkylgruppe steht, so kann gleichzeitig eine Cyclisierung und eine Dealkylierung

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erzielt werden, indem man HJ oder HBr als Cyclisierungsmittel verwen* det. Die Cyclisierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen etwa 13 und etwa 150 , gegebenenfalls unter Rückfluss. Erforderlichenfalls kann der Rest R entweder während der Cyclisierung oder durch ander· bekannte Masanahmen in eine Gruppe OM umgewandelt werden.

Die Cyclisierung des Verfahrens (a) ii), bei dem A -und A^ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die Formel * IX dargestellt werden können, wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel II bei Zimmertemperatur oder darüber mit einem Cyclisierungsmittel behandelt. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z.B. Dehydratisierungsmittel und konzentrierte Säuren, wie Poly phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. Wird ein Dehydratisierungsmittel verwendet, so erfolgt die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, und die Verbindung der Formel II wird vorzugsweise vor der Verwendung getrocknet.

ψ Das Verfahren (a) ii) kann auch durchgeführt werden, indem man die Gruppen -COOU der Formel IX in Acylchloridgruppen umwandelt, z.B. durch Behandlung mit PCI,, PCIc oder SOCl₂, und das so erhaltene Acylchlorid einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion aussetzt.

Die Cyclisierung des Verfahrens (a) iii), bei der A ,A zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die Formel X dargestellt werden kann, erfolgt, indem man eine entsprechend· Verbin dung der Formel II mit einem Alkali oder einer organischen Bas· in

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einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionubedingungen inert ist, behandelt und eine 2-Carboxycbronanonverbindung gewinnt. Sie 2-Carboxychromanonverbindung kann dann durch Oxydation oder Dehydrierung oder durch Halogenierung mit anschliessender Dehydrohalogenierung in die 2-Carboxychrononverbindung umgewandelt werden. Eine gleichzeitige Oxydation und Cyclisierung wird bewirkt, wenn man während der Cyclisierung ein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. Selendioxyd in einem inerten Lösungsmittel, mitverwendet. Eine Dehydrierung wird bewirkt, indem z.B. Selendioxyd, Palladium-Schwarz oder Chloranil mitverwendet wird. Das Chromanon kann auch halogeniert Werden, indem man z.B. N-Bromsuccinimid in einer inerten Lösungsmittel oder Pyridinperbromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart eines Freien-Radikal-Katalysators, wie Benzoylperoxyd, verwendet und das so erhaltene 3-Bromderivat anschlieseend zu der gewünschten Chromonverbindung dehydrobromiert.

Nach einer weiteren Ausführungeform, die der Einfachheit halber als Verfahren (a) iv) bezeichnet wird,'kann das Verfahren (a) auch durch-

* geführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, bei der A ,A und die benachbarten Kohlenstoffatome Xn Benzolring durch die. Formel XXI dargestellt werden könnent

O
XXI /'\

i^: L»

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in der D für eine Gruppe steht, die in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat derselben umgewandelt werden kann, umsetzt, um die Gruppe D in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat derselben umzuwandeln.

Die Gruppe D kann z.B. für eine Nitrilgruppe, Amidgruppe, Estergruppe, Alkylgruppe, wie z.B. Methylgruppe) substituierte Alkylgruppe, wie z.B. Hydroxymethylgruppe; eine Halogenmethylgruppe, wie z.B. Chlor- oder Brommethylgruppe; eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl- oder Acetylgruppe; ^ eine Alkenylgruppe oder Aralkenylgruppe, wie z.B. Vinyl-, ώ^-Trichlormethylvinyl- oder Styrylgruppe, stehen; alle diese Gruppen können zu einer Carbonsäuregruppe oxydiert oder hydrolysiert werden. Die Umwandlung der Gruppe D in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat derselben erfolgt auf bekannte Weise.

Vorzugsweise steht die Gruppe D für eine Methyl- oder Styrylgruppe·

Die Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel XXI enthal·

.analogen Verfahren/ ten, können mittels zum Verfahren (a) i) bis (a) iii)^vhergestellt werden, wobei als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel II verwendet, werden, bei denen A⁵, kr und die benachbarten Kohlenstoffatome im Benzolring duroh die nachfolgenden Formeln Villa, IXa »ezw. Xa dargestellt werden könnent

COCH_nCOD
Villa

OM

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COOM¹

ι
CH

Il

C- D

COCH-CHI)

i.- -OM¹

in denen D, M und M die obengenannten Bedeutungen besitzen.

Falls erwünscht, können die Verfahren (a) iv) und (a) iii) kombiniert werden, so dass die Gruppe der Formel XXIaχ

XXIa

fl

in der D die obengenannte Bedeutung, besitzt, unmittelbar in die gewünschte 2-Carboxychromongruppe umgewandelt wird.

Das Verfahren (b) kann in rerschiedener Weise durchgeführt werden. So können die Bindungen -L-T-L zwischen den Chromonkernen individuell

L
ι

gebildet werden (dies kann, muss aber nicht der Fall sein, wenn sie oder die durch sie verbundenen Einheiten unterschiedlich sind), oder ■ie können zusammen gebildet werden, z.B. wenn sie alle gleioh sind.

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Werden die Bindungen L zusammen gebildet, so verläuft die Reaktion über das Zwischenprodukt der Formel IV₁ und ein solcher Weg wird von dem Verfahren (b) besonders umfasst. Die Bindungen können jedoch auoh in einer Reihe von Stufen hergestellt werden; so kann z.B. der Teil -L- der Bindung stufenweise auf jedem Molekül des Ausgangsmaterials aus kleineren Komponenten aufgebaut werden, und dies ist besonders dann günstig, wann der Teil -L- selbst eine Bindung enthält» z.B. eine Äther-, Ester- oder Ketonbindung in beispielsweise einer Kohlen- L· wasserstoffkette.

Der Einfachheit halber wird die Bildung der Bindungen -L- nur anhand der Bildung der Bindung zwischen der Verbindung der Formel III und der Verbindung nach Formel IV beschrieben. Da die Bindung ausserdem an jedem Ende der Gruppe -L- durch verschiedene Atome stattfinden kann, beschränkt sich die Beschreibung auf die Bildung der Bindung Bit einem Ende der Gruppe -L- und dem Benzolring in der Verbindung der Formel III. Die unten beschriebenen Bindungeverfahren können jedoch auch zur Herstellung von Bindungen- an anderen Stellen des Moleküls angewendet werden, z.B. zur Herstellung von Bindungen zwischen einem Ende der Gruppe -L- und der Gruppe -T- oder zur Bildung von Bindungen, z.B. Xther-, Ester- oder Ketonbindungen, in der Bindungsgruppe -L-selbet. Da ausserdem die einzelnen Bindungen nicht die gleichen sein müssen, können sie zu verschiedenen Zeitpunkten mittels unterschiedlicher Verfahren gebildet werden. Es kann z.B. erwünscht sein, die Gruppen -L- in das Ausgangsmaterial einzuführen, so dass eine Verbindung der Formel IHa erhalten wirdt

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IHa

HO₂C-^

O
Ii

τ² γ

h -I

in der P₁ Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen, L für L

steht und Y eine reaktionsfähige Gruppe darstellt oder Y und L zu sammen einen reaktionsfähigen Vorläufer der Gruppe L bilden; anschlieseend wird dann die Verbindung der Formel IHa mit einer Ver bindung der Ferne1 XIi

E¹-T-L³

in der T die obengenannte Bedeutung besitzt * für eine Gruppe E oder eine Gruppe der Formel XII atehti

L für eine Gruppe E oder eine Gruppe der Fornel XIIa steht ι

XIIa

— L

1 2

und E eine Gruppe ist, die mit der Gruppe -L -Y unter Bildung der gewünschten Bindung L reagieren kann.

