DE19952146A1

DE19952146A1 - Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19952146A1
Application number: DE19952146A
Authority: DE
Inventors: Klaus Rudolf; Wolfgang Eberlein; Wolfhard Engel; Henri Doods; Gerhard Hallermayer; Eckhard Bauer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2001-06-07
Also published as: AU1515301A; CA2387613A1; US7230001B1; MXPA02004271A; JP2003513088A; EP1228060A1; US20070208036A1; WO2001032649A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel DOLLAR A R-Z·1·-Z·2·-Z·3·-R·1· (I), DOLLAR A in der DOLLAR A R, R·1· und Z·1· bis Z·3· wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere CGRP-antagonistische Eigenschaften, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R-Z¹-Z²-Z³-R¹ (I),

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Ver wendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel

in dem
o die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0,
p die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0,
Y das Kohlenstoffatom oder, sofern Y nicht mit einem Hete roatom verknüpft ist, auch das Stickstoffatom,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder zusammen eine ein- bis dreigliedrige unverzweigte Alkylenbrücke, in der eine Me thylengruppe durch eine Methyliminogruppe ersetzt sein kann,
R^N einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hy droxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe sub stituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppe substi tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5- bis 7-gliedri gen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen stoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imi dazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Me thylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Koh lenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkyl thio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyl amino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alk oxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-, Ben zoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbo nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hy droxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pipera zinyl)carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]carbo nyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]carbonylamino-, Me thylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoal kyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylaminocarbonyl amino-, Aminomethyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormeth oxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähn ten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -NH-(CH₂)₂- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoff atom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Grup pen Z¹ oder Z³ verknüpft sind,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel

in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeuten und
das Stickstoffatom mit einer Carbonylgruppe der Gruppe Z³ verknüpft ist,
Z³ die Methylen- oder die Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ eine Carbonyl gruppe bedeutet, und
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzimidazolyl-, 1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phe nylalkylgruppen, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Pro pionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, 4-(Dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Methyl-1-piperazi nyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Dialkylaminoalkyl-1-piperazinyl)- 1-piperidinyl-, Nitro-, Methansulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
wobei die in den vorstehend genannten Gruppen enthaltenen Hy droxy-, Amino- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptid chemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vor zugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butyl oxycarbonyl-Gruppe,
alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl- oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Koh lenstoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können.

Unter den in den vorstehenden Definitionen genannten Schutz resten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxy carbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxy carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxy carbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl- α,α-dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-di methyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.

Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbin dungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement be sitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen diaste reomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorlie gen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist. Von den unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, in denen Z² die Gruppe -CH=CH- bedeutet, werden die (E)-konfigurierten Di astereomeren bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel

in dem
o, p, R⁵, R⁶ und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R^N einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hy droxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine un verzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylme thyl-, Naphthyl-, Biphenylyl- oder Thienyl-Gruppe sub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benach barte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, Thiophen- oder Chinolin-Ring kon densiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil substituierte Phenylmethylaminogruppe,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri do-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Methoxy-, Methyl thio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methansulfonyl amino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancar bonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)car bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, [4-(1-Piperi dinyl)piperidinyl]carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidi nyl]carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocar bonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, Aminomethyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ die Methylen- oder die Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -NH-(CH₂)₂- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl gruppe der Gruppen Z¹ oder Z³ verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel

in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und
das Stickstoffatom mit der Gruppe Z³ in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ eine Carbonyl gruppe bedeutet, und
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzimidazolyl-, 1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Tri fluormethyl-, Methoxycarbonyl- Ethoxycarbonyl-, Carboxy-, Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetyl amino-, 4-[3-(Dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl-, Piperi dinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Methyl-1-pi perazinyl)-1-piperidinyl-, 4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)- 1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, Nitro-, Methansulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl- oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel

in dem
o, p und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 Kohlenstoffatomen,
R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder zusammen eine n-Propylen brücke, in der die mittlere Methylengruppe durch eine Me thyliminogruppe ersetzt sein kann,
R^N einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me thylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naph thyl-, Biphenylyl- oder Thienyl-Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, Thiophen- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine tert.-Butoxycarbonyl gruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri do-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Methansul fonylamino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexan carbonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbo nyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazi nyl)carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl]carbo nyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]carbonylamino-, Aminomethyl- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl gruppe der Gruppen Z¹ oder Z³ verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel

in der
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z³ in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ die Carbonyl gruppe bedeutet, und
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 5-Benzimidazolyl-, 1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazol-5-yl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder 5-Benzodioxolanylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cyclohexyl-, Hydroxy-, Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Carboxy-, Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Dime thylamino-, Acetylamino-, 4-[3-(Dimethylaminopropyl)-1-pi perazinyl-, Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, 4-[4-(3-Dime thylaminopropyl)-1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder tri substituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel

in dem
Y das Kohlenstoffatom und o und p unabhängig voneinander die die Zahlen 1 oder 0 oder
Y das Stickstoffatom und o und p jeweils die Zahl 1,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Ethylen brücke,
R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder zusammen eine -CH₂-N(CH₃)-CH₂- Brücke,
R^N eine 1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochina zolin-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 4-Phe nyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro- 5-methyl-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl- 3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno [3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[3,4-d]- pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[4,3-d]py rimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2,5-Dioxo-4-(phenylmethyl)-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo- 4-phenyl-imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,1,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2H-2-oxo imidazol-1-yl-, 4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 2-(Dimethylethoxycarbonylamino)-3,4-dihydrochina zolin-3-yl-, 2-Amino-3,4-dihydrochinazolin-3-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-thioxochinazolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-cyan iminochinazolin-3-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H)-oxo- 1,3-benzodiazepin-3-yl- oder 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin- 3-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Methansulfonylamino-, Phenyl-, Trifluorme thyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinyl]carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]- carbonylamino- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können und eine Mehr fachsubstitution mit den sechs letztgenannten Substitu enten ausgeschlossen ist,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine gegebenenfalls am Benzylamin-Stickstoff durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- oder Hy droxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl gruppe der Gruppen Z¹ oder Z³ verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch die Methylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel

in der
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z³ in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ die Carbonyl gruppe bedeutet, und
R¹ wie vorstehend unter den besonders bevorzugten Verbindungen definiert ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt:

1. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
2. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-6-methyl-2(2H)-benzimidazolon
3. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-5-methyl-2(2H)-benzimidazolon
4. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-5-nitro-2(2H)-benzimidazolon
5. 5-Amino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]- 4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
6. 5-Acetylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxo butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
7. 3-Acetyl-5-acetylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphe nyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimida zolon
8. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-5-cyclohexancarbonylamino-1,3-dihydro-2(2H)-benzimida zolon
9. 5-Aminocarbonylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)- 4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
10. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
11. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
12. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
13. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-pyrido[2,3-d]pyrimidinon
14. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2(2H)-imidazolon
15. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
16. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-8-methyl-2(1H)-chinazolinon
17. 3-{1-[4-(4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3,4-dihydro-8-methyl-2(1H)-chinazolinon
18. 3-{1-[4-(4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
19. 1-{1-[4-(4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
20. 1-{1-[4-(4-Amino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
21. 1-{1-[4-(4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
22. 3-{1-[4-(4-Amino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
23. 3-{1-[4-(4-Amino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-8-methyl-2(1H)-chinazolinon
24. 1-{1-[4-(4-Amino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
25. 3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-methoxyphenyl)butyl]- 4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
26. 3,4-Dihydro-3-{1-[4-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-2(1H)-chinazolinon
27. 3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-methylamino-3-nitrophe nyl)butyl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
28. 3,4-Dihydro-3-{1-[4-(4-chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dioxo butyl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
29. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon
30. 3-{1-[4-(1H-Benzimidazol-5-yl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
31. 3-{1-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-5-yl)-1,4-di oxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
32. (R,S)-3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 3-pyrrolidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
33. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-8-methoxy-2(1H)-chinazolinon
34. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-5-chlor-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
35. 3-{1-[4-(3-Amino-4-chlorphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pipe ridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
36. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-thieno[3.4-d]pyrimidinon
37. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-4-(3-trifluormethylphenyl)-2(2H)-imida zolon
38. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-imidazolon
39. 2-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-1,2,4-triazolon
40. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-thieno[3,2-d]pyrimidinon
41. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-4-(4-trifluormethylphenyl)-2(2H)-imida zolon
42. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-pyrido[3,4-d]pyrimidinon
43. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-pyrido[4,3-d]pyrimidinon
44. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-6-hydroxy-2(1H)-chinazolinon
45. (E)-3-{1-[4-(4-Bromphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
46. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[4-(3,4-dimethylphenyl)-1,4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
47. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-hydroxyphenyl)- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
48. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(1-naphthyl)-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
49. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]- 1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
50. (E)-3-{1-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- 4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
51. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-nitrophenyl)-2-bu ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
52. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-methylphenyl)-2-bu ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
53. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[4-(4-cyclohexylphenyl)-1,4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
54. (E)-3-{1-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphe nyl]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon
55. (E)-3-{1-[4-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
56. (E)-3-{1-[4-(3-Brom-4-nitrophenyl)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
57. (E)-3-{1-[4-(3-Bromphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
58. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{2-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-1-benz imidazolyl)-1-piperidinyl]ethyl}-benzamid
59. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi perazinyl}-2(1H)-chinolinon
60. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
61. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi perazinyl}-2(1H)-chinoxalinon
62. 3-{1-[4-(4-Biphenylyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
63. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1-(4-fluorphenyl)-harnstoff
64. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
65. 3-{1-[4-(3,5-Dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
66. 3-{1-[1,4-Dioxo-4-(2-methoxyphenyl)butyl]-4-piperidinyl}- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
67. 3-{1-[1,4-Dioxo-4-(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinyl}- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
68. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
69. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-me thyl-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
70. 3-{1-[4-(4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1-oxobutyl]-4-pipe ridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
71. 3-{1-[4-(4-Amino-3-bromphenyl)-1-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
72. (E)-3-{1-[4-(4-Cyanphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
73. 3-{1-[4-(4-Cyanphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
74. (R,S)-3-{1-[4-(4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1,4-dioxo- 2-hydroxybutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
75. (E)-3-{1-[4-(4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1,4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
76. 3-{1-[4-(4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
77. 3-{1-[4-(4-Aminomethyl)phenyl]-1-oxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
78. 1-{1-[4-(4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1,4-dioxobutyl)- 4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
79. 2-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-1,1-dioxido-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on
80. 3-{1'-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- [1.4']bipiperidinyl-4-yl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
81. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-hydroxypiperidin
82. 3-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
83. (E)-3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
84. (E)-1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
85. (E)-4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxobenzenbutensäureamid
86. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-2(1H)-chinolinon
87. (R,S)-3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon
88. 1-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-3-{[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl}-azetidin
89. 1-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-3-{[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl}-azetidin
90. 3-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion
91. 1-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
92. 3-[1'-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
93. 3-[1'-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion
94. 1-[1'-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon
95. 1-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-1,3-dihydro-4-(3-trifluormethylphenyl)-2(2H)-imidazolon
96. 1-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-1,3-dihydro-5-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-2(2H)- imidazolon
97. 1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-{[[(3-trifluormethylben zoyl)amino]carbonyl]amino}-[1.4']bipiperidinyl
98. 1-[1'-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-1,3-dihydro-4-(3-trifluormethylphenyl)-2(2H)-imidazolon
99. 1-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-3-[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-azetidin
100. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-3-aze tidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
101. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imi dazolon
102. 3,4-Dihydro-3-{1-[4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1,4-dioxo butyl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
103. 3-{1-[4-(3,5-Dibrom-4-methylphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
104. (E)-3-{1-[4-[3-Chlor-4-(dimethylamino)phenyl]-1,4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
105. 3-{1-[4-[3-Chlor-4-(dimethylamino)phenyl]-1,4-dioxobu tyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
106. 3-{1-[4-[3-Chlor-4-[4-(3-dimethylaminopropyl)-1-pipera zinyl]phenyl]-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon
107. 3-{1-[4-[3-Brom-4-[[1.4']bipiperidinyl-1'-yl]phenyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
108. 3-{1-[4-[3-Brom-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidi nyl]phenyl]-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon
109. 3-{1-[4-[3-Brom-4-[4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperazi nyl]phenyl]-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon
110. N-[2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-oxoethyl]-N-methyl- 4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-piperidin-1-carboxamid
111. 3-{1-[4-[3,5-Dibrom-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-pi peridinyl]phenyl]-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro- 2(1H)-chinazolinon
112. 3-{1-[4-[3,5-Dibrom-4-[4-[4-(3-dimethylaminopropyl)-1-pi perazinyl]-1-piperidinyl]phenyl]-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
113. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-2(2H)-benzimidazolon
114. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi dinyl}-1,3-dihydro-3-carboxymethyl-2(2H)-benzimidazolon
115. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon
116. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
117. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-7-hydroxy-2(2H)-imidazo[4,5-d]pyrimi dinon
118. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäure methylester
119. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäure
120. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-(2-ami nocarbonylaminobenzenamino)-piperidin
121. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-7-carboxamid
122. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-7-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]- 2(1H)-chinazolinon
123. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-7-[(4-morpholinyl)carbonyl]-2(1H)-chin azolinon
124. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-N-(2-hydroxyethyl)-2(1H)-oxochinazolin- 7-carboxamid
125. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-(2-me thansulfonylaminobenzenamino)-piperidin
126. N-[2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3,4-dihy dro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-piperidin-1-carboxamid
127. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{3-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-1-benz imidazolyl)-1-piperidinyl]-3-oxopropyl}-benzamid
128. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{3-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]-3-oxopropyl}-benzamid
129. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{2-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-1-benz imidazolyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-benzamid
130. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{2-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina zolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-benzamid
131. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{2-[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxo-imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-benzamid
132. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-N-[(2-aminocarbonylaminophenyl)methyl]- 4-piperidinamin
133. 3-{1-[4-(4-Acetylamino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
134. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-[(2- aminocarbonylaminophenyl)methyl]-4-piperidinamin
135. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-[(2- methansulfonylaminophenyl)methyl]-4-piperidinamin
136. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{3-[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxo-imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-3-oxopropyl}-benzamid
137. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{2-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-1-benz imidazolyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-N-methyl-benzamid
138. 4-Amino-3,5-dibrom-N-{2-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo lin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-N-methyl-benzamid
139. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2(1H)-chinazolinon
140. N-{2-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi dinyl]-2-oxoethyl}-2-naphthalincarboxamid
141. N-{2-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi dinyl]-2-oxoethyl}-1-naphthalincarboxamid
142. 4-Amino-3-chlor-N-{2-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-1-benzimi dazolyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-trifluormethylbenzamid
143. 1,3-Dihydro-1-{1-[4-(2-naphthyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pipe ridinyl}-2(2H)-benzimidazolon
144. 3,4-Dihydro-3-{1-[4-(2-naphthyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pipe ridinyl}-2(1H)-chinazolinon
145. 1,3-Dihydro-1-{1-[4-(1-naphthyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pipe ridinyl}-2(2H)-benzimidazolon
146. 3,4-Dihydro-3-{1-[4-(1-naphthyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pipe ridinyl}-2(1H)-chinazolinon
147. (R,S)-3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxo-2-me thylbutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
148. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-{2- {[1.4']bipiperidinyl-1'-ylcarbonylamino}phenylmethyl}-4-pipe ridinamin
149. 3-{8-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-8-aza bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
150. 3-{3-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-7-me thyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-9-yl}-3,4-dihydro-2(1H)-china zolinon (diastereomer zu Lfd. Nr. 151)
151. 3-{3-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-7-me thyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-9-yl}-3,4-dihydro-2(1H)-china zolinon (diastereomer zu Lfd. Nr. 150)
152. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-5-(phenylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion
153. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-5-phenyl-imidazolidin-2,4-dion
154. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
155. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2(2H)-imidazolon
156. 4-Amino-N-{2-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-3-fluor-5-iodbenzamid
157. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-imidazolon
158. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-4-(4-biphenylyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolon
159. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2(2H)-imidazolon
160. 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolon
161. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-6-chlor-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
162. 3-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-5-(phenylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion
163. 1-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-imidazolon
164. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-imidazo[4.5-c]chinolinon
165. 3-{1-[1,4-Dioxo-4-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-phen anthryl)butyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
166. (R,S)-1-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-3-[4-(3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-pyrrolidin
167. (R,S)-1-(3,4-Dichlorbenzoyl)-3-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-pyrrolidin
168. (E)-3-{1-[4-(4-Biphenylyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
169. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-ethoxycarbonylphe nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
170. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3,4,5-trimethoxyphe nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
171. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-trifluormethoxyphe nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
172. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-ethylphenyl)-2-bu ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
173. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-methoxyphenyl)-2-bu ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
174. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-methylethoxyphenyl)- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
175. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-fluor-4-methoxyphe nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
176. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-[4-(1-piperidinyl)phe nyl]-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
177. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3,4-methylendioxyphe nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
178. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-trifluormethyl phenyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
179. (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-carboxyphenyl)-2-bu ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon
180. 3-{1-[5-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,5-dioxopentyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
181. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-2-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-3,4-dihydro chinazolin
182. 2-Amino-3-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobu tyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydrochinazolin
183. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinthion < ;L 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019952146 00004 99880IT<184. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-2-cyanimino-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
185. (R,S)-3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxo-3-me thylbutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
186. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin- 2(1H)-on
187. 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi peridinyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-on
188. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-(1,1- dimethylethoxycarbonyl-N-[(2-methansulfonylaminophenyl)methyl]- 4-piperidinamin
189. 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-(1,1- dimethylethoxycarbonyl-N-{2-{[1.4']bipiperidinyl-1'-ylcarbonyl amino}phenylmethyl}-4-piperidinamin,

