DE1965925A1

DE1965925A1 - Substituierte Diguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1965925A1
Application number: DE19691965925
Authority: DE
Inventors: Outred Dennis James; Patrick Mamalis
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1968-11-22
Filing date: 1969-11-17
Publication date: 1970-09-17
Also published as: NL6917536A; LU59866A1; BE741996A; SE383883B; CH554350A; OA03394A; DE1957769C3; DE1957769B2; GB1270831A; DK134521B; ES373657A1; FR2023866B1; DE1957769A1; NO128712B; DK134521C; FR2023866A1; AT303748B

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DlPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHiRDEWAHN PATENTANWÄLTE

MÖNCHEN 23. "1 8.$& CLEMgNSSTRASSE 30 TELEFON 34S067 TELEOBAMM-ADBESSE: INVENT/MONCHEN

Telex s-geese AusscheidungsanmeldunK

u.Z.: E 841 (J/Pi/Sz) Case A. 303

BEEOHAM GROUP LQ?D., Brentford, Middlesex, England

"Substituierte Biguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Prioritäti 22. November 1968, Großbritannien, Ur. 55 4-28/68 6. März 1969» Großbritannien, Nr. 11 866/69 Ausscheidung aus Patentanmeldung P 19 57 769.6 *

Die Erfindung betrifft substituierte Diguanide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte Diguanide der allgemeinen Formel I

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B^-X-R₀-O-NH-C-NH-C-NH₀ (I)

H Il

NH NH

in der R^ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, X eia Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest NRe bedeutet, wobei R,- ein Wasserstoff atom oder ein gegebenenfalls substituierter niederer Alkyl- oder Aryl-(C^. ,--Alkyl) -Rest ist und Rp einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 16 C-Atomen • bedeutet, mit der Haßgabe, daß, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, Ri kein 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2-R₂-2-R..-(1,3,5-triazin-1-yl)-Rest ist.

Ein wichtiges Merkmal der erf indungs gemäß en Verbindungen ist das Vorhandensein des Restes X, der entweder ein einzelnes Atom oder eine Gruppe ist. Wenn ein solcher Rest zugegen ist, besitzen die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle und interessante Eigenschaften, wobei die organischen Reste R/j die verschiedensten Strukturen aufweisen können, während dem ebenfalls organischen Rest R₀ in dieser Hinsicht etwas engere Grenzen gesetzt sind.

c;

Der Rest R^, kann ein gegebenenfalls teilweise hydrierter mono-', oder polycyclischer Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest, ein heterocyclischer Rest oder ein aus mehreren solchen Resten bestehender kombinierter Rest mit insgesamt 1 bis 24· C-Atomen sein.

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Spezielle Beispiele für geeignete Reste R^ sind die Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl*, Pyrenyl-, Anthryl-, Benzyl-, Cinnamyl-, Fhenyläthyl-, Phenylpropyl-» Tetrahydronaphthyl- und Tetranydrophenylgruppe sowie unverzweigte oder verzweigte Alkyl- reste, wie die Methyl-, Äthyl-, n~Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, leobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Deeylgruppe, Cycloalkyl- reste, wie die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Methylcyclohexylgruppe, Alkenylreste, wie die Vinyl-, AlIyI- oder Butenylgruppe, Alkinylreste und heterocyclische Reste, wie die Pyridyl-, Chinolyl-, Puryl- oder iDhieny!gruppe.

Der Rest H_-- "kann "bei geeigneter Struktur die verschiedensten Substituenten aufweisen. Er kann z. B_e ein- oder mehrfach substituiert sein durch Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Cycloalkylreste mit 3 "bis 8 0-Atomen, wie Cyclohexyl-, Cyclopentyl- und Cycloheptylgruppen, Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, nitrogruppen, Halogen-(nieder-alkyl)-Reste, wie Mono-, Di- oder (Ericnlor-, -fluor- oder -'brom-(nieder-alkyl)-Reste, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Pro- pyloxygruppen,, niedere Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl-, Xthoxycarbonyl- und Propyloxycarbonylgruppen, Aryl- (ni.eder-alkyl)-B:este, wie Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, Carboxylgruppen, Cxygruppen, Mercaptogruppen, .Cyangruppen, Hieder-alkyl-thioreste, wie Methylthio- oder Äthylthiogruppen, Nieder-alkyl-sulfonylreste, niedere Oxyalkylreste, Niederalkoxy-alkylreste, niedere Cyanalkylreste, Sulfonamidogruppen, Aminogruppen oder Mono- bzw. Di-(nieder-alkyl)-aminoreste, wie Methylamino- oder Äthylaminogruppen. Wenn R^ mehr als einen

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Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein. Wenn nichts anderes angegeben ist, enthalten die vorgenannten Reste im allgemeinen 1 bis 6 C-Atome, wenn sie als "niedere" Reste bezeichnet werden, sowie 1 bis 24- C-Atome, wenn die vorgenannte Bezeichnung nicht verwendet wird.