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Das Verfahren (b) kann auch durchgeführt werden, indem nan eine Verbindung der Formel XXi

Y-L²-T-L⁵

■₆

2 5

in der T₁ L und Y die obengenannten Bedeutungen besitzen, h^J für eine Gruppe -L-Y oder eine Gruppe der Formel XII steht und L eine Gruppe -L-Y oder eine Gruppe der Formel XIIa darstellt, mit einer Verbindung der Formel IHb umsetztt

IHb

in der P, Q, R und E die obengenannten Bedeutungen besitzen.

Eine Ätherbindung in der Bindung L wird erhalten, indem man ein Ausgangsmaterial der Formel IHb oder XI, in dem E für eine Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel XX oder HIa umsetzt, in der Y für eine anion-bildende Gruppe, z.B. eine Halogen-, Methyl-

sulfonat- oder Tosylatgruppe, steht oder zusammen mit L eine Gruppe, wie z.B. eine Epoxydgruppe, bildet, die durch Reaktion mit der Gruppe

1 2

E die gewünschte Äthergruppe liefert. Wenn Y und L zusammen eine

Epoxydgruppe bilden, so weist die erhaltene Gruppe X eine Gruppe -OH in ß-Stellung zu der Ätherbindung auf. Die xtherbindung wird unter bekannten Reaktionsbedingungen gebildet. So kann die Reaktion in Anwesenheit von Alkali in Wasser oder einem Lösungsmittel, wie z.B.

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Aceton oder Dioxan, bei erhöhter Temperatur stattfinden. Ist E eine Hydroxygruppe und Y eine anion-bildende Gruppe, so findet die Reaktion zweckmäss'igerweise in Gegenwart eines saurebindenden Mittels, z.B.

2
eines Alkalicarbonate, statt. Bilden L und Y zusammen eine Epoxydgruppe, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines quaternären Ammoniumhydroxyds, durchgeführt werden.

Der Aufbau von Gruppen L und T, die Substituenten tragen oder bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch andere Gruppen ersetzt worden sind, erfolgt mittels bekannter Verfahren.

Die oben für die Bildung von Pyronringen und Gruppen -L-T(L-)-L-beschriebenen Verfahren (a) und (b) können in analoger Weise auch zur Bildung von Pyronringen und Bindungen -L-T(L-)-L- bei Herstellung der Ausgangsmaterialien angewendet werden. Gegebenenfalls kann während des Aufbaus des Drei-Chromon-Ringsystens die Stelle oder auch mehrere Stellen, an denen später P^ronringe eingeführt werden sollen, geschützt oder blockiert werden. Diese Abschirmung oder Blockierung erfolgt in bekannter Weise.

Es wird darauf hingewiesen, dass bei den oben beschriebenen Verfahren auch Vorläufer der Reaktionsteilnehmer, d.h. Verbindungen, die unter den Reaktionsbedingungen in gleicher Weise reagieren wie die Reaktionsteilnehmer, verwendet werden können. So kann z.B. anstelle der freien

- U -009839/2301

Hydroxygruppe ein Acetoxy-Derivat einer phenolischen Hydroxygruppe
verwendet werden.

Verbindungen der Formel II, bei denen das oder die Gruppenpaare 1,1
zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch
die Formel VIII dargestellt werden können, werden mittels verschiedener Verfahren erhalten, z.B. indem man eine geeignete Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIII enthältt

COCH,

^ OM

in der M die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel XIV kondensiert ι

XIV R⁶CZ-CZH⁷

in der R für eine Gruppe steht, die mit einem Wasserstoffatom der
Gruppe -CO-CH, gemäss Formel XIII reagieren kann, R die obengenannte Bedeutung besitzt und Z jeweils für ein Carbonylsauerstoffatom steht

oder der eine Rest Z für zwei Halogenatome und der zweite für ein

7
Carbonylsauerstoffatom. Die Gruppe R steht zweckmäseigerweise für eine llkoxy-, Imino-, llkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppe. Geeignete Verbindungen der Formel XIV sind die Ester und insbesondere die C, »-Alkylester von Oxalsäure sowie Verbindungen der Formel XIVa»

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XIVa R¹⁰Q-C HaI₂-COOR¹⁰

in der R für eine Alkylgruppe, insbesondere eine C, ,."Alkylgruppe, und Kai für Halogen, insbesondere Chlor oder Bros, steht.

Sie Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 25° und I5O⁰ durchgeführt werden. Bei Oxalatestern erfolgt die Reaktion zweckmässigerweiee in Anwesenheit eines Kondensationaaittels, wie z.B. Natriumäthexyd, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallischem Natrium. Wird eine Verbindung der Formel XIVa verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines feinzerteilten Metallkatalysators der Platingruppe durchgeführt. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Bioxan, Äthanol, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, stattfinden. Vorzugsweise wird ain Überschuss an der Verbindung der Formel XIV verwendet und die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt enthält im allgemeinen die gewünschte Verbindung, die eine Gruppe der Formel VIII aufweist} jedoch kann die Cyclisierung dieser Verbindung spontan erfolgen oder in situ durch Ansäuerung der Reaktionsmischung angeregt werden.

Verbindungen, die eine Gruppe der Formel VIII enthalten, können auch hergestellt werden, indem man eine geeignete Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIII enthält, mit einer Verbindung der Fermel XV umsetzt 1

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009839/230 ι

XV R⁸CO COR⁹

B Q In dieser Formel besitzen die Reste R und R⁷ entweder die gleiche

6 7 Bedeutung wie die oben beschriebenen Reste R und R₁ oder einer «der

β Q
beide Reste R und R⁷ stehen für ein Halogenated.

Die Reaktion wird in gleicher Weise durchgeführt wie die obige Reaktion unter Verwendung der Verbindung nach Formel XIV, wobei jedoch anstelle des Kondensationemittels ein säurebindendes Mittel rerwendet und zweckmässigerweise ein wasserfreies organisches Lösungsmittel Bitverwendet wird. Das bei diesem Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt enthält im allgemeinen ein Zwischenprodukt, das die Gruppe der Formel XVI enthält!

OCOCOR⁶

in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, oder auch einen Vorläufer oder ein Derivat derselben; in einigen Fällen kann jedoch auch spontan eine umlagerung dieses Zwischenproduktes eintreten, so dass die die

spontan . Gruppe der Formel VIII enthaltende Verbindung gewonnen wird. Ausserdem kann, wenn ein Säurechlorid, wie z.B. Oxalylchlorid, mit einer die Gruppe der Formel XIII enthaltenden Verbindung in Pyridin umgesetzt wird, unmittelbar eine Verbindung der Formel I oder ein Salz derselben erhalten werden. Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ erreicht werden, indem man das Produkt in einem Medium, wie z.B.