insbesondere jedoch die vorstehend erwähnten Verbindungen (12), (37), (38), (82), (83), (84), (116), (118), (121) (124), (164) und (183),
sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi piell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bewährt:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ die Methylengruppe,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- oder -CH=CH- und
Z³ die Carbonylgruppe bedeuten und
R die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-[1.4']bipiperidinyl- 1'-yl-Gruppe hat:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'-H (IVa),
in der
R' die eingangs für R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-[1.4'] bipiperi dinyl-1'-yl-Gruppe hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH₂-Z²-Z³-R¹ (V),
in der
R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- oder -CH=CH-,
Z³ die Carbonylgruppe und
X eine Austrittsgruppe bedeuten, beispielsweise ein Halogen atom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyl oxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine ge gebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Umsetzung wird mit oder ohne Hilfsbasen bei Temperaturen zwischen 0°C und +140°C, bevorzugt zwischen +20°C und +100°C, und bevorzugt in Gegenwart von Lösemitteln durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispiels weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, be vorzugt aber Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcar bonat oder Cäsiumcarbonat, daneben auch Alkaliacetate, z. B. Na trium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diaza bicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, bevorzugt aber dipolare, aprotische Lösemittel, beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Methyl-isobutylketon oder Gemische davon, in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydro xide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Re aktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. Zur Steigerung der Reaktionsfähigkeit der Gruppe X in den Ausgangs materialien der allgemeinen Formel V werden darüber hinaus der Reaktionsmischung organische oder bevorzugt anorganische Iodide zugesetzt, beispielsweise Natrium- oder Kaliumiodid.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ die Carbonylgruppe,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasser stoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder
die Gruppe -CH=CH- und
Z³ die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
HOOC-Z²-Z³-R¹ (VI),
in der
R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasser stoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe -CH=CH- und
Z³ die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV),
in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethyl aminopropyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoro borat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethyl amino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy droxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unter drückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylform amid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforder lich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) eingesetzt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 22, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutyl ester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlen säuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, be vorzugt 0 und +20°C.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ die Carbonylgruppe,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasser stoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasser stoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH- und
Z³ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Nu-Co-Z²-Z³-R¹ (VII),
in der
R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasser stoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasser stoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH-,
Z³ eine Methylen- oder Carbonylgruppe und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gege benenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlor phenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H- Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV),
in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium hydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, bei spielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Tri ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ und Z³ jeweils die Carbonylgruppe und
Z² die Gruppe -(CH₂)₂- bedeuten:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CO-CH=CH-CO-R¹ (I'),
in der
R und R¹ wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die katalytische Hydrierung gelingt sowohl mit heterogenen als auch mit homogenen Katalysatoren. Unter den heterogenen Kata lysatoren sind solche von Metallen der 8. Nebengruppe des Per iodensystems bevorzugt, z. B. Raney-Nickel (R-Ni), Palladium auf Kohle, mit Natriumborhydrid reduziertes Nickel bzw. Nickel borid (Paul, Buisson und Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952); Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown und Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun. 1973, 553; Schreifels, Maybury und Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981); Nakao und Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997), Platin metall, Platin auf Kohle, Platin(IV)-oxid, Rhodium, Ruthenium, Natriumhydrid-Natriummethylat-Nickel(II)-acetat (Brunet, Gallois und Caubère, J. Org. Chem. 45, 1937, 1946 (1980)), unter den homogenen Katalysatoren Chlortris(triphenylphosphin) RhCl(Ph₃P)₃ (Wilkinsons Katalysator; Zusammenfassung: Jardine, Prog. Inorg. Chem. 28, 63-202 (1981)). Bei Verwendung der erwähnten heterogenen Katalysatoren werden in den Gruppen R oder R¹ vorhandene Nitrogruppen gleichzeitig zu Aminogruppen, bei Wahl zu hoher Temperaturen auch Nitrilgruppen zu Amino methylgruppen reduziert. Der erwähnte homogene Katalysator Chlortris(triphenylphosphin) läßt hingegen bei der Hydrierung der C=C-Doppelbindungen in Verbindungen der allgemeinen Formel VII evtl. vorhandene Nitro- oder Cyan-Gruppen intakt. Die Hy drierungen werden bei Temperaturen zwischen -5°C und +50°C, bevorzugt zwischen +15 und +25°C und ganz besonders bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt. Sowohl der Katalysator als auch der erforderliche Wasserstoff können in situ erzeugt wer den, beispielsweise durch Behandlung von Hexachloroplatin(IV)- säure oder Rhodium(III9-chlorid mit Natriumborhydrid (Brown und Sivasankaran, J. Am. Chem. Soc. 84, 2828 (1962); Brown und Brown, J. Am. Chem. Soc. 84, 1494, 1495, 2829 (1962), J. Org. Chem. 31, 3989 (1966); Brown, Sivasankaran und Brown, J. Org. Chem. 28, 214 (1963)). Als Lösemittel für die fraglichen kata lytischen Hydrierungen sind Ethanol, Methanol, Essigsäureethyl ester, 1,4-Dioxan, Essigsäure, soweit damit mischbar, auch unter Zusatz von Wasser, sowie Gemische dieser Solvenzien be sonders geeignet.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der all gemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R¹ wie eingangs definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-R-Z¹-Z²-H (IX),
in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der all gemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Metho den der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopro pyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-te tramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluorobo rat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethyl amino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy droxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unter drückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylform amid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforder lich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Münig-Base) eingesetzt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 23., 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureiso butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevor zugt 0 und +20°C.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der all gemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naph thylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenen falls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substi tuierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H- 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlor phenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H- Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z¹-Z²-H (IX),
in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der all gemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium hydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, bei spielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Tri ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydro xide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Re aktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R und R¹ mit der Maßgabe, daß sie keine freien Aminogruppen tragen dürfen, wie eingangs definiert sind,
Z¹ die Carbonylgruppe,
Z² eine der Gruppen -NH-CH₂- oder -NH-(CH₂)₂-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann und
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten:
Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel,
R"-H (XI),
in der
R" mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Aminogruppe enthält, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
in der
X¹ eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die 1H-Imidazol-1-yl-, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxo pyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Z²-Z³-R^1' (XIII),
in der
der Rest R¹' mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Amino gruppe enthält, die eingangs für R¹ erwähnten Bedeutungen annimmt,
Z² eine der Gruppen -NH-CH₂- oder -NH-(CH₂)₂-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann und
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten XI oder XIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allge meinen Formel XII in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimo lare Mengen der anderen Komponente XIII oder XI zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)- carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non- 5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonyl komponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, bei spielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor ethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C ung. +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53- 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
mindestens einer der Reste R und R¹ eine oder mehrere Carboxy gruppen enthält:
Alkalische Verseifung eines Carbonsäureesters der allgemeinen Formel
R^a-Z¹-Z²-Z³-R^1a (Ia),
in der
Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind und
R^a und R^1a mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine oder mehrere Alkoxycarbonylgruppen enthält, die eingangs für R bzw. R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen,
und gewünschtenfalls anschließende Behandlung mit verdünnten organischen oder anorganischen Säuren zwecks Freisetzung der zugrundeliegenden Carbonsäuren aus ihren zunächst entstandenen Salzen.
Zur alkalischen Verseifung der Ester der allgemeinen Formel (Ia) werden Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt; geeignet sind aber auch andere Alkalihydroxide, bei spielsweise Cäsiumhydroxid, oder Erdalkalihydroxide, beispiels weise Bariumhydroxid, oder auch Tetralkylammoniumhydroxide. Die Durchführung erfolgt in wässeriger Lösung und vorteilhaft unter Zusatz von mit Wasser mischbaren Cosolvenzien, bevorzugt von Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder 2-Ethoxyethanol, oder von Ethern, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan. Zur alkalischen Verseifung geeignete Temperaturen liegen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Wasser-Lösemittel-Gemischs, bevorzugt wird jedoch Zimmertemperatur. Zur Freisetzung der zugrundeliegenden Carbonsäuren aus ihren zunächst entstandenen Salzen eignen sich verdünnte wässerige organische oder anor ganische Säuren, z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfon säure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
mindestens einer der Reste R und R¹ eine oder mehrere Amino gruppen enthält:
Saure Hydrolyse eines Acylamins der allgemeinen Formel
R^b-Z¹-Z²-Z³-R^1b (Ib),
in der
Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind,
R^b und R^1b mit der Maßgabe, daß R^b durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino- oder Benzoylamino- Gruppe oder/und R^1b durch eine Acetylamino-, Propionylamino- oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R bzw. R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die saure Hydrolyse wird unter Verwendung von verdünnten bis halbkonzentrierten wässerigen, organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trichloressigsäure oder Schwefelsäure, und in Abwesenheit oder Gegenwart von Cosolvenzien, wie Methanol, Ethanol, Essigsäure oder Dioxan, durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen zwischen Zimmer temperatur und 100°C, wobei die Siedetemperatur des benutzten Lösemittelgemischs bevorzugt wird.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält:
Acidolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
R^c-Z¹-Z²-Z³-R¹ (Ic),
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind und
R^c mit der Maßgabe, daß dieser Rest eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, die durch eine tert.- Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sind, die eingangs für R an gegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Acidolyse mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt, wobei mit und ohne inerte Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, und bevorzugt in Abwesenheit von Wasser gearbeitet wird. Geeignete Temperaturen liegen zwischen -50 und +90°C, bevorzugt zwischen 0°C und Zimmertemperatur. Bewährt hat sich auch die Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (1c) mit methanolischer Chlorwasserstofflösung unter Rückflußbedingungen, wobei jedoch ein Angriff auf Carboxamid- und Ester-Funktionen erfahrungs gemäß nicht völlig ausgeschlossen werden kann, weshalb die Trifluoressigsäure-Variante in der Regel die Methode der Wahl darstellt.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ und Z³ jeweils die Carbonylgruppe,
Z² die Grippe -(CH₂)₂- und
der Rest R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur Verknüpfungsstelle eine tertiäre Aminogruppe trägt, ansonsten wie eingangs beschrieben substituiert sein kann:
Nucleophile aromatische Substitution (siehe auch: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, Seite 576-578, Ver lag John Wiley & Sons, New York-Chichester-Brisbane-Toronto- Singapore, 1985) einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z¹-Z²-Z³-R^1d (Id)
in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z¹ und Z³ jeweils die Carbonylgruppe,
Z² die Gruppe -(CH₂)₂- und
der Rest R^1d eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur Verknüpfungsstelle eine nucleophil austauschbare Funktion, be vorzugt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, trägt, an sonsten wie eingangs beschrieben substituiert sein kann, bedeuten,
mit einem entsprechenden Amin, beispielsweise mit Dimethylamin, Piperidin, 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin, [4,1']Bipiperi dinyl, 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)piperidin oder 4-[4-(3-Dime thylaminopropyl)-1-piperazinyl]piperidin.
Die Umsetzungen werden in überschüssigem sekundärem Dialkylamin als Lösemittel oder unter Verwendung von dipolaren, aprotischen Solvenzien, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Sul folan, und bei Temperaturen zwischen 50 und 160°C, bevorzugt 70 und 14000, durchgeführt. Der Zusatz von Kaliumcarbonat zum Re aktionsansatz kann sich vorteilhaft auswirken.
l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonyl-, Al kylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl-Gruppe gleichartig mono-, di- oder trisubstituiert ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R^e-Z¹-Z²-Z³-R¹ (Ie),
in der
der Rest R^e mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch die Carboxy-Gruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen aufweist und R¹, Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin, beispielswei se Ethanolamin, oder einem Dialkylamin, beispielsweise 1-Me thylpiperazin oder Morpholin.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Metho den der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopro pyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-te tramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoro borat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethyl amino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy droxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unter drückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylform amid (DME'), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1288, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 21, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutyl ester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlen säuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, be vorzugt 0 und +20°C.
m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe oder im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe und gleichzeitig an einem der Aza-Stickstoffatome durch eine Acetylgruppe substituiert ist:
Aminolyse von Acetanhydrid durch eine Verbindung der allge meinen Formel
R^f-Z¹-Z²-Z³-R¹ (If)
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest R^f mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R ange gebenen Bedeutungen aufweist.
Die Aminolyse-Reaktion wird in Wasser oder inerten, gewöhnlich polaren und mit Wasser mischbaren Lösemitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Pyridin, Essigsäure oder Dimethyl formamid, oder in Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C durchgeführt. Um eine selektive Acetylierung der Aminogruppe im Kohlenstoffgerüst zu erreichen, wird die Verwen dung von Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, als Lösemittel und die Durchführung bei Zimmertemperatur bevorzugt.
n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-, oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, wie eingangs defi niert ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R^G die Methyl-, die Ethyl-, eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfo nyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlen stoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Tri azol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1- yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H- Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R^f-Z¹-Z²-Z³-R¹ (If)
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest R^f mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen aufweist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge genwart Ton wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, bei spielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Tri ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihy droxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonylamino-Gruppe substituiert ist, wie eingangs definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R^f-Z¹-Z²-Z³-R¹ (If),
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest R^f mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angege benen Bedeutungen aufweist,
mit Cyansäure, die in situ aus Alkalicyanaten, beispielsweise Natriumcyanat oder Kaliumcyanat, und verdünnten Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, erzeugt wird. Die Umsetzung wird in geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösemitteln, bevor zugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, und unter Verwendung von Wasser als Cosolvens durchgeführt. Geeignete Reaktionstempera turen liegen zwischen -5 und +50°C, bevorzugt 0 und +25°C.
p) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminomethyl-Gruppe substituiert ist, wie eingangs defi niert ist und
Z² mit Ausnahme der Gruppe -CH=CH- die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R^g-Z¹-Z²-Z³-R¹ (Ig),
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind und
der Rest R^g mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Nitril-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R ange gebenen Bedeutungen hat.
Zur Katalyse haben sich Nickel- und Palladiumkatalysatoren be währt, z. B. Raney-Nickel (R-Ni), Palladium auf Kohle und mit Natriumborhydrid reduziertes Nickel bzw. Nickelborid (Paul, Buisson und Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952); Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown und Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun. 1973, 553; Schreifels, Maybury und Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981); Nakao und Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997). Generell hat sich das Arbeiten in neutralem bzw. schwach alkalischem Medium bewährt, insbesondere bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, wobei ein Zusatz von Ammoniak zur Reaktionsmischung in der Regel von Vorteil ist. Palladiumkatalysatoren eignen sich auch für Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ig unter sauren Bedingungen, das heißt in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Während Nickelkatalysatoren im allgemeinen leicht erhöhte Temperaturen zwischen 40 und 100°C erfordern, gelingen die fraglichen Hydrierungen mit dem genannten Palladiumkatalysator auch schon bei Zimmertemperatur. Geeignete Wasserstoffdrucke liegen zwischen Normaldruck und 250 bar, bei Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator werden Drucke bis zu 10 bar bevorzugt. Geeignete Lösemittel sind Alko hole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder Ester, z. B Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester. Etwa in der Kette Z¹-Z²-Z³-Z⁴-Z⁵ des Ausgangsmaterials Ig vorhanden gewesene C=C-Doppelbindungen werden bei der Hydrierung ebenfalls abgesättigt.
q) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R der 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-thioxochinazolin-3-yl]-1-piperidi nyl- oder der 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-cyaniminochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl-Rest ist:
Umsetzung eines Diamins der allgemeinen Formel
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit einem der Kohlensäurederivate N,N'-Thiocarbonyldiimidazol bzw. Cyanimino-diphenylcarbonat. Die Umsetzungen werden bei Temperaturen zwischen 20°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +120°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane der allgemeinen Formel I enthalten teilweise ein Chiralitäts zentrum. Auf Grund einer in der Kette -Z¹-Z²-Z³- unter Umständen vorhandenen C=C-Doppelbindung kann ein Teil der Verbindungen auch in Form zweier geometrischer Isomeren auftreten, wobei die vorstehend beschriebenen Synthesen vorwiegend die (E)-Isomeren ergeben. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Pha sen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispiels weise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phe nylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, ent stehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeiten getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchge führt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben be schriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- oder (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I er forderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln V, VIII, X, XII, XIII und XIV sind käuflich oder werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, IVa und XI sind in der WO 98/11128 beschrieben oder werden in Analogie zu den dort angegebenen Verfahren hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Analogie zu literaturbekannten Methoden leicht erhältlich. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, I' und XV sind nach den in der vorliegenden Anmeldungbeschriebenen Verfahren leicht zugänglich. 4-Aryl-4-oxobutansäuren der allgemeinen Formel VI sind entweder in Analogie zu literaturbekannten Methoden leicht herstellbar oder auch durch katalytische Hydrierung von 4-Aryl-4-oxo-2-butensäuren zugänglich, die ihrerseits nach einem in den deutschen Offenlegungsschriften 2 047 806 und 2 103 749 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Alkanophenonen durch Kondensation mit Glyoxylsäurehydrat unter sauren Bedingungen synthetisiert werden können. Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind aus VI auf üblichem literatur bekanntem Wege zugänglich.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, können, insbe sondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essig säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Be tracht.

Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls sie eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additions salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch ver träglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy siologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be schriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimieren den SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) ge waschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO₃ 16.2, MgSO₄ 0.8, NaHPO₄ 1.0, CaCl₂ 1.8, D- Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40), ange reichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, re zentrifugiert und resuspendiert (1 ml/1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 µl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM ¹²⁵I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gamma counters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebun dene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 µM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be schriebenen Test IC₅₀-Werte ≦ 10000 nM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 µl Inku bationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinku biert. Nach Zugabe von CGRP (10 µl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10^-11 bis 10^-6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minu ten inkubiert.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 µl 1 M HCl und Zentrifugation (2000 × g, 4°C für 15 Minuten) ex trahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff einge froren und bei -20°C gelagert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA₂-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be schriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigen schaften in einem Dosisbereich zwischen 10^-11 bis 10^-5 M.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit phy siologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Mi gräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Er krankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Er krankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbe dingte Hautschäden inclusive Sonnenbrand, entzündliche Erkran kungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), ent zündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Er krankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B. Schock und Sepsis. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewal lungen östrogendefizienter Frauen wird durch die CGRP-Anta gonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-thera peutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeich net. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allge meinen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub cutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, insbesondere mit denen die bei der Behandlung der Migräne eingesetzt werden, mit Antiemetica, Pro kinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antago nisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Anti phlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT_1D- Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdün nungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mi krokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrroli don, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthal tigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro propoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Cloni din, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitrypti lin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT_1D-, 5-HT_1B/D- oder 5-HT_1F-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zol mitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßi gerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosie rung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch direkte Markierung mit ¹²⁵I oder ¹³¹I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz vcn Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Vorbemerkungen

Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR und in der Regel auch Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Arti kel-Nr. 5729) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere An gaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet:
FM A = Essigsäureethylester/Methanol 100/5 v/v
FM B = Essigsäureethylester/Methanol 80/20 v/v
FM C = Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 80/20/1 v/v/v
FM D = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 350/75/75/10 v/v/v/v
FM E = Essigsäureethylester/Eisessig 99/1 v/v
FM F = Essigsäureethylester/Methanol/Eisessig 90/10/1 v/v/v
FM G = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v
FM H = Petrolether/Essigsäureethylester 1/1 v/v
FM I = Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90/10/15 v/v/v
FM K = Dichlormethan/Isopropanol 9/1 v/v
FM L = Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v
FM M = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 75/25/5 v/v/v
FM N = Dichlormethan/Essigsäureethylester 1/1 v/v
FM O = Dichlormethan/Methanol 95/5 v/v

In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Fp.: Schmelzpunkt
(Z): (Zersetzung)
DIEA: N,N-Diisopropyl-ethylamin
Boc: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl
TBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat
TsOH: p-Toluolsulfonsäure
HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
CDT: 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol)
THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
Fmoc: (9-Fluorenylmethoxy)carbonyl
EE: Essigsäureethylester
PE: Petrolether
LM: Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer

Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten, aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:

A. Herstellung von Zwischenverbindungen Beispiel A1 1-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-chlor-1-butanon

Zu der Lösung von 262 g (1.119 Mol) 1-(4-Aminophenyl)-4-chlor- 1-butanon-hydrochlorid (Base: Fp. 88-89°C (Z), Hydrochlorid:
Fp. 164-167°C (Z), hergestellt durch Umsetzung von 1-(4-Ace tylaminophenyl)-4-chlor-1-butanon mit halbkonzentrierter Salz säure) in einem Gemisch aus 1700 ml Eisessig und 850 ml Wasser tropfte man unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser 115 ml (2.107 Mol) Brom. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgenutscht, zweimal mit einer eiskalten Mischung aus jeweils 170 ml Eisessig und 85 ml Wasser, danach mit reinem Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Ausbeute: 293 g (74% der Theorie). Fp.: 83-84 C.

Beispiel A2

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur

(E)-4-(3,5-Dibrom-4-fluorphenyl)-4-oxo-2-butensäure

Das Gemisch aus 14.8 g (50.12 mMol) 3,5-Dibrom-4-fluor-aceto phenon, 6.9 g (74.92 mMol) Glyoxylsäurehydrat und 150 ml Eis essig wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Eisessig wurde etwa zur Hälfte abdestilliert, der erkaltete Ansatz an schließend bis zum Ausfallen eines gelben Niederschlags mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 4.9 g (28% der Theorie) an schwach gelb lichen Kristallen vom R_f 0.82 (FM F).
IR (KBr): 1705, 1672 (C=O)
MS. ESI: (M - H)^- = 348/350/352 (Br₂)

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A3

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur

4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure

Die Lösung von 6.2 g (0.023 Mol) (E)-4-(3-Brom-4-fluorphenyl)- 4-oxo-2-butensäure in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 25 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 1.0 g 10proz.

Platinkohle bei Zimmertemperatur und einem Druck von 50 psi bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der nach dem Entfernen von Katalysator und Lösemittel verbleibende Rückstand kristallisierte spontan und ergab nach gründlichem Waschen mit Diisopropylether 1.7 g (27% der Theorie) an farblosen Kristal len vom Fp. 108-110°C und R_f 0.73 (FM F).
IR (KBr): 1711, 1687 (C=O) cm^-1
MS ESI: (M - H)^- = 273/275 (Br)

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A4 4-(4-Amino-3,5-Dibromphenyl)-4-oxobutansäure

Die Lösung von 50.0 g (0.213 Mol) 4-(4-Acetylaminophenyl)- 4-oxobutansäure in 500 ml 80proz. Essigsäure wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung von 73.7 g (0.461 Mol) Brom in 150 ml Eiseesig versetzt. Die Mischung wurde abschließend noch 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Der nach dem Abkühlen entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhielt die gesuchte Verbindung vom Fp. 200-202 C in einer Ausbeute von 33.1 g (44% der Theorie).
MS: M⁺ = 349/351/353 (Br₂)
IR (KBr): 3487.1, 3382.9 (NH₂); 1701.1, 1672.2 (C=O) cm^-1

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A5 (3,5-Dibrom-4-fluorphenyl)-ethanon und (3-Brom-4-fluorphenyl)- ethanon

200.0 g (1.5 Mol) fein gepulvertes Aluminiumchlorid wurden unter Rühren und tropfenweise mit 69 g (0.5 Mol) p-Fluoraceto phenon versetzt, wobei sich die Mischung bis auf 70°C erwärmte. Man hielt noch 20 Minuten bei 75-80°C und tropfte dann bei dieser Temperatur und innerhalb von 2.5 Stunden 184 g (1.15 Mol) Brom ein. Abschließend wurde noch 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die erkaltete und entfärbte Mischung wurde zwischen Wasser und tert.-Butylmethylether verteilt. Aufarbeitung der organischen Phase ergab 130 g eines braunschwarzen Öls, das an Kieselgel unter Verwendung von Toluol zum Eluieren in 2 Frak tionen aufgetrennt wurde:

a) 41.2 g (28% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 59-62°C und R_f = 0.53 (Toluol), die spektroskopisch als 1-(3,5-Dibrom-4-fluorphenyl)-1-ethanon identifiziert wurden.
IR (KBr): 1685 (C=O) cm^-1
MS: M⁺ = 294/296/298 (Br₂)
b) 46.0 g (42% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 52-55°C und R_f = 0.41 (Toluol), die spektroskopisch als 1-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethanon identifiziert wurden.
IR (KBr): 1682 (C=O) cm^-1
MS: M⁺ = 216/218 (Br)

Entsprechend wurde erhalten:

Beispiel A6 γ-Oxo-1H-benzimidazol-5-butansäure

Hergestellt analog Beispiel 5 aus γ-Oxo-1H-benzimidazol- 5-butansäuremethylester, Lithiumhydroxid und Wasser in Gegenwart von Tetrahydrofuran in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 251-255°C (Z).
IR (KBr): 1672.2 (C=O) cm^-1

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A7 4-(3,5-Dibromphenyl)-4-oxobutansäure

Die Lösung von 3.5 g (0.01 Mol) 4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)- 4-oxobutansäure in 50 ml 1 N wässeriger Schwefelsäure wurde unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -5 bis 0°C tropfenweise mit der Lösung von 0.76 g (0.011 Mol) Natriumni trit in 1.0 ml Wasser behandelt. Man rührte noch 30 Minuten bei einer Temperatur von 0°C, tropfte dann unter Einhaltung der gleichen Temperatur 50 ml unterphosphorige Säure ein und rührte abermals 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C. Dabei entfärbte sich die Mischung und es fiel eine farblose kristalline Sub stanz aus. Man verdünnte den Ansatz mit 100 ml Wasser, nutschte den entstandenen Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit Was ser und trocknete ihn im Umlufttrockenschrank. Man erhielt 3.1 g (92% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 137-138°C.
IR (KBr): 1705.0 (C=O) cm^-1
MS: M⁺ = 334/336/338 (Br₂)

Beispiel A8 1-[[1.4']Bipiperidinyl-4-yl]-1,3-dihydro-4-(3-trifluormethyl phenyl)-2(2H)-imidazolon-bis-(trifluoracatat)

Hergestellt analog Beispiel 7 aus 1-[1'-(Dimethylethoxycarbo nyl)-[1.4']bipiperidinyl-4-yl]-1,3-dihydro-4-(3-trifluormethyl phenyl)-2(2H)-imidazolon und Trifluoressigsäure in Gegenwart von Dichlormethan als Lösemittel in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr): 1679.7 (C=O) cm^-1
MS: M⁺ = 394

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A9 4-Amino-3-brombenzenbutansäure

Die Mischung aus 0.13 g (0.008662 Mol) 4-Acetylamino-3-brom benzenbutansäure und 10 ml konz. Salzsäure wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die nach dem Erkalten ausgefallenen farblosen, nadelförmigen Kristalle vom R_f 0.53 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v) wurden spektroskopisch als das Hydrochlorid der gesuchten 4-Amino-3-brombenzenbutansäure iden tifiziert. Die Kristalle wurden in wenig Wasser gelöst, die entstandene Lösung mittels konzentrierter Kaliumcarbonat-Lösung auf pH 6 gebracht. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrock net. Ausbeute: 1.35 g (60% der Theorie).
IR (KBr): 3440.8, 3357.9 (NH); 1693.4 (C=O) cm^-1

Entsprechend wurde erhalten:

Beispiel A10 3-{1-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4- dihydro-2-(1H)-chinazolinon

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,4-Dichlor-γ-oxobenzenbutan säure und 3-(4-Piperidinyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 73% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 224-226°C und R_f 0.15 (FM EE).
IR (KBr): 1666 (C=O) cm^-1
MS: ESI: (M + H)⁺ 482/484/486 (Cl₂)

Entsprechend wurden hergestellt:

Beispiel A11 4-Acetylaminobenzenbutansäure

Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Ethanol als Lösemittel, aus 4-Aminobenzenbutansäure und Acetan hydrid in einer Ausbeute von 62% der Theorie. Farblose Kri stalle.
IR (KBr): 3342.4 (NH); 1714.6, 1643.4 (C=O) cm^-1

Entsprechend wurde, jedoch in Abwesenheit eines Lösemittels und unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, er halten:

Beispiel A12 3-[1'-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-[1.4']bipiperidinyl-4-yl]- 5-(phenylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion

Die Mischung aus 5.5 g (20.2 mMol) 3-(4-Piperidinyl)-5-(phenyl methyl)-imidazolidin-2,4-dion, 4.0 g (20.1 mMol) 1-(1,1-Di methylethoxycarbonyl)-4-piperidinon, 8 ml (20 mMol) Titan(IV)- isopropylat und 100 ml wasserfreiem Ethanol wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann gab man 0.89 g (13.45 mMol) 95proz. Natriumcyanoborhydrid zu, stellte durch tropfenweise Zugabe von Eisessig auf pH 5 und ließ über Nacht bei Zimmer temperatur rühren. Das Gemisch wurde in 200 ml Wasser einge rührt und vom entstandenen Niederschlag befreit. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, bis kein Ethanol mehr überging, die verbleibende wässerige Phase natronalkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Übliche Aufarbeitung der Dichlormethan-Extrakte ergab 5.0 g (54% der Theorie) an farb losen Kristallen.
IR (KBr): 1772, 1712 (C=O) cm^-1

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A13 N-(2-Aminophenylmethyl)-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-(phe nylmethyl)-4-piperidinamin

Zu der Mischung aus 80.0 g (270.8 mMol) N-(2-Aminophenylme thyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin, 39.2 ml (280 mMol) Triethylamin, 500 ml Dioxan und 450 ml Wasser tropfte man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5-10°C und innerhalb von 2 Stunden die Lösung von 60.6 g (278 mMol) Di-tert.butyl dicarbonat in 400 ml Dioxan. Man rührte noch 3 Stunden bei äußerer Kühlung mit Eiswasser, dann 60 Stunden bei Zimmertempe ratur. Das Dioxan wurde im Vakuum abdestilliert, der wässerige Rückstand mit insgesamt 1 l Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester-Auszüge wurden einmal mit 200 ml Wasser, zweimal mit je 250 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge dampft. Das verbliebene bräunliche Öl wurde in 150 ml Diiso propylether aufgenommen und schied beim Stehenlassen nach ca. 15 Stunden farblose Kristalle aus, die abgenutscht und getrock net wurden. Ausbeute: 31.5 g (29% der Theorie).
IR (KBr): 3438.8, 3363.7 (NH, NH₂); 1666.4, 1639.4 (C=O) cm^-1

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A14 4-Dimethylamino-3-chloracetophenon

Die Mischung aus 9.45 g (0.05 Mol) 3,4-Dichloracetophenon, 6.2 ml (0.1 Mol) Dimethylamin und 2 ml DIEA wurde 20 Stunden im Autoklaven und bei einer Reaktionstemperatur von 120°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlor methan und Wasser verteilt, die organische Phase mit gesättig ter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel säulenchromatographisch unter Verwendung von anfangs Toluol, dann tert.-Butylmethylether zum Eluieren gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden vereinigt und ergaben nach üb licher Aufarbeitung 5.6 g (57% der Theorie) der gesuchten Substanz als farbloses Öl.
IR (KBr): 1678 (C=O) cm^-1
MS: (M + H)⁺ = 198/200 (Cl); (M + Na)⁺ = 220/222 (Cl); (2M + Na)⁺ = 417/419 (Cl)