Der Rest Rp ist ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Spezielle Beispiele für Reste Rp sind die Propylen- und Vinyl engrupp e, sowie Reste -(^CHp^n~' ^wot)ei ^{n e}i-^ne ganze Zahl von 1 bis 16 ist, z. B. die Tetramethylengruppe.

Der Rest Rp kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, z. B. Halogenatome, Hydroxylgruppen oder "niedere" Alkoxyreste, d. h. Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen.

Venn X einen Rest NR,- bedeutet, kann R_n- ein Wasserstoff atom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, substituierte Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe sein.

Die Erfindung betrifft ferner ein "Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Bromid der allgemeinen Formel II

R₁XR₂Br (II)

mit Benzhydroxamsäure umsetzt, das Umsetzungsprodukt durch Be-

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handlung mit Säuren zu einem Oxyamin der allgemeinen Formel III

(III)

umwandelt und dieses Oxyamin mit Dicyandiamid weiter umsetzt.

Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung mit bestimmten Carbonylverbindungen 1,2-Dihydro-1,3>5-triazin-Derivate herstellen, die gegenüber Bakterien, Protozoen, Parasiten, wie den Plasmodien 'der Malaria, ' und Pilzen, wie Dermatophyten oder Candida, und in bestimmten Fällen auch gegen Goccidien wirksam sind.

Man kann die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbaren Iriazinderivate z. B. als Wirkstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe der Malaria in der Humanmedizin verwenden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1

^'-(2,4,5-^richlorphenoxy)-propyloxy-diguanid a) 3-C2,4,5-Trichlorphenoxy)-propylbromid

Eine Lösung von 39,5 g (1 Mol) 2,4-,5-Trichlorphenol in 33 ml 25 %-iger Natronlauge wird mit 81 g (2 Mol) 1,3-Dibrompropan .versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluß zum schwachen Sieden er~

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hitzt. Nach dem Einstellen des Heizens werden 51 ml 14 %-ige Natronlauge zugesetzt, und das Gemisch wird danach 30 Minuten lang auf 50 bis 70⁰C erwärmt. Anschließend wird es abgekühlt, und die untere Schicht wird abgetrennt und fünfmal mit Wasser gewaschen. Das erhaltene öl wird unter einem Druck von 1 Torr destilliert und ergibt

A) Kp. 30 bis 60⁰C: 25 g erste Fraktion (njp = 1,5230); es werden Dibrompropan und Wasser gewonnen.

B) Kp. 130 bis 160⁰C: 50 g zweite Fraktion (n|⁵ = 1,5838); das gewünschte Bromid verfestigt sich allmählich; 3?p. bis 35⁰C.

b) 3-(2,4,5-Trichlorphenoxy)--propyl-benzhydroxamat

Eine Lösung von 22,5 g Benzhydroxamsäure in 3OO ml Hethänol wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,8 g NaOH in 15 ml Wasser versetzt. Anschließend werden 37 g 3-(2,4,5-Trichlorphenoxy)-propylbromid zugesetzt, das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und danach mehrere Tage lang stehen gelassen. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der hinterbleibende gummiartige Rückstand wird in Äther gelöst. Eine geringe Menge anorganisches Material wird abfiitriert. Der Ätherextrakt verfestigt sich beim Eindampfen, und die feste Substanz wird aus einem Gemisch aus Ligroin (Kp. 40 bis 60⁰C) und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält eine Gesamtmenge von 30 g Benzhydroxamat vom •Fp. 73 bis 75°C (in zwei Teilfraktionen). Eine aus dem vorgenannten Lösungsmittelgemisch umkristallisierte Probe

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schmilzt bei 76 bis 77°C.

c) 3-(2,4,5-Trichlorphenoxy)-propyloxyamin-hydrochlorid

32,7 S des Benzhydroxamats (b) werden mit einem Gemisch von 18,5 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Methanol behandelt, und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene öl wird abgekühlt und mit Äther versetzt. Die ausgefällte feste Substanz wird isoliert, mit Äther gewaschen | und getrocknet. Man erhält 21 g der gewünschten Verbindung (c) vom Fp. 134 bis 136°C.

d) 3'-(2,4,5-Trichlorphenoxy)-propyloxy-dJKuanid

61,4 ε Verbindung (c) werden in 1 Liter Äthanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 25,2 g Dicyandiamid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluß gekocht, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird.

Der erhaltepe Rückstand wird in etwa 300 ml Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit starker wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich ein öl ab, das bald fest wird. Die feste Substanz wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Petroläther gewaschen und schließlich bei 6O⁰C getrocknet. Man erhält 49,5 g einer blaßrosa gefärbten festen Substanz vom Fp. IO7 bis 110⁰C.

Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Analysen-

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probe bei 125 bis 126 C.

e) Verwendung der Verbindung (d) zur Herstellung von 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1-,/3' -(2,4,5-trichlorphenoxy)-propylox3!i7-1,3»5-triazin-hydrobromid

Eine Lösung von 45 g Diguanid (d) in 200 ml Methanol wird mit einer Mischung aus 25 ml. konzentrierter Salzsäure und 300 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und die verbleibende gummiartige Substanz wird mit Aceton angerieben. Man erhält das gewünschte Triazin (23,5 g) vom Fp. 187 his 189⁰C sowie eine geringe Menge einer' zweiten Fraktion (unbestimmtes Gewicht) vom Fp. 181 bis 186⁰C. Das erste Produkt erweist sich ohne weitere Umkristallisation als analysenrein.