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Glycerin, erhitzt. Weiterhin kann das Zwischenprodukt isoliert und bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und I50 unter nicht-sauren Bedingungen, d.h. in Anwesenheit einer Base, und vorzugsweise in einen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Anisol oder Dioxan, umgelagert werden. Die Reaktion erfolgt zweckmäsaigerweise unter wasserfreien Bedingungen.

Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel VIII enthalten, können auch hergestellt werden, indem man eine entsprechend substituierte Salicylsäure oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel XVII umsetzt«

XVII CH₃CO COOR¹¹

in der R für eine esterbildende Gruppe, vorzugsweise eine C. _ς Alkylgruppe, steht. Sie Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten Medium und vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines Alkalialkoxyds, durchgeführt.

Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel IX enthalten, werden hergestellt, indem man eine Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIX enthält:

OM¹

in der U die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Acetylendicarbonsäure oder einem Ester dieser Säure unter alkalischen Bedingungen zu einem ·

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Produkt umsetzt, das bei der Hydrolyse (falls erforderlich) das gewünschte Produkt liefert. Vorzugsweise wird ein Ester eines C₁ «- Alkohols verwendet. Alkalische Bedingungen werden erzeugt, indem man eine Base mitverwendet oder mit einer Verbindung der Formel ZIX arbeitet, in der M¹ für ein Alkalimetall steht.

Wird ein Ester in einem wasserfreien Medium verwendet, so wirkt das Alkali katalytisch; vorzugsweise werden daher 5 bis 20 Mol-96 Alkall P und insbesondere etwa 10 Mo1-% Alkali, bezogen auf die Menge der Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIX enthält, verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. einem Überschuss an der Verbindung, die die Gruppe der Formel XIX enthält, oder Diphenylether, Dioxan oder Anisol. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 30° und 150°.

Bei der oben beschriebenen Reaktion kann der Acetylendicarboxylatester k durch den Ester einer Monohalogenfumarsäure oder dessen Vorläufer ersetzt werden. In diesem Falle verläuft die Reaktion als Kondensation,

und es werden zwischen dem Halogenfumarat und der die Gruppe der Forwasserstoff mel XIX enthaltenden Verbindung Halogensaure oder Alkalihalogenide abgespalten Die Reaktion erfolgt daher vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wenn M für H steht; fall· erwünscht, können jedoch auch andere Verfahren zur Abspaltung der Haiogenbäure angewendet werden. Man kann weiterhin einen Vorläufer des Halogenfumaratesters verwenden, z.B. einen Halogenmaleat- oder Dihalogenauccinat-

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ester. Werden Vorläufer verwendet, so muss gegebenenfalls eine zusätzliche Menge an Alkali vorgesehen werden, um eine UEwandlung des Vorläufers in den gewünschten Halogenfumaratester sicherzustellen. Die durch die oben beschriebenen Reaktionen erhaltenen Produkte enthalten im allgemeinen die Gruppe der Formel IX in Form eines Esters. Aus diesen Estern kann dann die freie Gruppe der Formel IX durch bekannte alkalische Hydrolyse leicht gewonnen werden.

Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel X enthalten, werden hergestellt, indem man eine Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIIIa enthält ι

~--^ . COCH,

XIIIa

OM¹

in der H die obengenannte Bedeutung besitzt, ?,^t Glyozalsäure oder einem Ester dieser Säure in Anwesenheit einer Base, wie z.B. wässriges NaOH, oder einer Mineralsäure umsetzt. Gegebenenfalls kann ein waseermischbares Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, zugesetzt werden, i um die Reaktion.zu erleichtern.

Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der Formel XIX, in der M für Wasserstoff steht (d.h. ein Phenol),in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. eines Überschusses an AlCl., mit Maleinsäureanhydrid in einem Lösungs- «der Verdünnungsmittel, wie z.B. Nitrebenzol oder CS_, auf eine Temperatur von z.B. 25° bis 150° erhitzt wird.

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Der in dieser Weise erhaltene Komplex wird dann nit einer verdünnten Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, zeraetzt , und das Lösungsmittel wird z.B. durch Destillation ode» Dampfdestillation entfernt. Der Rückstand, der die Verbindung nit der Gruppe der Formel X enthält, in der M für H steht, kann dann in bekannter Weise gewonnen und gereinigt werden. Die Reaktion kann Jedoch auoh so fortschreiten, dass unmittelbar ein 2-Carboxyohromanon ohne Isolierung eines Zwischenproduktes erhalten wird.

Bei den oben beschriebenen Verfahren wird angenommen, dass die Gruppen der Formeln VIII, IX und X in den bei Umwandlung der Auegangematerialien in eine Verbindung der Formel I auftretenden Zwischenprodukten anwesend sind. In vielen Fällen werden die Zwischenprodukte jedoch unter den zur Cyclisierung erforderlichen Bedingungen gebildet und sind daher nur vorübergehend anwesend. Der Einfachheit halber wurden die Verfahren so beschrieben, als wurden die Gruppen der Formeln VIII, IX und X enthaltenden Zwischenprodukte vor der Cyclisierung isoliert; die Erfindung umfasst jedoch auch solche Verfahren, bei denen das Zwischenprodukt ohne Abtrennung oder Isolierung von der Reaktionemi β chung, in der es hergestellt wurde, einer Cyclisierung unterliegt*

Die Verbindungen der Formel I und ihre Zwischenprodukte können mittels bekannter Verfahren gewonnen und gereinigt werden.

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Die oben beschriebenen Verfahren liefern entweder die freien Säuren der Formel I oder deren Derivate· Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Behandlung, der die Produkte aus den genannten Verfahren naoh einer eventuell erforderlichen Isolierung und Reinigung ausgesetzt werden, üb die freie Säure aus diesen Produkten freizusetzen oder bestimmte Derivate in andere Derivatformen umzuwandeln. Zur Isolierung und R^öinigung der Produkte können bekannte Verfahren angewendet werden. So können z.B. Salze gewonnen werden, indes die Gewinnung und Reinigung der Verbindung unter alkalischen Bedingungen erfolgt. Es ist weiterhin möglich, die freie Säure zu gewinnen und anschliessend in das gewünschte Salz umzuwandeln, indem sie mit einer geeigneten Base, z.B. einem oganischen Amin, oder einem Alkali, wie z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem milden Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat, neutralisiert wird. Wird die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen, so kann dieses Salz, .z.B. durch ein metathetisches Verfahren, in ein erwünschteres Salz übergeführt werden. Ester werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmateria-lien erhalten, z.B. durch Umsetzung eines Dialkyloxalats mit einer Verbindung, die eine Gruppe der Formel XIII enthält; durch Umsetzung eines geeigneten Alkohols, Alkylsulfata oder einer Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen in der Verbindung der Formel I, oder durch Umsetzung eines geeigneten Alkohols mit einem Acylhalogenid der Verbindung nach Formel I. Ausserdem kann durch Transveresterungs-Verfahren eine Estergruppe gegen eine andere ausgetauscht werden. Die Amide sind ebenfalls leicht herstellbar, indem man z.B. das Ammoniumsalz dehydratieiert oder einen Ester oder

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ein Acylhalogenid mit einer geeigneten Aminoverbindung, z.B. Ammoniumhydroxyd oder einem primären oder sekundären Amin oder einer Aminosäure, umsetzt. Sie freie Säure der Formel I kann weiterhin ait «ines Alkylhalogenformiat, wie z.B. einem Chlorformiat, in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin, kondensiert werden, um «in gemischtes Anhydrid zu bilden, das dann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einer Aminosäure oder deren Ester Behandelt wird und ein substituiertes N-Carboxyalkylamid liefert. Das gemischte An- ^ hydrid kann entweder von der Reaktionsmischung, in der es hergestellt wurde isoliert oder in situ behandelt werden.