Entsprechend wurde erhalten:

Beispiel A12 1-(Diphenylmethyl)-3-[(2-nitrophenylmethyl)amino]-azetidin

Die Mischung aus 45.0 g (0.189 Mol) 3-Amino-1-(diphenylmethyl)- azetidin, 28.7 g (0.190 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 280 ml Me thanol wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann gab man 7.4 g (0.196 Mol) Natriumborhydrid, nach weiteren 2 Stunden abermals 6.0 g Natriumborhydrid und 300 ml Methanol und nach nochmals 16 Stunden 4.0 g Natriumborhydrid zu und rührte noch mals 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Mischung wurde im Va kuum eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser behandelt. Man filtrierte, trocknete die Methy lenchloridphase über Natriumsulfat und befreite sie vom Löse mittel. Der Rückstand wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von Dichlormethan/EE/MeOH/Cyclohexan/konz. Ammoniak (59/25/7.5/7.5/1 v/v/v/v/v) zum Eluieren, dann an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/EE (1/1 v/v) als Eluens chromatographisch gereinigt. Nach Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 20.0 g (28% der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form eines schwach gelben Öls.
IR (KBr): 1342 (NO₂) cm^-1
MS: ESI: (M + H)⁺ = 374; (M + Na)⁺ = 396

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A16 3-[(2-Aminophenylmethyl)amino)-1-(diphenylmethyl)-azetidin

Die Lösung von 20.0 g (0.5355 Mol) 1-(Diphenylmethyl)-3-[(2-ni trophenylmethyl)amino]-azetidin in 200 ml Methanol wurde in Ge genwart von 4 g 5proz. Rhodiumkohle 5 Stunden lang bei Zimmer temperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 17.7 g (96% der Theorie) eines farblosen hochviskosen Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.
R_f = 0.75 (Dichlormethan/EE/MeOH/Cyclohexan/konz. Ammoniak 59/25/7.5/7.5/1 v/v/v/v/v)
MS: M⁺ = 343; ESI: (M + H)⁺ = 344; (M + Na)⁺ = 366

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A17 3-{[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl}-azetidin-hydrochlorid

Die Lösung von 2.07 g (4.0033 mMol) 1-(Diphenylmethyl)-3-{[4- (3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl}- azetidin-hydrochlorid in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 2 ml Wasser wurde bei einer Temperatur von 50°C und in Gegen wart von 0.5 g 10proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösemittels erhielt man 1.36 g (97% der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form einer farblosen, porösen Substanz.
IR (KBr): 1652.9 (C=O) cm^-1
MS: M⁺ = 314

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A18 6-Chlor-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon

Zu der Lösung von 4.5 g (12.645 mMol) 6-Chlor-3,4-dihydro- 3-[(1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-chinazolinon in 100 ml wasserfreiem Ethylenchlorid gab man 2.17 g (15.178 mMol) Chlorkohlensäure-1-chlorethylester und kochte 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 20 ml Methanol kochte man weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Man ließ erkalten, gab 1.05 ml 12 M Salzsäure zu und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde nacheinander mit Petrolether und mit Diethylether sorgfältig verrieben. Die Kristalle wurden in wenig Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung deutlich natronalkalisch gestellt und mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Die verbleibenden Kristalle wurden mit Di isopropylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank erhielt man 3.21 g (96% der Theorie) an farblosen Kristallen.

Beispiel A19 4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-5-yl)-4-oxobutansäureme thylester

Die Mischung aus 20.0 g (0.09 Mol) 4-(3,4-Diaminophenyl)- 4-oxobutansäuremethylester, 16.2 g (0.1 Mol) N,N'-Carbonyldi imidazol und 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 90 Mi nuten lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mi schung in 500 ml Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Nieder schlag abgenutscht und mit Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14.85 g (67% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1728.1, 1699.2, 1674.1 (C=O) cm^-1

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A20 N-[(2-Aminocarbonylaminophenyl)methyl]-N-(1,1-dimethylethoxy carbonyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin

Zu der Lösung von 7.91 g (0.02 Mol) N-[(2-Aminophenyl)methyl]- N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin in einem Gemisch aus 5.5 ml Eisessig und 80 ml Wasser gab man 2.0 g (0.03 Mol) Natriumcyanat und rührte über Nacht bei Zim mertemperatur. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach alkalisch gestellt, dann mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 8.7 g (99% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f 0.71 (FM D), die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.

Beispiel A21 N-{2-{[1.4']Bipiperidinyl-1'-ylcarbonylamino}phenylmethyl}-N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin

Die Mischung von 2.56 g (15.6 mMol) CDT, 5.14 g (13 mMol) N-[(2-Aminophenyl)methyl]-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1- (phenylmethyl)-4-piperidinamin und 200 ml Tetrahydrofuran wurde 0.5 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren wurden 2.4 g (14.3 mMol) [1,4']Biperidinyl zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß ge kocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Essigester ver dünnt und die organische Phase zweimal mit je 150 ml wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulenchromatogra phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Dichlormethan/Isopropanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 5.0 g (65% der Theorie) eines farblosen amorphen Produkts vom R_f 0.5 (FM D).
IR (KBr): 1687.6, 1660.6 cm^-1 (C=O)

Beispiel A22 2-Amino-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3,4-dihydrochinazo lin

Die Lösung von 10.0 g (33.85 mMol) N-[(2-Aminophenyl)methyl]- 1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin in 150 ml wasserfreiem Ethanol wurde potionsweise mit 4.0 g (37.76 mMol) Bromcyan versetzt. Man ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, entfernte das Ethanol im Vakuum und verteilte den Rückstand zwischen Dichlor methan und 1 N Natronlauge. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 9.3 g (86% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f 0.4 (FM D), die ohne Reinigung weiterverarbeitet wurden.

Beispiel A23 N-[2-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)ethyl]-1-(phenylmethyl)-4-piperi dinamin

Zu der Lösung von 27.0 g (70.4 mMol) 5-Methoxy-2-nitro-N- [1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man langsam 34.0 ml (268.2 mMol) Trimethylsilylchlorid und ließ anschließend noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Man gab portionsweise 4.9 g (213.7 mMol) Lithiumborhydrid zu, rührte weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei Rückfluß temperatur. Nach dem Erkalten tropfte man nacheinander 25 ml Wasser und 25 ml halbkonzentrierte Salzsäure zu und kochte 90 Minuten unter Rückfluß. Man ließ über Nacht bei Zimmertempera tur stehen, kühlte anschließend im Eisbad und nutschte den aus gefallenen Niederschlag ab. Die wässerige Phase des Filtrats wurde ammoniakalisch gestellt und mit EE erschöpfend extra hiert. Die vereinigten Ethylacetat-Auszüge wurden mit Natrium sulfat getrocknet, danach mit etherischer Chlorwasserstoff- Lösung bis zur Beendigung der Ausfällung versetzt. Das ausge fallene Produkt wurde mit dem obigen Niederschlag, dem vermut lichen Dihydrochlorid der gesuchten Verbindung, vereinigt, in Ethanol aufgeschlämmt und abgenutscht. Der Filterkuchen wurde in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung ammoniakalisch gestellt und mit EE erschöpfend ausgeschüttelt. Übliche Aufarbeitung der Ethylacetat-Auszüge ergab ein schwach gelbes Öl vom R_f 0.69 (FM D). Ausbeute: 11.3 g (43% der Theorie).
IR (KBr): 1514, 1338 (NO₂) cm^-1
MS: ESI: (M + H)⁺ = 370

Beispiel A24 5-Methoxy-2-nitro-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzen- acetamid

Zu der Lösung von 12.0 g (56.8 mMol) 5-Methoxy-2-nitrobenzen essigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran gab man 9.24 g (56.98 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol und rührte 40 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 40°C. Nach Zugabe von 11.6 g (56.88 mMol) 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinamin erwärmte man eine weitere Stunde auf 40°C. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand mit je 50 ml Wasser und tert.- Butylmethylether digeriert, abgenutscht und im Umlufttrocken schrank bei 50°C getrocknet. Man erhielt 19.9 g (91% der Theorie) an schwach gelben Kristallen vom R_f 0.6 (Fließmittel: Dichlormethan/EE/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 300/80/25/25/3 v/v/v/v/v).
IR (KBr): 1638 (C=O) cm^-1
MS: ESI: (M + H)⁺ = 384; (M + Na)⁺ = 406; (M - H)^- = 382; (M - H + HCl)^- = 418/420 (Cl)

Beispiel A25 4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxo-1-benzimidazolyl)-1-{[2-[(1,1-di- methylethoxyocarbonyl)amino]ethyl}piperidin

Die Lösung von 12.0 g (55.2 mMol) 4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxo-1- benzimidazolyl)piperidin und 15.3 ml (110.4 mMol) Triethylamin in 300 mi Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit der Lösung von 12.4 g (55.3 mMol) 2-Brom-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-ethyl amin in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten vom ausge fallenen Triethylamin-hydrobromid befreit. Die verbliebene Lö sung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 1 l EE ge löst, die Lösung zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingeengt. Man erhielt 11.7 g (39% der Theorie) einer farblosen, wachsartigen Sub stanz, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
IR (KBr): 3382.9 (NH); 1689.5 (C=O) cm^-1

Beispiel A26 3-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1-(diphenylmethyl)-azetidin

Die Mischung aus 19.7 g (0.0621 Mol) 1-(Diphenylmethyl)-3-me syloxyazetidin, 14.4 g (0.0623 Mol) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon, 100 ml Dimethylformamid und 12 ml Tri ethylamin wurde 4 Stunden auf eine Reaktionstemperatur von 90°C erhitzt. Die anfangs klare Lösung ging dabei zunehmend in einen Kristallbrei über. Nach dem Erkalten nutschte man den Nieder schlag ab, kristallisierte einmal aus 20 ml heißem Dimethyl formamid um und wusch das Produkt gründlich mit Wasser und Ethanol. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank erhielt man 13.8 g (49% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f 0.76 (FM D).
IR (KBr): 1662 (C=O) cm^-1

Beispiel A27 N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-[(2-methansulfonylaminophe nyl)-methyl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin

Zur Lösung von 7.91 g (20 mMol) N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)- N-[(2-aminophenyl)methyl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin und 3.0 ml (21 mMol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran tropfte man 1.64 ml (21 mMol) Methansulfonylchlorid und hielt die Mi schung noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann verdünnte man mit 100 ml EE und zog zweimal mit je 70 ml gesättigter Natrium hydrogencarbonat-Lösung aus. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 8.7 g (92% der Theorie) einer farblosen Substanz vom R_f 0.85 (FM D), die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe ver wendet wurde.

