DE2003019B

DE2003019B - L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-Lphenylalaninol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze

Info

Publication number: DE2003019B
Authority: DE
Inventors: Yuichi Toyonaka; Kokubu Tatsuo Osaka; Shigezane Keisuke Urawashi; Mizoguchi Tomishige Kita-adachigun; Yamamura (Japan)
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp

Description

Tabelle II

Verbindung	Menge der inkubierten Verbindung (mg)	rlemm* wirkung (%)
L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl- L-pehnylalaninol (Hydrochlorid)	0 0,25 0,5 1.0 2,0 5,0	0 33,8 37,9 51,5 67,6 90,5

Beispiel

(1) Zu einer Lösung von 2,3 g (60 mMol) Natriumborhydrid in 70 ml 50°/_oigem Äthanol wurde tropfenweise einer Lösung von 3,34 g (6 mMol) Äthyl-L-leucyl-L-leucyl"L-valyl-L-phenylalaninathydrochlorid während 60 Minuten bei 8 bis 12° C tropfenweise zugegeben. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit 120 ml Äthanol vermischt und weiterhin 4 Stunden gerührt. 10 ml Chlorwasser-

säure-Äthanollösung (4,9 mMol HCl/ml) wurden zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. 100 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die wäßrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 9 mittels Kaliumcarbonat gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.

Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,83 g L-Leucyl-i.-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol erhalten wurden. Fp. = 205 bis 206⁰C; färb-

lose Körnchen; Ausbeute = 64,0%; [«]?·>" = -37,6° (C = 1, Essigsäure).

(2)0,3 g (1,1 mMol) L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol wurden in SO ml Äthanol aufgelöst. 0,5 ml Chlorwasserstoff-Äthanollösung (4,9 mMolHCl/ml) wurden zu der Lösung gegeben. Nach dem Stehenlassen für 15 Minuten bei Zimmertemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther_ gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei 0,44 g L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol-hydrochlorid erhalten wurden. Fp. = 239,5 bis 240,5⁰C; farblose Nadeln; Ausbeute = 78,O°/_O; [«]?·* = -35,5° (C = 0,48; Essigsäure).

Analyse auf C₄₆H₁₅N₁O₄Cl: Berechnet:

C = 60,87; H = 8,84; N = 10,92; Cl = 6,91; gefunden:

C = 60,46; H = 8,78; N = 10,76; Cl = 7,24.

An weiteren physikalisch-chemischen Kenndaten wurden für L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol (Verbindung A) und L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol-hydrochlorid (Verbindung B) die Ri-Werte der Dünnschichtchromatographie (7,5 · 2,5 c/m, Silicagel G) gemessen.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle ΠΙ zusammengestellt:

Tabelle III Lösungsmittelsystem CCli-Äthylacetat-Methanol

(5: 5:2 Vol./Vol.)

CHC1₃-Methanol(4:l, Vol./Vol.)

ao CHCla-Essigsäure-Methanol (95: 3:10, Vol./Vol.) ....

(RO

Verbindung A

0,54 0,79 0,45

Verbindung B

0,54 0,94 0,10

Claims

Patentanspruch:

L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol und dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol und dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die gewünschten Phenylalaninolverbindungen werden durch Reduktion eines Esters von L-Leycyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninin hergestellt In erster Linie sind die niedriger molekularen Alkylester, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylester, dafür geeignet. Die Ausgangs-Tetrapeptidester können nach einer üblichen Methode hergestellt werden (vgl. zum Beispiel japanische Patentschrift 2821/1967). Die Reduktion dieser Ester erfolgt in üblicher Weise. Im Fall der Verwendung von Natriumborhydrid wird vorzugsweise wäßriges Methanol oder wäßriges Äthanol als Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise werden etwa 5 bis 15 Mol, insbesondere etwa 10 Mol Natriumborhydrid je Mol Ausgangstetrapeptidester eingesetzt. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem breiten Temperaturbereich, z. B. von —10 bis 40⁰C durchgeführt werden.

Das so erhaltene L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenylalaninol kann leicht in seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze entsprechend einer konventionellen Arbeitsweise überführt werden. Bevorzugte Beispiele für ein solches Salz sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Sulfat, Succinat, Citrat.

Die Phenylalaninolverbindungen der Erfindung sind als antihypertensive Mittel insbesondere zur Verhütung von Nieren-Hypertension und als diagnostisches Hilfsmittel bei der Nieren-Hypertension brauchbar.

Insbesondere hemmen die Phenylalaninolverbindungen die enzymatische Wirkung von Renin (einem aus der Niere abgesondertem Enzym) auf Angiotensinogen, welches im Blutplasma vorkommt und ein Vorläufer von Angiotensin I ist (Angiotensin I wird durch ein Enzym in Angiotensin II, ein blutdruckerhöhendes Mittel, umgewandelt). Die Ester von L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-tyrosin (vgl. japanische Patentschrift 2821/1967) und die Tetrapeptidester, die als Ausgangsmaterial der Erfindung verwendet werden, hemmen zwar ebenfalls Renin. Es wurde jedoch gefunden, daß die oben beanspruchten Phenylalaninolverbindungen vorteilhaftere Eigenschaften im Vergleich zu den Tetrapeptidestern besitzen. Beispielsweise zeichnen sich die Phenylalaninolverbindungen durch eine verminderte Toxizität und erhöhte Löslichkeit in wäßrigem Lösungsmittel im Vergleich zu den Tetrapeptidestern aus, wobei die hemmende Wirkung der Phenylalaninolverbindungen gleich oder geringfügig schwächer als diejenige der Tetrapeptidester ist. Insofern sind die Phenylaianinolverbindungen zur parenteralen Anwendung geeigneter. Die Löslichkeit der Phenylalaninolverbindungen ist in Tabelle I im Vergleich mit denjenigen der Tetrapeptidester wiedereeeeben.

.,.·.. ., Λ ; Tabelle!... _;... . Löslichkeit in- Wasser
(⁰A.) 5 Verbindungen bei25°C Methyl-L-leucyl-L-leucyl-L-valyl- 2,37 L-phenylalanin (Hydrochlorid) ¹⁰ Äthyl-L-leucyl-L-leucyl-L-valyl- 1,24 L-phenylalanin (Hydrochlorid) i - ■ - Äthyl-L-ieucyl-i-leücyl-L-valyl- 1,65 L-tyrosin (Hydrochlorid) 15 L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phenyl- 7,42 alaninol (Hydrochlorid)

Darüber hinaus sind die Phenylalaninolverbindungen stabiler und besitzen eine längere Wirkungsdauer ao im Vergleich zu den Telrapepüdestern.

Die antihypertensive Wirkung der Phenylalaninolverbindungen der Erfindung wurde durch die Hemmaktivität auf Renin bestimmt. Die Phenylalaninolverbindungen zeigten, wenn variierende Mengen hieras von in eine 0,5 ml aus einem gewöhnlichen Kaninchen hergestelltes Renin-Substrat und 0,02 ml aus Kaninchenniere nach der Methode von G ο 1 d b 1 a 11 und Haas hergestelltes Renin enthaltende Salzlösung (2,7 ml; pH = 5,0) 5 Minuten bei 37° C inkubiert wurden, gegenüber Renin die in Tabelle II aufgeführten Hemmwirkungen.