DE19725639A1 - Gradientenelutionsverfahren - Google Patents

Gradientenelutionsverfahren

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Description

Die Erfindung betrifft Trennverfahren für die Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung eines neuen Gradientenelutionsverfahrens. Das erfindungsgemäße Verfahren verkürzt unter isokratischen Bedingungen den Zeitaufwand für chromatographische Trennungen unter Erhalt der erreichten Trennleistung.
In der Flüssigkeitschromatographie wird das Elutionsverhalten mittels Elutionsmittelgradienten optimiert: Einerseits sollen früh eluierte Analyten ausreichend getrennt werden, andererseits sollen spät eluierende Analyte nicht übermäßig verzögert eluiert werden, damit die Trennung insgesamt in möglichst kurzer Zeit ausgeführt werden kann. Die Anwendung eines Elutionsmittelgradienten hat jedoch zur Folge, daß das Sorbens nach jeder Trennung wieder auf das Startelutionsmittel äquilibriert werden muß. Unter isokratischen Bedingungen ist keine Äquilibrierung notwendig, jedoch müssen dabei Kompromisse zwischen chromatographischer Trennleistung und Zeitbedarf der gesamten Trennung eingegangen werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Trennung mindestens zweier Substanzen mittels Flüssigkeitschromatographie unter isokratischen Bedingungen, wobei die Flußrate im Verlauf der Elution der zu trennenden Substanzen verändert wird.
In der Abb. 1 sind Elutionsdiagramme von Trennungen verschiedener Vitamine der Vitamin K Gruppe dargestellt:
  • a) erfindungsgemäße Trennung (isokratisch, Flußgradienten- Chromatographie unter Verwendung eines monolithischen Sorbens);
  • b) isokratisch unter Verwendung eines monolithischen Sorbens;
  • c) isokratisch unter Verwendung eines partikulären Sorbens.
Die Teildarstellungen b) und c) dienen dem Vergleich. Experimentelle Einzelheiten sind in Beispiel 1 beschrieben.
In der Abb. 2 sind Elutionsdiagramme von Trennungen der Bestand­ teile einer pharmazeutischen Zubereitung dargestellt:
  • a) erfindungsgemäße Trennung (isokratisch, Flußgradienten- Chromatographie unter Verwendung eines monolithischen Sorbens);
  • b) isokratisch, bei einer Flußrate von 1 ml/min;
  • c) isokratisch, bei einer Flußrate von 3 ml/min
  • d) isokratisch, bei einer Flußrate von 5 ml/min.
Die Teildarstellungen b) bis d) dienen dem Vergleich. Experimentelle Einzelheiten sind in Beispiel 2 beschrieben.
Es wurde gefunden, daß unter isokratischen Elutionsbedingungen Trenn­ leistung und Zeitbedarf optimiert werden können, wenn man bei der Tren­ nung die Flußrate dem Elutionsprofil anpaßt. Dieses Verfahren wird erfindungsgemäß Flußgradienten-Chromatographie genannt. Voraus­ setzung für die Anwendung dieser Methode sind Sorbentien, bei denen die H/u-Kurve hinreichend flach verläuft, so daß die Trennleistung über einen einen breiten Bereich der Flußgeschwindigkeit praktisch unverändert ist. Eine weitere Voraussetzung für die Anwendung der Flußgradienten- Chromatographie sind Sorbentien, bei denen die Flußrate in ausreichendem Umfang variiert werden kann, ohne daß der Betriebsdruck übermäßig erhöht werden muß. Beispiele geeigneter Sorbentien sind poröse keramische Formkörper (monolithische Sorbentien), wie sie in WO 94/19687 und in WO 95/03256 offenbart sind. Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der in WO 95/03256 offenbarten porösen keramischen Formkörper, die untereinander verbundene Makroporen sowie Mesoporen in den Wänden der Makroporen aufweisen, wobei der Durchmesser der Makroporen einen Medianwert größer als 0,1 um aufweist, und wobei der Durchmesser der Mesoporen einen Medianwert von 2 und 100 nm aufweist. Partikuläre Träger, deren Poren­ struktur es erlaubt, die Flußrate zu variieren, ohne daß der dazu notwendige Betriebsdruck übermäßig erhöht werden muß, sollten ebenfalls für das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar sein. Die beschleunigte Trennung und gute Trennleistung unter isokratischen Bedingungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erreichbar sind, besitzen insbesondere für die Serienanalytik und für präparative Trennungen eine erhebliche Bedeutung.
Im Gegensatz zur Elution mit einem Lösungsmittelgradienten ist bei isokra­ tischer Trennung die Rückgewinnung von Elutionsmitteln, z. B. Rückführung von Elutionsmittel, während keine Substanzen eluiert werden, oder Rückgewinnung des Elutionsmittels mittels Destillation, erleichtert. Diese Verfahren sind auch bei der Flußgradienten-Chromatographie anwendbar.
Erfindungsgemäß können die für isokratische Trennverfahren oder für Gradiententrennverfahren gebräuchlichen Elutionsmittel für das erfindungsgemäße Elutionsverfahren verwendet werden. Sorbentien für verschiedene Trennverfahren, wie beispielsweise Umkehrphasen­ chromatographie, Hydrophobe-Interaktions-Chromatographie, Ionenaustauschchromatographie oder chirale Trennungen sind dem Fachmann bekannt. Derartig derivatisierte Sorbenzien können erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele für derartige Trennverfahren und für geeignet derivatisierte Sorbentien sind in WO 94/19687 offenbart.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern; sie stellen keine Einschränkung des Erfindungsgedankens dar.
Beispiele Beispiel 1 Trennung verschiedener Vitamine der Vitamin K Gruppe
Eine Mischung von Vitaminen der K-Gruppe, die die Vitamine K1, K2, K3 und K4 enthält, wird in Acetonitril-Wasser (95 : 5; v : v) gelöst. 10 µl dieser Lösung werden auf eine monolithische Säule (Kieselgel, Modifikation RP-18; 83 × 7,2 mm) aufgetragen. Anschließend wird ein Flußgradient angewandt:
Das Elutionsdiagramm ist in Abb. 1a) dargestellt (Detektion UV bei 280 nm).
Zum Vergleich ist in Abb. 1b) ein Elutionsdiagramm bei konstanter Flußrate (1 ml/min) dargestellt (Sorbens wie oben). In Abb. 1c) ist als weiterer Vergleich das Elutionsdiagramm unter Verwendung eines partikulären Sorbens (LiChroSpher RP 18; 1 ml/min) dargestellt.
Beispiel 2 Trennung von Bestandteilen eines Arzneimittels
Eine pharmazeutische Zubereitung wird in Acetonitril- 20 mM Phosphorsäure (90 : 10; v : v) gelöst. 5 µl dieser Lösung werden auf eine monolithische Säule (Kieselgel, Modifikation RP-18; 93 × 4,6 mm) aufgetragen. Anschließend wird ein Flußgradient angewandt:
Das Elutionsdiagramm ist in Abb. 2 a) dargestellt (Detektion UV bei 254 nm). Die Reihenfolge der eluierten Bestandteile ist: Maleinsäure, Paracetamol, Coffein und Brompheniramine.
Zum Vergleich sind in den Abb. 2 b) bis 2 d) Elutionsdiagramm bei verschiedenen konstanten Flußraten dargestellt (Sorbens wie oben):

Claims (1)

  1. Verfahren zur Trennung mindestens zweier Substanzen mittels Flüssigkeitschromatographie unter isokratischen Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Flußrate im Verlauf der Elution der zu trennenden Substanzen verändert wird.
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