Beispiel A28 4-(4-Acetylaminophenyl)-2-methyl-4-oxobutansäure

Zu 133.34 g (1.0 Mol) feingepulvertem Aluminiumchlorid wurden innerhalb von 20 Minuten und unter äußerer Kühlung mit Eis 22 ml (0.28 Mol) Dimethylformamid getropft. Nach Abklingen der stark exothermen Reaktion gab man auf einmal und bei einer An fangstemperatur von 60°C 13.517 g (0.1 Mol) Acetanilid und 11.413 g (0.1 Mol) Methylbernsteinsäureanhydrid zu, wobei sich die Mischung bis auf ca. 80°C erwärmte. Man hielt noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 60-70°C, rührte die noch heiße Mischung in 1 kg gestoßenes Eis ein, gab 60 ml konz. Salzsäure zu und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Der ent standene Niederschlag wurde abgenutscht und mit Wasser gründ lich gewaschen. Man nahm in 150 ml Methanol auf, rührte 30 Mi nuten bei. 50°C, dann weitere 30 Minuten unter äußerer Kühlung mit Eis und nutschte den Miederschlag ab. Nach Trocknung im Umlufttrockenschrank bei 60°C erhielt man 10.4 g (42% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 229-231°C und R_f 0.48 (FM I).
IR (KBr): 1714.6, 1662.5 cm^-1 (C=O)

Entsprechend wurden erhalten:

Beispiel A29 4-(4-Acetylaminophenyl)-2-(ethoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxobutan säureethylester

Zu der Suspension von 7.631 g (0.159 Mol) Natriumhydrid in 90 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfte man unter Stick stoffatmosphäre 24.407 ml (0.16 Mol) Malonsäurediethylester, erwärmte 90 Minuten lang auf 50°C, gab dann 37.462 g (0.166 Mol) 1-(4-Acetylaminophenyl)-2-chlor-1-propanon zu und erhitzte weitere 3 Stunden auf 80°C. Nach dem Erkalten wurde die Mischung in 1 l Eiswasser eingerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum einge dampft, der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 45.0 g (80% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f 0.7 (FM: EE).
IR (KBr): 1747, 1732, 1676 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 349

Beispiel A30 1-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-methylamino-1-ethanon-hydro chlorid

Die Lösung von 10.2 g (0.027 Mol) 4-Amino-3,5-dibromphenacyl bromid in 100 ml Dichlormethan wurde im Schüttelautoklaven und in Gegenwart von 3.64 ml (0.062 Mol) Methylamin 4 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung dreimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt, die Dichlormethanphase über Natriumsulfat getrocknet, dann mit 300 ml Diethylether verdünnt und bis zur Beendigung der Fällungsreaktion tropfenweise mit etherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Man kühlte über Nacht auf -15°C ab, nutschte den Niederschlag ab und trocknete ihn im Vakuumtrockenschrank bei 40°C. Ausbeute: 6.0 g (61% der Theorie).
MS: M⁺ = 320/322/324 (Br₂); ESI: (M + H)⁺ = 321/323/325 (Br₂). Das Produkt wurde ohne Reinigung verwendet, da das massen spektroskopisch nachweisbare Nebenprodukt (ESI: (M₂ + H)⁺ = 609/611/613/615/617/619 (Br₄)), vermutlich N,N'-Bis-(4-amino- 3,5-dibromphenacyl)-methylamin, in der anschließenden Umsetzung keinerlei Komplikationen erwarten ließ.

Beispiel A31 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-1-ethanon-hydrochlorid

Zu der Lösung von 20.0 g (53.8 mMol) 4-Amino-α,3,5-tribromace tophenon in 600 ml Dichlormethan gab man 7.5 g (53.8 mMol) Urotropin und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Der ent standene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Dichlormethan ge waschen und im Vakuum getrocknet, dann in 600 ml Ethanol suspendiert. Die erhaltene Mischung wurde mit 100 ml konz. Salz säure versetzt und 2½ Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde der entstandene Niederschlag abgenutscht, sorg fältig mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute an farblosen Kristallen: 18.5 g (100% der Theorie).
IR (KBr): 3477.5, 3431.2, 3323.2 (NH₂); 1679.9 (C=O) cm^-1

Beispiel A32 1-(Diphenylmethyl)-3-(phthalimido)-azetidin

Die Mischung von 75 g (0.235 Mol) 1-(Diphenylmethyl)-3-(methan sulfonyloxy)-azetidin, 47.1 g (0.254 Mol) Phthalimid-Kalium und 800 ml Dimethylformamid wurde 1½ Stunden unter Rückfluß ge kocht, wobei sich allmählich ein feinkörniger Niederschlag abschied. Nach dem Erkalten filtrierte man vom Niederschlag ab und dampfte das Lösemittel im Vakuum, zuletzt im Hochvakuum, ab. Der farblose Rückstand kristallisierte beim Stehenlassen durch. Ausbeute: 78.0 g (90% der Theorie). R_f = 0.95 (FM N).

Beispiel A33 3-Amino-1-(diphenylmethyl)-azetidin

Zu der Suspension von 78.0 g (0.212 Mol) 1-(Diphenylmethyl)- 3-(phthalimido)-azetidin in 480 ml Ethanol gab man nacheinander 572 ml 40proz. wässerige Methylamin-Lösung und 300 ml Wasser. Nach 7tägigem Rühren bei Zimmertemperatur hatte sich eine klare Lösung gebildet, die im Vakuum vom überschüssigen Methylamin und vom Ethanol befreit wurde. Die verbleibende wässerige Lö sung wurde mit Essigsäureethylester erschöpfend ausgezogen. Die Essigesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Man erhielt 45.0 g (89% der Theo rie) eines farblosen Öls, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

Beispiel A34 4-[4-(Methylamino)-3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure

Die Lösung von 20.0 g (0.0776 Mol) 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)- 4-oxobutansäure in 200 ml 40proz. wässeriger Methylamin-Lösung wurde 3 Stunden im geschlossenen Gefäß gerührt. Danach wurde mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 50 C getrocknet. Man erhielt 18.5 g (95% der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form gelber Kristalle.

Beispiel A35 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure

Unter äußerer Kühlung mit Eis-Kochsalz-Gemisch trug man in 100 ml rauchender Salpetersäure 21.3 g (0.1 Mol) 4-(4-Chlorphe nyl)-4-oxobutansäure potionsweise derart ein, daß die Tempera tur der Mischung 0°C nicht überstieg. Man rührte den Ansatz noch 1 Stunde bei einer Innentemperatur zwischen -5 und 0°C, rührte dann in 1 l Eiswasser ein, sammelte nach ½ Stunde den Niederschlag auf einem Filter, wusch mit Wasser gut säurefrei und trocknete das kristalline Produkt im Umlufttrockenschrank. Man erhielt 23.4 g (91% der Theorie) an schwach gelben Kri stallen.

Beispiel A36 4-(1H-Benzimidazol-5-yl)-4-oxobutansäuremethylester

In die Lösung von 20.0 g (0.09 Mol) 4-(3,4-Diaminophenyl)- 4-oxobutansäuremethylester in 50 ml Ameisensäure tropfte man unter auf derer Kühlung mit Wasser langsam 75 ml Phosphor(III)- oxidchlorid und rührte anschließend noch 40 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 60°C. Man ließ erkalten, rührte das Gemisch anschließend unter äußerer Kühlung mit Eis in 500 g gestoßenes Eis ein und stellte es schwach ammoniakalisch. Dann extrahierte man erschöpfend mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Man erhielt 8.29 g (40% der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz.
IR (KBr): 1732.0, 1679.9 cm^-1 (C=O)

Beispiel A37 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]- piperazin

Zu der Lösung von 27.8 g (0.15 Mol) 1-(Phenylmethyl)-4-piperi dinon und 26.5 g (0.15 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-piperazin in 500 ml Tetrahydrofuran gab man 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 13.5 g (0.225 Mol) Eisessig, dann in kleinen Portionen 47.7 g (0.225 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur rühren. Unter weiterem Rühren wurden 100 ml Wasser eingetropft und nach 30 Minuten so viel Kalium carbonat zugegeben, daß ein abfiltrierbarer Niederschlag ent stand. Man filtrierte und wusch den Filterkuchen nacheinander mit THF und Diethylether gründlich durch. Die vereinigten Fil trate wurden im Vakuum eingedampft, der Rückstand an 400 g Alu miniumoxid (Al₂O₃-ICN, Aktivitätsstufe 3) unter Verwendung von EE/MeOH (95/5 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch ge reinigt. Man erhielt in einer Ausbeute von 35.0 g (68% der Theorie) ein farbloses Öl vom R_f 0.33 (FM O).
MS: ESI: (M + H)⁺ = 345

B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon-hydrochlorid (Lfd Nr. 1)

Die Mischung aus 30.6 g (0.0861 Mol) 1-(4-Amino-3,5-dibrom phenyl)-4-chlor-1-butanon, 18.6 g (0.0856 Mol) 1-(4-Piperidi nyl)-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon, 18.2 g (0.172 Mol) was serfreiem Natriumcarbonat, 2.0 g Kaliumiodid und 800 ml Methyl isobutylketon wurde 130 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde einmal mit 500 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und tropfenweise mit der äquivalenten Menge an ethanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurden die ausgefallenen farblosen Kristalle abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute:
27.0 g (55% der Theorie). Fp.: 297-299 C (Z) (Ethanol/Wasser 95/5 v/v). R_f 0.21 (FM A).
C₂₂H₂₄Br₂N₄O₂.HCl (572.73)
Berechnet:
C 46.14; H 4.40; Br 27.90; Cl 6.19; N 9.78;
Gefunden:
C 45.10; H 4.92; Br 27.65; Cl 6.09; N 9.95.

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 2

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon (Lfd. Nr. 12)

Die Mischung aus 1.0 g (2.849 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo benzenbutansäure, 1.04 g (2.91 mmol) 1,3-Dihydro-1-(4-piperi dinyl)-4-phenyl-2(2H)-imidazolon, 0.935 g (2.912 mmol) TBTU, 1.02 ml (5.77 mmol) DIEA und 50 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Zitronensäure schwach ange säuert. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und mit Wasser, dann mit 3 ml Tetrahydrofuran sorgfältig gewaschen, schließlich im Umlufttrockenschrank bei einer Temperatur von 60°C getrocknet. Man erhielt 1.3 g (79% der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts vom R_f 0.47 (FM A).
IR (KBr): 1679.9 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 574/576/578 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 3 4-Amino-3,5-dibrom-N-{2-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-1-benzimida zolyl)-1-piperidynyl]ethyl}-benzamid(Lfd. Nr. 58)

Die Mischung aus 0.279 g (1.0 mmol) 4-Amino-3,5-dibrombenzoe säure, 0.489 g (1.0 mmol) 1-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl)]- 1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon, 0.321 g (1.0 mmol) TBTU, 2 ml Triethylamin und 50 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmit tel: Essigester/Methanol = 95/5/ (v/v/)) gereinigt. Nach Aufar beitung der geeigneten Eluate erhielt man 200 mg (37% der Theorie) eines farblosen kristallinen Produkts vom Fp. 228-229°C und R_f 0.12 (FM A).
IR (KBr): 3468, 3364, 3318 (NH, NH₂); 1697 cm (C=O)

Analog wurden hergestellt:

21795 00070 552 001000280000000200012000285912168400040 0002019952146 00004 21676

Beispiel 4

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

N-{2-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 2-oxoethyl}-2-naphthalincarboxamid (Lfd. Nr. 140)

Die Mischung aus 0.5 g (1.243 mMol) 3-[1-(2-Amino-1-oxoethyl)- 4-piperidinyl)]-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon-trifluoracetat, 0.33 g (1.731 mMol) 2-Naphthoylchlorid, 0.5 ml Triethylamin und 100 ml Acetonitril wurde über Nacht bei Zimmertemperatur ge rührt. Die ausgefallenen farblosen Kristalle wurden abge nutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrock net. Ausbeute: 0.47 g (85% der Theorie). R_f 0.34 (FM A).
IR (KBr): 3386.8 (NH, NH₂); 1670.3, 1633.6 (C=O)
MS: M⁺ = 442

Analog wurde hergestellt:

Beispiel 5 (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(4-carboxyphenyl)-2-buten 1-yl]-4-piperidinyl}-2(1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 179)

Zu der Lösung von 1.2 g (2.6 mMol) (E)-3,4-Dihydro-3-{1-[1,4- dioxo-4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}- 2(1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 169) in 20 ml THF gab man die Lösung von 0.24 g (10.0 mMol) Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser. Nach 4stündigem Rühren bei Zimmertemperatur verdünnte man mit 200 ml Wasser und extrahierte einmal mit 100 ml tert.Butylme thylether. Die wässerige Phase wurde mit 1 N Salzsäure ange säuert und fünfmal mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9/1 v/v) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Umlufttrocken schrank erhielt man 0.5 g (44% der Theorie) an farblosen Kristallen. R_f 0.72 (EE/MeOH/AcOH 80/20/5 v/v/v) bzw. 0.43 (FM D).
IR (KBr): 1689 (C=O)
MS: kein M⁺

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 6

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

3-{1-[4-(4-Amino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 22)

Die Mischung aus 1.5 g (2.84 mMol) 3-{1-[4-(4-Acetylamino-3- bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon und 150 ml konz. Salzsäure wurde wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand wurde mit Wasser dige riert, der ausgefallene Feststoff abgenutscht, aus Acetonitril umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.88 g (64% der Theorie). R_f 0.34 (FM A).
IR (KBr): 3471.7, 3342.4 (NH, NH₂); 1666.4 (C=O)
MS: M⁺ = 484/486 (Br)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 7 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-[(2-aminocar bonylaminophenyl)methyl]-4-piperidinamin (Lfd. Nr. 134)