Als pharmazeutisch brauchbare Derivate der Verbindungen nach Formel I sind die pharmazeutisch brauchbaren Salze, insbesondere die wasserlöslichen Salze, Ester und Amide mit einer oder mehreren 2-Carbonsäuregruppen anzusehen. Geeignete Salze sind Ammoniumsalze, Alkalisalze, wie z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze; Erdalkalisalze, wie Magnesium- und Calciumsalze; und Salze mit organischen Basen, wie s.B. Aminsalze der niedrigen Mono-, Bi- oder Trialkyl- oder -alkanolamine,

W z.B. Triäthanolamin oder Triethylamin, sowie Salze mit heterocyclischen Aminen, wie Piperidin oder Pyridin.

Als Ester eignen sich die einfachen Alkylester von Alkoholen mit 1 ¥1« 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Pentylester, und Alkylaminoalkylester, wie z.B. die Ester der allgemeinen Formel -COO-H¹¹-HH¹¹¹R¹¹¹¹, wobei B¹¹ tür eine gerade oder verzweigte

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Alkylenkette, z.B. eine Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine !!ethylen«, Xthylen-, Propylen·, Ieopropylen- oder tert.-Butylengruppe, steht und R und R gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, stehen oder zusammen Bit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie z.B. einen Piperidin- oder Morpholinring, bilden. Beispiele für solche basischen Ester sind Diäthylaminoäthyl- und Piperidinoäthylester. Sie basischen Ester können auch in Fora eines physiologisch annehmbaren Säure-Additionsealzee, z.B. als Salzsäuresalz, vorliegen.

Geeignete Amide sind die einfachen Amide von Ammoniak oder primäre und sekundäre aliphatische oder aromatische Amine, wie niedrige Mono- oder Dialkylamine, z.B. Diethylamin} Anilin oder ein Monoalkylanilin, z.B. Methylanilin; und stärker komplexe Amide der Aminosäuren, wie z.B. Glycin, d.h. Amide der Formel -CONR^X-R¹¹ -COOH₁ ⁺) , wobei R^X für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, steht und R ,R und R die obengenannten Bedeutungen besitzen. Auch die Amide können in Form eines physiologisch annehmbaren Säuresalzes, z.B. als Hydrochlorid, vorliegen.

Bevorzugte pharmazeutisch brauchbare Derivate der Verbindungen nach Formel I sind die Natrium- und Ammoniumsalze, die Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- und Piperidinoäthylester, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthylgruppen, enthalten, Amide von Ammoniak, Amino-

' oder deren Salze und Ester, und von nono- oder bis-(dialkylaminoalkyl) aminen, d.h. Aminen der Formel -CONR^-R¹¹N-R¹¹¹R¹"m

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säuren, wie z.B. Glycin, und Dialkylaminoalkylamine, wie z.B. Diäthylaminoäthylamin.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate besitzen gute pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren insbesondere die Freisetzung toxischer Produkte, die durch Kombination bestimmter Arten von Antikörpern mit spezifischen Antigenen, z.B. durch Kombination reaginiecher Antikörper mit spezifischen Antigenen,

P entstehen. Durch Anwendung der erfindungsgemäseen Verbindungen lassen sich bei Menschen sowohl objektive wie auch subjektive, bei sensibilieierten Personen durch Inhalation spezifischer Antigene auftretende Symptone wirksam verhindern. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von "äueserem (extrinsic)" allergischem Asthma. Sie stellen ausserdem wertvolle Mittel zur Behandlung des sogenannten "inneren (intrinsic)" Asthmas, bei dem keine Sensibilität gegenüber äueaeren Antigenen festgestellt werden kann, und zur Behandlung anderer Beschwerden, die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen hervorgerufen werden, wie ' z.B. Heuschnupfen, Urtioaria und Aute-Immun-Krankheiten.

Durch die vorliegende Erfindung wird ein pharmazeutisches Präparat geschaffen, das aus einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Derivat dieser Verbindung, vorzugsweise in Form ein·· Salzes, und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel besteht. Aueserdem wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Präparate geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehm-

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bares Derivat dieser Verbindung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel mischt.

Der Einfachheit halber wird bei der nachstehend beschriebenen Herstellung dieser Präparate nur auf die Verbindungen der Formel I bezug genommen_f jedoch fallen die pharmazeutisch brauchbaren Derivate dieser Verbindungen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die Art des Präparates und des pharmazeutisch brauchbaren Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von der gewünschten Verabreichungsweise ab, d.h. ob das Präparat oral, parenteral, durch Inhalieren oder durch Einreiben verabfolgt werden soll.

Das Präparat kann in bekannter Weise mit bekannten Komponenten hergestellt werden, z.B. als wässrige Lösung oder Suspension, als Pulver oder in Form von Tabletten, Cremes, Lotionen oder als Syrup.

Die erfindungsgemässen Präparate enthalten im allgemeinen eine kleine Menge der Verbindung der Formel I und eine grössere Menge Träger oder Verdünnungsmittel.So können z.B. wässrige, in einem bekannter. Zerstäuber anzuwendende Lösungen bis zu etwa 10 Gew.-$ des Wirkstoffes in sterilem Wasser enthalten; fiäparate, die zur Verwendung in einem Druckbehälter für Suspensionen oder Lösungen in einem verflüssigten Treibmittel bestimmt sind, enthalten z.B. etwa 0,2 bis 5 Gew.-^ des Wirkstoffes.

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Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Inhalation verabreicht, besonders bei der Behandlung von allergischem Asthma. Zu diesem Zwecke werden die Verbindungen der Formel I, vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes, in Wasser suspendiert oder gelöst und mit Hilfe eines üblichen Zerstäubers angewendet. Sie können jedoch auch in einem Aerosol-Behälter verwendet werden. Typische, zur Verwendung in Aerosolen geeignete Treibmittel werden in der USA-Patentschrift 2 868 691 beschrieben und sind unter der Bezeichnung "Freon" W im Handel erhältlich. Das Treibmittel darf nur sehr wenig toxisch sein, insbesondere dann, wenn das Präparat eingenommen, z.B. inhaliert, werden soll.Ist die Verbindung der Formel I in dem Treibmittel nicht löslich) so kann ein oberflächenaktives Mittel, vorzugsweise ein anionisches oberflächenaktives Mittel, dem Präparat zugesetzt werden, um die Verbindung der Formel I in dem Treibmittel zu suspendieren} hierfür eignen sich alle für ähnliche Zwecke bekannten oberflächenaktiven Mittel. Die Verwendung anionischer oberflächenaktiver Mittel in ähnlichen Präparaten wird bereite in der Britischen Patentschrift 1 O63 512 beschrieben.

