DE2003019A1 - Phenylalaninol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. MOLLER-BORE· DR. MANITZ · DR. DEUFEL 2003019

DIPL-ING. FINSTERWALD · DIPL-ING. GRÄMKOW 8 MÖNCHEN 22, ROSERT-KOCH-STa 1 TELEFON 226110

München, den 23. Jan. Lo/th - ΐ 1057

' TlNlBS SEIIAIU CO., LTD., 21, Doshoiaachi 3~chomG, HIgashi-ku, Osaka,

Japan '

Phenylalaninol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Priorität: Japan vom 25. Januar 1969

Die Erfindung betrifft neuartige Derivate von Phenylalaninol und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft sie L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol und dessen Säuröadditionßsalze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Sie oben genannten Phenylalaninolverbindungen sind als therapeutische und diagnostische Mittel gegenüber Nieren-Hypertension infolge ihrer spezifischen Wirkung gegenüber Eenin brauchbar.

BAD ORIGINAL

aO08S2/1969

Gemäß der Erfindung werden die gewünschten Phenylalaninolverbindungen durch Reduktion eines Eetere von L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninin hergestellt. '

Ein niedrigerer Alkylester, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyleater, ßind ala Auegangs-Tetrapeptidester geeignet, während die anderen, üblichen Ester dieses Tetrapeptides ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendbar sind. Die Ausgangs-Tetrapeptidoeter können nach einer üblichen Methode hergestellt werden, z. B. einer ähnlichen Arbeitsweise wie sie in der veröffentlichten Japanischen Patentschrift Nr. 2821/1967 beschrieben sind. ψ Die" Reduktion dieser Ester kann mittels einer gewöhnlichen Arbeitsweise durchgeführt werden. So kann der Auegangsester vorzugsweise mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel hierfür behandelt werden. Im Fall der Verwendung von Natriumborhydrid wird vorzugsweise wässriges Methanol, wässriges Äthanol oder dgl. als Reaktionslösungsmittel verwendet. Vorzugsweise ist die zu verwendende Menge an Natriumborhydrid etwa das 5- bis 15-fache an Mol, insbesondere etwa das 10-fache an Mol von dem Ausgangstetrapeptidester. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem breiten Temperaturbereich, z. B. von -10° C bis 40° C durchgeführt werden.

Das so erhaltene L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol kann leicht in sein pharmazeutisch annehmbares Saureadditionssalz entsprechend einer konventionellen Arbeitsweise überführt werden. Bevorzugte Beispiele für ein solches Salz sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Sulfat, Succinat, Citrat etc,

Die beschriebenen, neuen Phenylalaninolverbindungen der Erfindung sind als antihypertenaive Mittel, insbesondere zur Verhütung von NierGn-Hypertension und als diagnostisches

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009832/ 1969

Hilfsmittel bei der Nieren-Hypertension brauchbar.

Insbesondere hemmen die Phenylalaninolverbindungen die enzymatische Wirkung von Benin (einem aus der Niere abgesondertem Enzym) auf Angiotensinögen, welches im Blutplasina: vorkommt und ein Vorlauf er von Angiotensin I ißt (Angiotensin I wird durch ein Enzym in Angiotensin II, ein blutdruckerhöhendes Mittel, umgewandelt)· Es wurde beschrieben, daß Ester von L-Leucyl-L-leucyl-Ii-valyl-L-tyrosin ebenfalls die enzymatische Wirkung von Renin hemmen (veröffentlichte japanische Patentschrift Nr. 2821/1967). Darüberhinaus wurde gefunden, daß Tetrapeptidester, die ale Auegangematerial der Erfindung verwendet werden, ebenfalle hesamende Wirkung auf Benin besitzen· Es wurde jedoch gefunden, daß die oben beschriebenen Phenylalaninolverbindungen vorteilhafter· Eigenschaften im Vergleich zu den oben genannten Tgtrapeptideetera beeitzen· Beispielsweise zeichnen sich die Phenylalanine !verbindungen durch ihre verminderte Toxizität und erhöhte Löslichkeit in wässrigem Lösungsmittel im Vergleich zu den Tetrapeptide st er η aus, obwohl die hemmende Wirkung der Phenylalaninolverbindungen gleich oder geringfügig schwächer als diejenige der Tetrapeptidester ist. Solche kennzeichnende Merkmale der Phenylalaninolverbindungen machen sie zur parenteral en Anwendung geeigneter· Di»- Löslichkeit der wässrigen Lösungen der Phenyl«, laninolverbindungen ist in Tabelle I im Vergleich mit denjenigen der tetrapeptide st er wiedergegeben, ebenfalls wurde der pH-Wert bestimmt.