Zu einer Mischung aus 0.20 g (0.2935 mMol) 1-[4-(4-Amino-3,5- dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-dimethylethoxycarbonyl-N-[(2- aminocarbonylaminophenyl)methyl]-4-piperidinamin (Lfd. Nr. 132) in 20 ml Methylenchlorid wurden 2 ml Trifluoressigsäure ge geben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene beige farbene amorphe Feststoff (0.15 g; 74% der Theorie) abge nutscht.
IR (KBr): 1678.0 (C=O) cm^-1
R_f: 0.20 (FM B)
ESI-MS: (M + H)⁺ = 580/582/584 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 8

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

3-{1-[4-[3-Chlor-4-[4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl]- phenyl]-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon (Lfd. Nr. 106)

Die Mischung aus 921 mg (2.00 mMol) 3-{1-[4-(3,4-Dichlorphe nyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazo linon, 377 mg (2.2 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin, 10 ml DMSO und 0.276 g (2.00 mMol) Kaliumcarbonat wurde 24 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 85°C gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, anschließend mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ver bleibende Rückstand wurde zweimal an Kieselgel (Amicon, 35-70 µm) säulenchromatographisch (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 70/30/1 v/v/v als Eluens) gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden vereinigt und ergaben nach üblicher Aufarbeitung 30.0 mg (2.5% der Theorie) der gesuchten Substanz als farb lose, amorphe Substanz. R_f 0.68 (FM D) bzw. 0.35 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/1 v/v/v).
MS: M⁺ = 594/596 (Cl); ESI: (M + H)⁺ = 595/597 (Cl)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 9

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-7-carboxamid (Lfd. Nr. 121)

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibrom phenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-oxo chinazolin-7-carbonsäure (Lfd. Nr. 119), Ammoniumcarbonat und TBTU in Gegenwart von THF/DMF (5/1 v/v) und Triethylamin in quantitativer Ausbeute.
IR (KBr): 3415.7 (NH, NH₂); 1652.9 (C=O)
MS: M⁺ = 605/607/609 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 10 5-Acetylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4- piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 6) und 3-Acetyl-5-acetylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-4- oxobutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 7)

Zu der Lösung von 200 mg (0.363 mMol) 5-Amino-1-{1-[4-(4-amino- 3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)- benzimidazolon in 20 ml THF gab man bei einer Reaktionstempe ratur von 0°C 73.5 mg (0.72 mMol) Acetanhydrid und rührte an schließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 50°C. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand an Kieselgel (30-60 µm) unter Ver wendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 400/40/40/2.5 v/v/v/v zum Eluieren säulenchromatographisch aufgetrennt. Durch Aufarbeiten der geeigneten Fraktionen er hielt man 39 mg (17% der Theorie) an 3-Acetyl-5-acetylamino 1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 7), farblose Kri stalle (Diisopropylether) vom R_f 0.26 (FM A); IR (KBr): 1732.0, 1675.0 (C=O); MS: M⁺ = 633/635/637 (Br₂) und 22 mg (10% der Theorie) an 5-Acetylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)- 4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 6), farblose Kristalle (Diisopropylether) vom R_f 0.29 (FM B); IR (KBr): 1695.3 (C=O); MS: M⁺ = 591/593/595 (Br₂).

Beispiel 11 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}- 5-cyclohexancarbonylamino-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 8)

Zu der Lösung von 200 mg (0.363 mMol) 5-Amino-1-{1-[4-(4-amino- 3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)- benzimidazolon und 0.056 ml (0.40 mMol) Triethylamin in 10 ml THF gab man bei einer Reaktionstemperatur von 0°C 58.64 mg (0.40 mMol) Cyclohexancarbonsäurechlorid und rührte die ent standene Suspension anschließend 2 Stunden bei Zimmertempera tur. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von Dichlormethan/Metha nol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 400/40/40/2.5 v/v/v/v zum Elu ieren säulenchromatographisch gereinigt. Durch Aufarbeiten der geeigneten Fraktionen erhielt man 106 mg (44% der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle (Diisopropyl ether) vom R_f 0.67 (FM B).
IR (KBr): 1695.3 (C=O)
MS: (M - H₂O)⁺ = 641/643/645 (Br₂)

Beispiel 12 5-Aminocarbonylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxo butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 9)

Zu der Lösung von 200 mg (0.363 mMol) 5-Amino-1-{1-[4-(4-amino- 3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2(2H)- benzimidazolon in 5 ml THF gab man bei einer Reaktionstempera tur von 0°C 1.5 ml 1 N Salzsäure, dann 47 mg (0.723 mMol) Na triumcyanat. Das Eisbad wurde entfernt und über Nacht bei Zim mertemperatur gerührt. Die orangefarbene Lösung wurde vorsich tig mit 100 ml konz. wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit 50 ml tert.Butylmethylether überschichtet. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclo hexan/konz. Ammoniak 400/40/40/2.5 v/v/v/v zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Durch Aufarbeiten der geeigne ten Fraktionen erhielt man 106 mg (44% der Theorie) der ge suchten Verbindung in Form farbloser Kristalle (THF/Diethyl ether 1/1 v/v)) vom R_f 0.12 (FM B).
IR (KBr): 3435.0, 3354.0 (NH, NH₂); 1701.1, 1662.5 (C=O)
MS: ESI: (M + H)⁺ = 593/595/597 (Br₂); (M + Na)⁺ = 615/617/619 (Br₂)

Beispiel 13

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

3-{1-[4-(3-Chlor-4-dimethylaminophenyl)-1,4-dioxobutyl]-4- piperidinyl}-3.4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 105)

Die Lösung von 1.05 g(2.248 mMol) (E)-3-{1-[4-(3-Chlor-4- dimethylaminophenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 104) in 110 ml eines Ethanol-THF-Gemischs (10/1 v/v) wurde bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0.5 g Platin auf Aktivkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde von Kataly sator und Lösemittel befreit und unter Verwendung von Dichlor methan/Methanol/konz. Ammoniak (95/5/0.3 v/v/v) zum Eluieren an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhielt 0.36 g (34% der Theorie) einer farblosen Substanz vom R_f 0.31 (FM A).
IR (KBr): 1672, 1660 (C=O)
MS: M⁺ = 468/470 (Cl)

Analog wurde hergestellt:

Beispiel 14 3-{1-[4-(4-Aminomethylphenyl)-1-oxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4- dihydro-2(1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 77)

Die Lösung von 0.48 g(1.153 mMol) 3-{1-[4-(4-Cyanphenyl)-1,4- dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 73) und 1.15 ml 1 N Salzsäure in 100 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur und 3 bar Druck in Gegenwart von 0.25 g 10proz. Palladium auf Aktivkohle bis zur Beendigung der Wasser stoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde von Katalysator und Lösemittel befreit und ergab 0.27 g (58% der Theorie) einer farblosen. Substanz vom R_f 0.30 (FM A).
IR (KBr): 1662.5 (C=O)
MS: M⁺ = 406; ESI: (M + H)⁺ = 407

Beispiel 15

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

N-[2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-oxoethyl]-N-methyl-4-(3,4-di hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-piperidin-1-carboxamid (Lfd. Nr. 110)

Zu der Lösung von 326.4 mg (1.1 mMol) Triphosgen in 50 ml Di chlormethan tropfte man innerhalb von 30 Minuten die Mischung aus 693.9 mg (3.0 mMol) 3-(4-Piperidinyl)-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon, 1.2 ml DIEA und 50 ml Dichlormethan. Dann gab man die Mischung aus 1075.4 mg (3.0 mMol) 1-(4-Amino-3,5-dibromphe nyl)-2-methylaminoethanon-hydrochlorid, 2.4 ml DIEA und 50 ml Dichlormethan auf einmal zu und rührte 2 Stunden bei Zimmer temperatur. Der Ansatz wurde mit 50 ml verdünnter wässeriger Zitronensäure-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, danach vom Lösemittel befreit. Der verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (Amicon, 35-70 µm) unter Verwendung von EE/MeOH/- konz. Ammoniak 95/5/0.5 v/v/v zum Eluieren säulenchromatogra phisch gereinigt. Das kristalline Produkt wurde mit EtOH ver rührt, abgenutscht und nach dem Waschen mit Diethylether im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 0.1 g (6% der Theo rie). Fp. 268-270°C. R_f 0.48 (FM A).
IR (KBr): 3442 (NH, NE), 1664 (C=O)
MS: M⁺ = 577/579/581 (Br₂);
ESI: (M - H)^- = 576/578/580 (Br₂); (M + Na)⁺ = 600/602/604 (Br₂)

Analog wurde hergestellt:

Beispiel 16

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperi dinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinthion (Lfd. Nr. 183)

Die Mischung aus 0.5 g (0.929 mMol) 1-[4-(4-Amino-3,5-dibrom phenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-[(2-aminophenyl)methyl]-4-piperidin amin, 0.2 g (1.122 mMol) N,N'-Thiocarbonyldiimidazol und 50 ml DMF wurde 1.5 Stunden bei einer Temperatur von 100°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung in 300 ml Wasser einge rührt, der ausfallende Niederschlag abgenutscht, gründlich mit je 5 ml Methanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum ge trocknet. Man erhielt 480 mg (89% der Theorie) der gesuchten Substanz in Form von farblosen Kristallen vom R_f 0.97 (FM A).
IR (KBr): 1669 (C=O)
MS: M⁺ = 578/580/582 (Br₂)

Analog wurde hergestellt:

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharma zeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel I Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:

Wirkstoff	1.0 mg
Milchzucker	20.0 mg
Hartgelatinekapseln	50.0 mg
71.0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korn größe gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milch zucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine kapseln abgefüllt.

Beispiel II Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Hub enthält:

Wirkstoff	1.0 mg
Benzalkoniumchlorid	0.002 mg
Dinatriumedetat	0.0075 mg
Wasser gereinigt ad	15.0 µl

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Fläschchen enthält:

Wirkstoff	0.1 g
Natriumchlorid	0.18 g
Benzalkoniumchlorid	0.002 g
Wasser gereinigt ad	20.0 ml

Herstellungsverfahren

Wirkstoff. Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel IV Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung

1 Hub enthält:

Wirkstoff	1.0 mg
Lecithin	0.1%
Treibgas ad	50.0 µl

Herstellungsverfahren

Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

Wirkstoff	1.0 mg
Natriumchlorid	0.9 mg
Benzalkoniumchlorid	0.025 mg
Dinatriumedetat	0.05 mg
Wasser gereinigt ad	0.1 ml

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml

Zusammensetzung:

Wirksubstanz	5 mg
Glucose	250 mg
Human-Serum-Albumin	10 mg
Glykofurol	250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stick stoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel VII Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml

Zusammensetzung:

Wirksubstanz	100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄	12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na₂HPO₄.2H₂O	2 mg
Natriumchlorid	180 mg
Human-Serum-Albumin	50 mg
Polysorbat 80	20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	20 ml

Herstellung

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen ab füllen.

Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz	10 mg
Mannit	300 mg
Human-Serum-Albumin	20 mg

Herstellung

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Se rum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrock nen.

Lösungsmittel für Lyophilisat:

Polysorbat 80 = Tween 80	20 mg
Mannit	200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	10 ml

Herstellung

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz	20 mg
Lactose	120 mg
Maisstärke	40 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Povidon K 25	18 mg

Herstellung

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz	20 mg
Maisstärke	80 mg
Kieselsäure. hochdispers	5 mg
Magnesiumstearat	2.5 mg

Herstellung

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.