Die erfindungsgemäseen Präparate können auch in Fora von Pulvern mit Hilfe eines Insufflators, z.B. der in der Britischen Patentschrift 1 122 284 beschriebenen Vorrichtung, verabreicht werden. Um die Eigenschaften des Pulver zu verbessern, kann es zweckmassig sein, die Oberflächenbeschaffenheit der Pulverteilchen zu modifizieren, indem sie z.B. mit einem pharmazeutisch brauchbaren Material, wie Natriumstearat, überzogen werden. Ausserdem können sehr feinzerteilte Wirkstoffpulver mit einem gröberen Verdünnungsmaterial, wie z.B. Laotose, vermischt

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werden; dieses gröbere Verdünnungsmittel kann in geringerer, gleicher oder grösserer Menge als der Wirkstoff anwesend sind, z.B. in einer Menge von $0 bis 150 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel I und gegebenenfalls anwesender zusätzlicher Wirkstoffe.

Obgleich in der vorstehenden Beschreibung bisher stets von oraler Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates die Rede war, können die Präparate selbstverständlich auch durch die Nase eingeatmet werden. Die Bezeichnung "Inhalation" bezieht sich also allgemin auf tracheale Verabreichung, gleichgültig, ob durch den Mund oder durch die Nase eingeatment wird.

Die erfindungsgemäsaen Präparate können auch als Tabletten, als Syrup oder dgl. sowie durch intradermale oder intravenöse Injektion verabreicht werden.

Ausserdea können die Verbindungen der Formel I in Präparaten zur äuseerlichen Anwendung, d.h. in Creme-, Lotion- oder Pastenform für dermatologische Behandlungen, verarbeitet werden.

AuBser der Verbindung der Formel I und den für die gewählte Anwendungaart geeigneten Trägern oder Verdünnungsmitteln, können die erfindungsgemäseen Präparate zusätzliche Wirkstoffe enthalten. So kann es z.B. bei einem Inhalationspräparat zweckmässig sein, einen Bronchodilator mitiuverwenden. Hierfür eignen sich die bekannten Bronchodilatoren,

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wie z.B. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Ieoetha'rin und deren Derivate, insbesondere die Salze. Sie Verwendung von Isoprenalinsulfat wird bevorzugt. Die Menge des Bronchodilators kann stark variieren und hängt unter anderem von der Art und Wirksamkeit des Bronchodilatore und der gewählten Verbindung der Formel I ab. Zweckmässigerweise wird der Bronchodilator in geringer Konzentration, d.h. weniger als 50 Gew.-7&, vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,1 und 10 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel I, angewendet.

Wie bereite oben ausgeführt, werden durch die Verbindungen der Formel I die Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen inhibiert. Zur Behandlung wird die Verbindung oder das erfindungsgemässe Präparat in therapeutisch wirksamen Mengen mittels des gewählten Veralireiohungsverfahrene tun Ort der Antikörper-Antigen-Reaktion gebracht. Während der Behandlung werden seist in regelmässigen Abständen bestimmte Mengen des Medikamentes verabfolgt. Die Menge des Medikamentes und die Häufigkeit der Verabfolgung hängen von verschiedenen Faktoren ab, und es können keine k allgemein gültigen Dosierungen oder Regeln genannt werden. Werden die Verbindungen von einem Patienten inhaliert, der an akutem allergische· Asthma leidet, so werden gute Ergebnisse bei Dosierungen zwischen 0,1 und 50 mg erzielt. Werden die Verbindungen oral verabfolgt, so können höhere Dosierungen angewendet werden.

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Es wird darauf hingewiesen, dass einige der Gruppen P, Q, R, P , Q ,

12 2 2
R , P , Q , R , L und T von den währen der Herstellung der Verbindungen nach Formel I angewendeten Reaktionsteilnehmern oder Reaktionsbedingungen geschädigt werden können. Sollte dies der Fall sein, so können die gefährdeten Gruppen während der Herstellung oder während eines Teile des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel I in bekannter Weise geschützt oder blockiert werden.

Die Kohlenwasser3toffkette X in Formel I kann gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder nicht-substituiert, gerade oder verzweigt sein.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, bei denen P, Q, R, P , Q¹, R¹, P², Q² und R² für Substituenten axt weniger als 7 Kohlenstoffatomen stehen, vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen, die durch eine Hydroxy-, Acyloxy-, Acylamino-, Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert sind. Weiterhin sollten die Chromongruppen jeweils durch wenigstens eine der dem Pyronring benachbarten Stellungen im Benzolring verbunden sein.

Es wird ebenfalls bevorzugt, dass X für eine Alfylenkette mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht. Ausserdem sollte T für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder weniger stehen, z.B. für eine Phenyl- oder Alkylgruppe.

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Beispiele für geeignete Gruppen P, Q, R₁ P¹, Q¹, R¹, P², Q² und R² in Formel I sind Chlor, Brom, Jod, Hydroxy-, Acetoxy-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, 1-Methylallyl-, Prop-1-enyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Allyloxy-, But-3-enoxy-, Acetyl-, Hydroxymethyl-, Äthoxymethyl-, 2-Hydroxypropoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 2,5-Dihydroxypropoxy-, 2-Hydroxybutoxy-, 3-Uethylbutoxy-, 2-Ähoxyäihoxy-, J-Methoxy^-hydroxypropoxy-, 3-Butoxy-2-hydroxypropoxy-, Diathylaainoäthoxy- und Acetylaminogruppen.

Beispiele für die Gruppen L sind -0-C₀H-O-, -0-C_nH.- und -0-CH_n-.

2 4 * 4 Z

Beispiele für die Gruppen T sind

und C ■

! H

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungegemäs· sen Verfahrens. Wenn nicht anders angegeben, sind alle genannten Teile " Gew.-Teile.

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Beispiel 11 1 1 5 «5-Tris-^2-( 2-carboxychromon-5-yloxy) -ä (a) 1t3_t5-Tri3-/2*-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-äthoxj7-benzol Eine Mischung aus 3,52 Teilen 1,3,5-Trihydroxybenzol, 21,8 Teilen 2-(2-broaäthoxy)-6-hydroxyacetophenon, 5,8 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 300 Teilen trockenem Aceton wurde gerührt und unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt.

Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel von den Filtrat getrennt; «8 »lieb ein gelber Feststoff zurück. Dieser Feststoff wurde nit Diäthylather verrieben und dann abfiltriert. Eine Suspension des Feststoffes in 200 Teilen Wasser wurde 1 Stunde gerührt und filtriert. Der feste Rücketand wurde aus einer Mischung von Äthanol und Dioxan auskristallisiert und lieferte 5,0 Teil« 1,3,5-Trie-_</2-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-äthoxjr7-benzol in Form eines gelben Feststoffes | F - 177* - 178°.

Analyse Ο,,Η,^Ο.^ Ber. Cef.

C 65,3 # 65,8 i>

H - 5,46 i> 5,60 io

1.3«5-Tri8-^2-(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthox^7-benzol In eine Lösung aus Matriumathoxyd in Äthanol, die aus 1,1 Teilen Natrium und 15 Teilen Äthanol bestand, wurde eine Aufschlämmung aua 2,64 Teilen 1,3i5-Tri8-^5-(2-ac6tyl-3-hydroxyphenoxy)-äthoxy/-benzol und 4,36 Teilen Diäthyloxalat in 15 Teilen Äthanol und 15 Teilen Dioxan eingerührt. Die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluss erhitxt.