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Tabelle I

LöBlichkeit

Verbindungen in Wasser (%)

bei 25° C

Methyl-L-leucyl-L~leucyl~L--valyl~ L-phenylalaninat (Hydrochlorid) 2,37 Äthyl-L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninat (Hydrochlorid) '1,24 Äthyl-L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-tyrosinat {Hydrochlorid) 1,65

L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol QHydrochlorid) 7 »

Darüberhinaus sind die Fhenylalaninolverbindungen stabiler und besitzen eine längere Wirkungsdauer im Vergleich zu den Tetrapoptideetern.

Die antihypertensive Wirkung der Phenylalaninolverb indungen der Erfindung wurde durch die Hemmaktivität auf Renin bestimmt» Die Phenylalaninolverbindungen zeigten nämlich, wenn variierende Mengen hiervon in eine 0,5 ml aus einem gewöhnlichen Kaninchen hergestelltes Renin-Substrat und 0,02 ml aus Kaninchenniere nach der Methode von Goldblatt und Haas hergestelltes Renin enthaltende SElBlöeung (2,7 ä*| pH * 5,0) 5 Minuten bei 37° inkubiert wurden, gegenüber Reniu die in Tabelle II aufgeführten Hemmwirkungen.

BAD ORIGINAL

009832/1969

Tabelle II

Verbindung Menge der iakubier- Hemm-

ten Verbindung (mg) wirkung (%)

L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl- O O

L-phenylalaninol 0,25 33,8

(Hydrochlorid) 0,5 37,9

1,0 51,5

2,0 67,6

5,0 90,5

Anmerkung*. Die Hemmwirkuag wurde aus der Menge an Angiotensin berechnet, welche in der Injektionsmischung erzeugt wurde.

Beispiel-

(1) Zu einer Lösung von 2,3 g (60 mMol) Natri\imborhydrid in 70 ml 50 %igem Äthanol wurde tropfenweise einer Lösung von 3,34- g (6mMol) Äthyl-L-leucyl-L-leu.cyl-L-valyl-L-phenylalaninathydrochlorid während 60 Min· bei 8 - 12° 0 tropfenweise zugegeben. Nach 3-Btündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit 120 ml Äthanol vermischt und weiterhin 4 Stunden gerührt· 10 ml Chlorwaaeersäure-lthanollösung (4,9 vJfiol _t HCl/ml) wurden zu der Losung gegeben· Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. 100 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die wässrige Losung wurde auf einen pH-Wert von 9 mittels Kaliumcarbonat gebracht und mit Chloroform eactrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wässrigen Lösung gewaschen· Die Lösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.

BAD OR1GIN^AL

Der bo erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaochen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,63 g Ii-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-Ii-phenylalaninul erhalten wurden. Fp * 205 - 206° Cj farblose Körnchen; Ausbeute « 64,0 %\ (ot) ²S'^ * -37,6° (C-I, Essigsäure).

(2) 0,3 g (1,1 mMol) L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol wurden in 50 ml Äthanol aufgelöst. 0,5 ml Chlorwasserstoff-Ithanollösung (4,9 mMol HCl/ml) wurden zu der Lösung gegeben. Nach dem Stehenlassen für 15 Min. bei Zimmertemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei 0,44 g L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-Ii-phenylalaninol-hydrochlorid erhalten wurden. Fp - 239»5 - 240,5° C; farblose Nadeln; Ausbeute - 78,0 %\ (pc) ²Jp » -35,5° (C- 0,48; Essigsäure).

Analyse auf

C

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- 8,

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berechnet:

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gefunden:

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« 60

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-Patentansprüche» - 6 -

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Claims (2)

1. Pate n ta nsprüche

   .j L·-LθUcyl'·L·«·leucyl-L-valyl-L·-phenylalaninol und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 2. L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol-hydrohalogenide,

   3· Verfahren zur Heroteilung von L-Leucyl-L-leucyl-L^valyl-If-phenylalaninol, dadurcli g β k e η η ζ e i c h η e t, daß ein Eater von L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalanin reduziert und gegebenenfalls in das Säureadditionssalz überführt wird·

   4* Verfahren nach Aaepruch 3* dadurch g β fco η ng e i ο hn e t_e daß die Reduktion Kit Vatriumborhydrid "bei einer lemperatur von -10"° G bie 40° C durcdigefuhrt wird.

   BAD ORIGINAL

   0 09832/1989