Beispiel XI Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz	50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad	1700 mg

Herstellung

Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel XII Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml

Zusammensetzung:

Wirksubstanz	10 mg
Mannitol	50 mg
Human-Serum-Albumin	10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1 ml

Herstellung

Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

1. Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane der allgemeinen Formel
R-Z¹-Z²-Z³-R¹ (I),
in der
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel
in dem
o die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0,
p die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0,
Y das Kohlenstoffatom oder, sofern Y nicht mit einem Hete roatom verknüpft ist, auch das Stickstoffatom,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder zusammen eine ein- bis dreigliedrige unverzweigte Alkylenbrücke, in der eine Me thylengruppe durch eine Methyliminogruppe ersetzt sein kann,
R^N einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hy droxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe sub stituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppe substi tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5- bis 7-gliedri gen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen stoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imi dazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Me thylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Koh lenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkyl thio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyl amino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alk oxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxy alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl arnino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-, Ben zoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbo nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hy droxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pipera zinyl)carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]carbonylamino-, Me thylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoal kyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylaminocarbonyl amino-, Aminomethyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormeth oxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähn ten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -NH-(CH₂)₂- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoff atom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Grup pen Z¹ oder Z³ verknüpft sind,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeuten und
das Stickstoffatom mit einer Carbonylgruppe der Gruppe Z³ verknüpft ist,
Z³ die Methylen- oder die Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ eine Carbonyl gruppe bedeutet, und
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzimidazolyl-, 1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phe nylalkylgruppen, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino- 4-(Dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Methyl-1-piperazi nyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Dialkylaminoalkyl-1-piperazinyl)- 1-piperidinyl-, Nitro-, Methansulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
wobei die in den vorstehend genannten Gruppen enthaltenen Hy droxy-, Amino- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptid chemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können,
alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl- oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Koh lenstoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können.

2. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel
in dem
o, p, R⁵, R⁶ und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R^N einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hy droxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine un verzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl- oder Thienyl-Gruppe sub stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benach barte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, Thiophen- oder Chinolin-Ring kon densiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil substituierte Phenylmethylaminogruppe,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri do-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Methoxy-, Methyl thio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methansulfonyl amino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancar bonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, [4-(1-Piperi dinyl)piperidinyl]carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidi nyl]carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocar bonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, Aminomethyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4'] bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ die Methylen- oder die Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -NH-(CH₂)₂- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl gruppe der Gruppen Z¹ oder Z³ verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und
das Stickstoffatom mit der Gruppe Z³ in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ eine Carbonyl gruppe bedeutet, und
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzimidazolyl-, 1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Tri fluormethyl-, Methoxycarbonyl- Ethoxycarbonyl-, Carboxy-, Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetyl amino-, 4-[3-(Dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl-, Piperi dinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Methyl-1-pi perazinyl)-1-piperidinyl-, 4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)- 1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, Nitro-, Methansulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl- oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

3. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel
in dem
o, p und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 Kohlenstoffatomen,
R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder zusammen eine n-Propylen brücke, in der die mittlere Methylengruppe durch eine Me thyliminogruppe ersetzt sein kann,
R^N einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me thylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naph thyl-, Biphenylyl- oder Thienyl-Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen stoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benach barte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, Thiophen- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine tert.-Butoxyoarbonyl gruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri do-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Methansul fonylamino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexan carbonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbo nyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazi nyl)carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl]carbo nyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]carbonylamino-, Aminomethyl- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl gruppe der Gruppen Z¹ oder Z³ verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z³ in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ die Carbonyl gruppe bedeutet, und
R¹ eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 5-Benzimidazolyl-, 1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazol-5-yl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder 5-Benzodioxolanylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cyclohexyl-, Hydroxy-, Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Carboxy-, Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Dime thylamino-, Acetylamino-, 4-[3-(Dimethylaminopropyl)-1-pi perazinyl-, Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, 4-[4-(3-Dime thylaminopropyl)-1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder tri substituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

4. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R¹ wie im Anspruch 2 definiert ist,
R die H₂N-Gruppe oder den Rest der Formel
in dem
Y das Kohlenstoffatom und o und p unabhängig voneinander die die Zahlen 1 oder 0 oder
Y das Stickstoffatom und o und p jeweils die Zahl 1,
R² ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder zusammen eine Ethylen brücke,
R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder zusammen eine -CH₂-N(CH₃)-CH₂-Brücke,
R^N eine 1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochina zolin-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 4-Phe nyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro- 5-methyl-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl- 3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno- [3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[3,4-d]- pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[4,3-d]py rimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2,5-Dioxo-4-(phenylmethyl)-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo- 4-phenyl-imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,1,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2H-2-oxo imidazol-1-yl-, 4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-2H-2-oxoimi dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 2-(Dimethylethoxycarbonylamino)-3,4-dihydrochina zolin-3-yl-, 2-Amino-3,4-dihydrochinazolin-3-yl-, 3,4-Dihy dro-2(1H)-thioxochinazolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-cyan iminochinazolin-3-y1-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H)-oxo- 1,3-benzodiazepin-3-yl- oder 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin- 3-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Methansulfonylamino-, Phenyl-, Trifluorme thyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinyl]carbonyl-, [4-(1-Piperidinyl)piperidinyl]- carbonylamino- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können und eine Mehr fachsubstitution mit den sechs letztgenannten Substitu enten ausgeschlossen ist,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine gegebenenfalls am Benzylamin-Stickstoff durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe,
darstellen,
oder, sofern Z¹-Z²-Z³ den zweiwertigen Rest CO-CH₂-CH₂-CO dar stellt, auch den 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Rest,
Z¹ die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- oder Hy droxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH₂-, -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl gruppe der Gruppen Z¹ oder Z³ verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch die Methylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z³ in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
und Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten,
wobei mindestens eine der Gruppen Z¹ und Z³ die Carbonyl gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

5. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese in den Beispielen 1 bis 16 beschrieben werden.

6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon,
1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-1,3-dihydro-4-(3-trifluormethylphenyl)-2(2H)-imidazolon,
1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-imidazolon,
3- [1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl-4-yl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon,
(E)-3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- 4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon,
(E)-1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- 4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-imidazolon,
3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon,
3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäuremethylester,
3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-7-carboxamid,
3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-N-(2-hydroxyethyl)-2(1H)-oxochinazolin- 7-carboxamid,
3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-1,3-dihydro-2(2H)-imidazo[4.5-c]chinolinon und
3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi nyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinthion
sowie deren Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das CGRP-antagonistische Eigenschaften aufweist.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, zur Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus, von cardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, von ent zündlichen Erkrankungen, der allergischen Rhinitis, von Asth ma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßer weiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblu tung einhergehen, der Morphintoleranz oder zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen geeignet ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ die Methylengruppe,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- oder -CH=CH- und
Z³ die Carbonylgruppe bedeuten und
R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Gruppe hat,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'-H (IVa),
in der
R' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-[1.4']bipiperidinyl-1'-yl-Gruppe hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH₂-Z²-Z³-R¹ (V),
in der
R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂-, -(CH)₃- oder -CH=CH-,
Z³ die Carbonylgruppe und
X eine Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ die Carbonylgruppe,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Was serstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe -CH=CH- und
Z³ die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
HOOC-Z²-Z³-R¹ (VI),
in der
R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Was serstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe -CH=CH- und
Z³ die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV),
in der
R die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt, gekuppelt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ die Carbonylgruppe,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasser stoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Was serstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH- und
Z³ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Nu-CO-Z²-Z³-R¹ (VII),
in der
R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z² eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-, in denen ein Wasser stoffatom durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH-,
Z³ eine Methylen- oder Carbonylgruppe und
Nu eine Austrittsgruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV),
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, gekuppelt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ und Z³ jeweils die Carbonylgruppe und
Z² die Gruppe -(CH₂)₂- bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CO-CH=CH-CO-R¹ (I'),
in der
R und R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, katalytisch hydriert wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z¹-Z²-H (IX),
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten, gekuppelt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z¹-Z²-H (IX),
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z¹ eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z² einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z² eine der Gruppen -CH₂-NH- oder -(CH₂)₂-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z³ die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten, gekuppelt wird oder
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R und R¹ mit der Maßgabe, daß sie keine freien Aminogruppen tragen dürfen, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Z¹ die Carbonylgruppe,
Z² eine der Gruppen -NH-CH₂- oder -NH-(CH₂)₂-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann und
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten,
ein Amin der allgemeinen Formel,
R"-H (XI),
in der
R" mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Aminogruppe enthält, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
in der
X¹ eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Z²-Z³-R^1' (XIII),
in der
der Rest R¹' mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Amino gruppe enthält, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R¹ erwähnten Bedeutungen annimmt,
Z² eine der Gruppen -NH-CH₂- oder -NH-(CH₂)₂-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C_1-3-Alkyl gruppe ersetzt sein kann und
Z³ die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
mindestens einer der Reste R und R¹ eine oder mehrere Carboxy gruppen enthält,
ein Carbonsäureester der allgemeinen Formel
R^a-Z¹-Z²-Z³-R^1a (Ia)
in der
Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
R^a und R^1a mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine oder mehrere Alkoxycarbonylgruppen enthält, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R bzw. R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen,
alkalisch verseift und gewünschtenfalls anschließend die zu grundeliegende Carbonsäure durch Behandlung mit einer verdünn ten organischen oder anorganischen Säure freigesetzt wird oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
mindestens einer der Reste R und R¹ eine oder mehrere Amino gruppen enthält,
ein Acylamin der allgemeinen Formel
R^b-Z¹-Z²-Z³-R^1b (Ib),
in der
Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
R^b und R^1b mit der Maßgabe, daß R^b durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino- oder Benzoylamino- Gruppe oder/und R^1b durch eine Acetylamino-, Propionylamino- oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, die in den An sprüchen 1 bis 6 für R bzw. R¹ angegebenen Bedeutungen be sitzen, sauer hydrolysiert wird oder
j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R^c-Z¹-Z²-Z³-R¹ (Ic),
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
R^c mit der Maßgabe, daß dieser Rest eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, die durch eine tert.-Alkoxy carbonyl-Gruppe substituiert sind, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen besitzt, sauer hydrolysiert wird oder
k) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z¹ und Z³ jeweils die Carbonylgruppe,
Z² die Gruppe -(CH₂)₂- und
der Rest R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur Verknüpfungsstelle eine tertiäre Aminogruppe trägt, ansonsten wie in den Ansprüchen 1 bis 6 beschrieben substituiert sein kann,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z¹-Z²-Z³-R^1d (Id),
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z¹ und Z³ jeweils die Carbonylgruppe,
Z² die Gruppe -(CH₂)₂- und
der Rest R^1d eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur Verknüpfungsstelle eine nucleophil austauschbare Funktion trägt, ansonsten wie in den Ansprüchen 1 bis 6 beschrieben substituiert sein kann, bedeuten,
mit einem entsprechenden Amin nukleophil substituiert wird oder
l) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonyl-, Al kylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl-Gruppe gleichartig mono-, di- oder trisubstituiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R^e-Z¹-Z²-Z³-R¹ (Ie)
in der
der Rest R^e mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch die Carboxy-Gruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist und R¹, Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin oder Dialkyl amin, gekuppelt wird oder
m) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe oder im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe und gleichzeitig an einem der Aza-Stickstoffatome durch eine Acetylgruppe substituiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R^f-Z¹-Z²-Z³-R¹ (If),
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt defi niert sind und
der Rest R_f mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist, acyliert wird oder
n) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-, oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, wie in den An sprüchen 1 bis 6 definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R^G die Methyl-, die Ethyl-, eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt und
Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R^f-Z¹-Z²-Z³-R¹ (If)
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
der Rest R_f mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist, gekuppelt wird oder
o) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonylamino-Gruppe substituiert ist, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_f-Z¹-Z²-Z³-R¹ (If)
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
der Rest R_f mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist,
mit Cyansäure umgesetzt wird oder
p) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminomethyl-Gruppe substituiert ist, wie in den Ansprü chen 1 bis 6 definiert ist und
Z² mit Ausnahme der Gruppe -CH=CH- die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R^g-Z¹-Z²-Z³-R¹ (Ig)
in der
R¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt defi niert sind und
der Rest R^g mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Nitril-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen hat, katalytisch hydriert wird oder
q) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R der 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-thioxochinazolin-3-yl]-1-piperidi nyl-oder der 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-cyaniminochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl-Rest ist,
ein Diamin der allgemeinen Formel
in der
R¹, Z¹, Z² und Z³ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt defi niert sind,
mit N,N'-Thiocarbonyldiimidazol oder Cyanimino-diphenylcar bonat umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine C=C-Doppelbindung enthält, in ihre geometrischen Isomeren aufgetrennt wird und/oder
ein so erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel I ihre Isome ren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine saure oder basische Funktion enthält, in ihre Salze übergeführt wird.