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Es wurden Diethylether und Wasser zugegeben, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert· Der ausgefüllte Festatoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in siedendem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert, mit 0,3 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt und anschliessend 15 Minuten zum Rüokfluss erhitzt. Beim Abkühlen 4er Lösung kristallisierte ein gelber Feststoff aus, der abfiltriert und getrooknet wurde und 2,2 Teile 1 _t3,5-Tris-^2-(2-äthoxycarbonylohromon-5-ylexy)' äthoxg7-benzol liefertet F - 255-256* (unter Zersetzung). Analyse C₄₈J₄₂O₁₆J. JBeT_2- Gef.

C 63,6 i> 63,1 + H 4,63 96 4,59 *

(c) 1_t3t5-Tris»/2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthoxy7-benzol Es wurden 1,1 Teile 1,3,5-Trie-^2-(2-äthoxycarbonylchremen-5-yloxy)-äthoxg7-benzol unter Rühren in einer heissen wässrigen Lösung τοη Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 20 Minuten in siedendem Äthanol suspendiert.

Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff gesammelt und getrocknet} es wurden 0,6 Teile 1,3»5-Tris-/2-(2-carboxychromon-5-yl«xy)-äthoxy/-benzols in Ferm eines gelblichen Feststoffes erhalten! ? 265-267*.

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Analyse °ις^Η^₀°_Ί0 ⁸ Ber. Gef.

C 61,2 i 61,2 $>
H 5,65 Ίο 5,67 J

(d) 1,3,5-Tris-/2-(2-carboxyohromon-5-yloxy)-äthox27-^^enz°l^trina triumsalz

Eine Lösung aus 0,55 Teilen 1,5,5-Tris-^2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthox£7~benzol und 0,169 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und lieferte 0,6 Teile 1,5,5-Tris-^2-(2-carboxychromon-5-yloxy)**äthoxg7-benzoltrinatriumsalz in Form eines «eissen Feststoffes.

Beispiel 2t Tri3-/2-(2-carboxychromon-5-ylox.y)-äthyl7-methan

(a) Tri3-^2-(2-acetyl-3-h.ydroxyphenoxy)-äthyl7-inethan

Eine Mischung aus 9,12 Teilen 2,6-Dihyiroxyacetophenon, 6,74 Teilen

1,5-Dibröm-5-(2-bromäthyl)-pentan, 4,14 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumiodid und I50 Teilen trockenem Aceton wurde

5 Tage zum Rückfluss erhitzt.

Die Mischung wurde filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann in dem heissen Acetonfiltrat gelöst. Beim Abkühlen lieferte die Lösung 7,9 Teile Tris-/2-(2-acetyl-5-hydroxyphenoxy)-äthyl7-methan in Form eines gelben kristallinen Feststoffes (F - I45-I46⁰). Eine Probe, die aus Aceton umkristallisiert wurde, schmolz bei 145® tis 147°.

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Analyse C^H,,Q^t · Ber. Gef.

C 67,62 $, 67,64

H 6,22 % 6,25

(b) Tri3-/2-(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthyl7-ne^han

Es wurden 2,75 Teile Tris-/2-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-äthyl7-methan auf die in Beispiel 1 (b) beschriebene Weise behandelt und lieferten 2,4 Teile Tris-/2-(2-äthoxycarbonylchrooon-5-yloxy)-äthyl^-Bethan| P- 177-179°.
Analyse CijH.qC^^ Ber.

C 64,8 i>

H 5,06 H

(c) Tris-^2-(2-carboxychromon~5-yloxy)-äthyl7-iaethanmonohydrat

Ea wurde 1 Teil Tris-^2-(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthyl^-Bethan auf die in Beispiel 1 (c) beschriebene Weise behandelt und lieferte 0,63 Teile Tris-/2-(2-carboxychroBon-5-yloxy)-ftthyl7-Bethanaonohydrat in Forn eines gelben Feststoffes; F. - 250-252*. Analyse 0,-H₂₀O₁,H _£0ι Ber. Gef.

C 60,60 i> 60,83 ϊ H 4,14 1» 3,90 Jt

(d) Tris-/2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthyl7-methantrinatriuiB8al« Auf die in Beispiel 1 (d) beschriebene Weise wurden 0,6 Teile des Trinatriumsalzes aus 0,65 Teilen Tris-^2-(2-carboxychroaen-5-yl©xy)-äthyl7-methannonohydrat und 0,224 Teilen Natriumbicarbonat hergestellt.

- 35 -009839/2301

Beispiel 3t 1,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-5-yloxymethyl)-pentan

(a) 3-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy«iethyl)-1,5-bia-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan .

Gemäee dem Verfahren des Beispiele 1 (a) wurden 9,12 Teile 2,6-Dihydroxyacetophenon mit 6,46 Teilen 3-Broiuaethyl-1,5-dibrompentan ungesetzt und lieferten 4,7 Teile 3-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-1,5-bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan in Form eines gelben kristallinen Feststoffe«; F - 154-157°.
AnalyseC.^H--Ο-! Ber. Gef.

C 67,15 $ 67,28 $ H . 6,01 i* 6,27 $>

(*) 1»5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-5-yloxy-

methyl)-pentandihydrat ^ ^

Es wurden 2,15 Teile 3-(2-Ac6tyl-3-hydroxyphenoxynethyl)-1,5-bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan auf die in Beispiel 1 (b) beschriebene Weise mit Diäthyloxalat behandelt und gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 (c) hydrolysiert; es wurden 0,60 Teile 1,5-Bie-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-oarboxychroBon-5-ylexyBethyl)-pentandihydrat erhalten; F · 241-243° (unter Zersetzung). Analyse C^H^O-j^gOj. Ber. Gef.

C 58,80 $> 58,64 io

H 4,12 96 4.O6 i*

- 56 -

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200898S

- 56 -

(ο) 11 S-Bia-(2-earboxyohroBon-3-/loxjr)-3-(2-ear1ioxjrohro«oa-5^<'/l*X7" ■ethyl)-pentantrinatriumaal»

Oemaaa des Verfahren dea Beispiels 1 (d) wurden 0,65 feil· 1,5-Bia-

dih/drat durch Behandlung mit 0,266 Teilen ffatriumbioarbonat la 0,6 Teile dea entapreohenden Trinatriumsalses umgewandelt*

•^l Beispiel A

Ix Die in der naohatehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden auf

ihre Wirksamkeit beim Inhibieren von Antikörper-Antigen-Beaktionen uateraucht*

Bei dieaen Teata wurde die Wirksamkeit der erfindungagemäaaen Verbindungen beim Inhibieren der paaaiven outanan Anaphylaxe bei Batten beatiaat· Ia iat erwieaen, daaa diese Testfora verlässliche qualitativ· RUo kachlüaae auf die Fähigkeit der Teatverbindungen sum Inhibieren ven Antikörper-Antigen-Reaktionen bei Menschen suläsat.

* Bei dieaem Teat wurden Sprague-Dawley-Ratten (männlich und weiblioh) ■it eines Körpergewicht von 100 bis 150 g in wöchentlichen Abständen aubcutan ait V.braeiliensia Larven in aich von etwa. 2000 Larven pro Tier auf 12 000 Larven pro Tier erhöhenden Doaen geimpft» um eine In- ^: fektion der Ratten su bewirken. Nach 6 Wochen wurden die Ratten durch Herspunktür sur Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 1? bis 20 com Blut gesammelt. Die Blutproben wurden 30 Minuten mit 3500 U/Min, »en-

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0098 39:7230 1 t;:0

trifugiert, um ein Serum zu gewinnen» das die Antikörper gegen N.brasiliensis enthielt.

Es wurde ein Grundsensibilitätstest durchgeführt, um die Mindestmenge an Serum zu bestimmen, die erforderlich war, um bei Kontrolltieren in dem unten beschriebenen Versuch eine Hautechwellung von 2 cm Durchmesser hervorzurufen. Es wurde gefunden, dass bei Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 130 g zufriedenstellende Reaktionen mit einem Serum erzielt wurden, das im Verhältnis 1*8 mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt war. Diese verdünnte Lösung wurde als Antikörperserum A bezeichnet*

Das zur Reaktion mit den Antikörpern in Serum A bestimmte Antigen wurde hergestellt, indem man die N.brasiliensis-Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte und homogenisierte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf einen Proteingehalt von 1 mg/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet.

Nun wurden Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 g und 130 g durch intradermale Injektion von jeweils 0,1 ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität konnte sich 24 Stunden entwickeln; dann wurden die Ratten intravenös mit 1 com/100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum B, 0,25 ecm einer Evans-Blue-Farbstofflösung und 0,23 ecm einer Lösung der Testverbindung (mit unterschiedlicher Konzentration des Wirkstoffes) injiziert. TJnlöe-

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liehe Verbindungen wurden als' getrennt· intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Injektion von Serum B und Evans-Blue-Farbstoff verabfolgt. Für jede Konsentration der Testverbindung wurden 5 Rotten injiziert. Bei jedem Test wurden auaserdea 5 Ratten als Kontrelltiere verwendet. Die Dosierungen der Testverbindungen wurden so gewählt, dass sich ein Bereich von Inhibierungewerten ergab*

30 Minuten nach der Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet, W und die Felle wurden abgezogen und umgedreht. Die Intensität 4er ana· phylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem man die Grosse der charakteristischen, durch Ausbreitung des Evans-Blue-Farbstoffee au· der Sensibilisierungsstelle blaugefärbten Schwellung mit der Grosse der Schwellung an den Kontrolltieren (Durchmesser 20 ms) verglich.. Die Grosse der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Schwellung, d.h. 100 #ige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Schwellungsgrösse, d.h. keine Inhibierung) bewertet. Die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:

ν _T ..,,_., (Kontrollgruppenwert - Wert d.Behandelten Gruppe) x * Inhibierung - Kontrollgruppenwert

Die durch die verschiedenen Dosierungen bewirkte prozentuale Inhibierung wurde für jede Verbindung graphisch aufgezeichnet. Aus diesen graphisehen Darstellungen lassen sich die Dosierungen ablesen, die zur Erzielung einer 50 ^igeη Inhibierung der anaphylaktiechen Reaktion (ID__Q) erforderlich sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.

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Tabelle I

ID_5Q in mg/kg Testverbindung d. Trinatriumsalze8

^(/5
&thoxjr7-bensoltrinatrium8alx

aethantrinatriuasalx * 5»O

,5-Bie-(2-carboxychroaon-5-yloxy)-5-(2-carboxychroaon-5-yloxyaethyl)-pentantrinatriuasalz 10,0

Beispiel B

Ea wurde untersucht, inwieweit die durch Behandlung alt eine» Antigen bewirkte Konstruktion oder Obstruktion der Luftwege einer anfälligen Person durch Verabreichung der Verbindung nach Formel I in Fora ihre· Trinatriuasalzes behoben werden konnte.

Bei Durchführung dee Testa wurde einer Versuchsperson bei jedem Besuch •ine Antigen-Dosis verabfolgt, da nach jeder Antigen-Doeis eine partielle, Tariable, vorübergehende Desensibilisierung eintritt. Zur Verabreichung der Antigen-Dosis wurde jeweils 120 Sekunden lang ein Aerosol ait einer Geschwindigkeit von 8 1 Luft pro Minute aus einem Wright-Zeretauber »erstäubt. Die Besuche fanden in Abständen von wenigsten· 3 Tagen statt und, wann immer möglich, in regelaasaigen Abständen. Sie Konxentration des den einzelnen Versuchspersonen verabreichten Antigene wurde so geregelt, dass die innerhalb von 30 Minuten nach Verabfolgung des Antigens festgestellte maximale Reduzierung des "forcierten" Ausatmungsvolumens in 1 Sekunde ("forced expiratory volume¹¹, F.E.V^) etwa 40 ^ betrug. Sobald die ungefähre Antigen-Dosis

- 40 -

009839/23 0 1

- 40 -

ermittel worden war, die zur Erzielung einer zufriedenstellenden Reduzieung dee F.E.V₁ benot fet wurde, wurden die Versuchspersonen auf die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung untersucht. Dies erfolgte» indem die ermittelte Antigendosis 1 Stunde naoh einer genau bemessenen Menge der Verbindung verabfolgt wurde*

Die Verbindung wurde den Versuchspersonen verabreicht, indem sie mit Hilfe eines Wright-Zerstäubers ein Aerosol einer 5 ^igen Lösung des Natriumealzes der jeweiligen Testverbindung inhalierten. Die Inhalation dauerte 20 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 0,2 com Lösung pro Minute.

Anschliessend wurde in bestimmten Abständen nach Verabfolgung des Antigens das F.E.V. der Versuchspersonen gemessen und das Ausmass des durch die Verbindung bewirkten Schutzes gemass folgender Formel errechnet t

ion Max. F.E.V₁ Absinken bei Kontrolle - Max. F.E.V. bei Test _{ιυυ x Ί} Max. F.E.V₁ bei Kontrolle'

Der durch die Testverbindung bewirkte durchschnittliche Schutz nach 2 Stunden betrug 45 bis 50 1».

- Patentansprüche -

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Claims (1)

1. Patentansprüche ι

   Öl. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder

   eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates einer Verbindung der Formel It

   0 . P

   1112 2 2

   in der P, Q, R, P , Q , R , P , Q und R gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen unf für Wasserstoff» eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe, eine Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Carboxyalkoxygruppe, eine Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe, eine Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Aminoalkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen; die Gruppen L gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen und für eine Bindungsgruppe -0-X-O- oder -0-X- stehen, wobei in der letztgenannten Gruppe der Sauerstoff mit dem Benzolkern verbunden und X eine Kohlenwasserstoffkette ist, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch einen carbocyclischen oder heterocyclischen

   - 42 -

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   Ring, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein können; und T für eine dreiwertige Gruppe oder Atom steht, daduroh gekennzeichnet, dass man
   (a) eine Verbindung der Formel Ht

   in der P, Q, R, P¹, Q¹, R¹, P², Q², R², L und T die obenge-

   1 2

   nannten Bedeutungen besitzen und A und A zusammen die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben oder das Grup-

   3 a
   penpaar A ,A bilden, das für eine Kette oder ein Gruppenpaar (von denen eine Gruppe Wasserstoff sein kann) steht, welches in die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umgewandelt werden kann, vorausgesetzt, dass wenigstens eines

   12 Ί A.

   der Gruppenpaare A ,A für ein Gruppenpaar A ,A* steht} umsetzt, um die Gruppenpaare A ,A^ in die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umzuwandeint «der

   - 45 -

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   eine Verbindung der Formel III>

   III

   R Q

   in der P, Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen und L für eine reaktionsfähige Gruppe steht, die eine Bindung -limit der Gruppe E in einer Verbindung der Formel IV bilden kannt

   IV

   ir

   1112 2 2
   in der P ,.Q, R, P, Q, R, L und T ,ie obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, Teil (a), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II cyclisiert, bei der das oder die Gruppenpaare 1,1 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring durch die folgenden Formeln dargestellt «erden könnenι

   009839/2301

   - 44 -

   i) Formel VIII

   Ii) Formel IX

   COCH₂COCOR

   OM

   H
   0

   COOM

   CH

   if

   COOM

   ill) Formel X

   COCH-CH-COOM

   - OM¹

   in denen M¹ für Wasserstoff oder ein Alkali-Kation, M für M¹ oder eine Alkylgruppe und R für eine OM-Gruppe oder eine Gruppe, die in eine Gruppe OM umgewandelt werden kann, stehen, wobei im Fall· des Verfahrene (a) iii) die erhaltenen 2-Carboxyohromanonrerbindungen in das gewünschte 2-Carboxychromon umgewandelt wird.

   3. Verfahren nach Teil i) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Anwesenheit eines Säure-CyoIlsierungemittels durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Teil ii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

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   5. Verfahren nach Teil ii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durchgeführt wird, indem die Gruppen -COOK in Formel IX in Acylchloridgruppen umgewandelt werden und das so erhaltene Acylchlorid einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion ausgesetzt wird.

   6. Verfahren nach Teil iii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung mit Hilfe eines Alkalis oder einer organischen Base in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bewirkt wird.

   7· Verfahren nach Teil iii) des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, dass die 2-Carboxychromanonverbindung durch Oxydation, Dehydrie-

   jahalogen/ rung oder Halogenierung unter anschliessender Dehydrierung in das

   2-Carboxyehromoη der Formel I umgewandelt wird.

   6. Verfahren nach Teil (a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der A ,A^ und die benachbarten Kohlenstoffatome im Benzolring durch die Formel ZXI dargestellt werden können:

   XXI

   in der D für eine Gruppe steht, die in eine Gruppe -COOH oder ein Derivat derselben umgewandelt werden kann, umsetzt, um die Gruppe D in eine Gruppe -COOH oder deren Derivat umzuwandeln.

   - 46 -

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   9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass D für eine Methyl- oder Styrylgruppe steht und durch Oxydation in eine Gruppe -COOH umgewandelt wird.

   10· Verfahren nach Teil (a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der i* und ί iusaiiila mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Behiolring tut line 2-Carboxychromänonkette stehen, durch Oxydation, Dehydrierung oder Halogenierung unter anschliesaender Dehydröhalbtöriiiruhf in eine Verbindung der Formel I umwandelt.

   11. Verfahren nach Teil (b) des Anspruchs 1, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Illai

   0 P
   IHa

   in der P, Q und R die in Anspruoh 1 genannte Bedeutung besitzen, L für L steht, T eine reaktionsfähige Gruppe ist oder T und L zusammen einen reaktionsfähigen Vorläufer der Gruppe L bilden und L die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt) mit einer Verbindung der Formel XI umsetztt

   E¹-T-L³

   XI ·

   L«

   in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, L* für eine

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   INSPECTEO

   Gruppe £ oder eine Gruppe der Formel XII steht ι

   P¹

   XII

   -L

   -CO₂H

   L für eine Gruppe E oder eine Gruppe der Formel XIIa stehtt

   P² O

   XIIa

   -L

   CO₂H

   2 ^N2

   r R

   1 2

   und E eine Gruppe ist, die mit der Gruppe -L -Y reagieren kann und die gewünschte Bindung L bildet.

   12. Verfahren nach Teil (b) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Formel XXi

   T-L²-T-L⁵

   XX

   2
   in der R, L und Y die in Anspruch 11 genannten Bedeutungen be-

   5 2

   sitzen, L für eine Gruppe -L -Y oder eine Gruppe der Formel XII

   6 2

   und L für eine Gruppe -L -Y oder eine Gruppe der Formel XIIa stehen; mit einer Verbindung der Formal IHb umsetztt

   - 46 -

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   Hit

   in der P, Q und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung beaitien und E die in Anapruoh 11 genannte Bedeutung.

   L· ' 13· Verfahren zur Herstellung eine's pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung der Formel I aus Anspruch 1» daduroh gekennzeichnet» dass «an die Verbindung der Formel I, ein unterschiedliches SaIs dieser Verbindung oder ein Amid oder einen Ester dieser Verbindung in das gevUnsohte SaIs umwandelt.

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   14. Verbindung gemäß Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1-13·

   15· Verbindung gemäß Formel I in Anspruch 1·

   16. Verbindung nach Anspruch 14 und 15t d.g._y dass P, Q, R, P , Q »

   R¹, P², Q² und R² jeweils für Substituenten mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen stehen.

   17* Verbindung nach Anspruch 14 bis 16, d.g., dass P, Q, R, P , Q ,

   12 2 2
   R₁P₁Q und R für Wasserstoff, Hydroxygruppen, Halogengruppen, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen stehen, die durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Acylamino-, Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Dialkylamlnogruppen substituiert sein können.

   16. Verbindung nach Anspruch 14 bis 17» d.g., dass die Chromongruppen jeweils durch wenigstens eine der dem Pyronring benachbarten Stellungen im Benzolring verbunden sind.

   19* Verbindung nach Anspruch I4 bis 18, d.g., dass X für eine Alkylenkette steht.

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   - 50 -

   20. Verbindung nach Anspruch 19· d.g., dass die Alkylenkette 1 oder Kohlenstoffatome enthält.

   21. Verbindung nach Anspruch 14 bis 20, d.g., da·· T für ein· Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 Kohlenstoffatomen oder weniger steht.

   22. Verbindung nach Anspruch I4 bis 21, d.f., dass L für ein· Gruppe -O-CjH--0-, -O-C-H.- oder -0-CH₂- und T für eine Gruppe

   oder — ι ι
   H

   steht.

   23· 1_f3,5-Trie-^2-(2-carboxyohroaon-5-yloxy)-äthoxy7-»*niel. 24. Tri»-^2-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthyl/-methan.

   f 25· 1i5-Bie-(2-carboxyohromon-5-yloxy)-3-(2-oarboxychroaon-5-yloxyme thy1)-pentan.

   26. Verbindung nach Anspruch I4 bis 25, d.g., dass sie in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates vorliegt.

   27· Verbindung nach Anspruch I4 bis 25, d.g., dass sie in Form ihres Natriumsalzes vorliegt.

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   28. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 14 bis 27 als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

   29· Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 28, d.g., dass es einen Bronchodilator enthält*

   30. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 28 und 29, d.g., dass es in einer zur Verabreichung geeigneten Form etwa 0,1 bis 50 mg des Wirkatoff·· enthält. (

   31· Verbindung gemäß Formel II in Anspruch 1.

   Der *«itentanwalt

   (Dr/./v. Schmied-Kowarzik)

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