Beispiel 2

2-(2-Naphthoxy)-äthyloxydiguanid

a) 2-(2-Naphthoxy)-äthy1-b enzhydroxamat

Eine Lösung von 21,4 g 2-(2-Naphthoxy)-äthylbromid (Fp. 90 bis 91°C; vgl. Beispiel 3) in 50 ml Methanol wird langsam in eine Lösung von 15»05 g Natriumbenzhydroxamat in 100 ml Methanol eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß zu lebhaftem Sieden erhitzt. Anorganisches festes Material wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Die hinterbleibende

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gummiartige Substanz wird in Äthylacetat gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittelschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. • Die hinterbleibende gummiartige Substanz wird mit Ligroin (Kp. 60 bis 80⁰C) angerieben und das benötigte Benzhydroxamat wird zur Kristallisation gebracht. Man erhält 50,6 g Produkt vom Fp. 90 bis 93°C. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Analysenprobe bei 100 bis 101⁰C.

b) 2-(2-Naphthoxy)-äthyloxyamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 7»5 S 2-(2-Naphthoxy)-äthyl-benzhydroxamat in 30 ml Methanol wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach 2 Stunden beginnt sich eine ■ feste Substanz abzuscheiden, wonach das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert wird. Man erhält 4,6 g des gewünschten Oxyamins vom Ep. 192 bis 194⁰C. Nach Umkristallisation •aus Methanol schmilzt die Analysenprobe bei 195 0·

Durch Eindampfen der Mutterlaugen und Behandlung des Rückstands mit Äther erhält man weitere 0,9 g eines Produkts, das einen nur um weniges geringeren Reinheitsgrad aufweist.

c) 2-(2-Naphthoxy )-äthyloxydiguanid

Eine Lösung von 7?8 g 2-(2-Napthoxy)-äthyloxyamin-hydro-Chlorid in 100 ml Äthanol wird mit 4,1 g Dicyandiamid versetzt, und das erhaltene Gemisch wird anschließend 3 Stunden • lang unter Rückfluß gekocht, filtriert und unter verminder-

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tem Druck eingedampft. Die !unterbleibende gummiartige Substanz wird unter Erwärmen in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit starker Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich ein öl ab, das langsam kristallin wird. Nach dem Vaschen der festen Substanz mit Wasser und Ligroin (Kp. 60 bis 80⁰C) erhält man 8,1 g einer festen Substanz vom IFp. 135 bis 137°^· Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Analysenprobe (das gewünschte Diguanid) bei 139 bis 140⁰C.

d) Verwendung der Verbindung (c) zur Herstellung von 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2,2-aimethyl-1-.Z?-(2-naphthoxy)-äthyloxy7-1,315-triazin-hydrochlorid

Eine Lösung von 8,0 g 2-(2-Naphthoxy)-äthyloxydiguanid in 50 ml Methanol wird mit 8 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Aceton versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird. das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der erhaltene Rückstand wird mit Aceton angerieben. Man erhält 5*4· 6 des gewünschten Triazine vom Pp. 190 bis 193°0. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Analysenprobe bei 195 bis 196⁰C.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche / 1./ Substituierte Diguanide der allgemeinen Formel I

R₁-X-B₂-O-NH-C-NH-C-NH₂ (I)

NH NH

in der R₁ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Best NRc bedeutet, wobei Bj- ein -Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter niederer Alkyl- oder Aryl-(C₁ ,--alkyl) -Rest ist und R₂ einen gegebenenfalls substituierten zweiwerti-. gen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 16 C-Atomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, R/i kein 4-,6-Diamino—1,2—dihydro-2-R2-2-R_i,—(1,3»5~triazin-1-yl)-Rest ist.

• 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.

4. . Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß R₁ eine Trichlorphenylgruppe,

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vorzugsweise eine 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylgruppe, ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Sauerstoffatom ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5j dadurch

gekennzeichnet , daß Rp ein Rest -(CHp) - ist, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 16, vorzugsweise von 2 bis 8, ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH- oder NCH,-Gruppe bedeutet, IL einen gegebenenfalls mehrkernigen Arylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 24 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 1 bis 24 C-Atomen im Alkylteil, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1 bis 24 C-Atomen, einen Aralkenylrest mit 1 bis 24 C-Atomen im Alkenylteil oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R^ einen Arylring enthält, dieser gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Nitro-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, Sulfonamido- oder Cyanogruppen oder Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy-, Aralkyl-, Alkylthio-, Alkyl sulfonyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cyanalkyl- oder Alkoxysulfonylalkylreste substituiert ist, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß, falls R₁ einen aliphatischen Teil enthält, dieser gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Aminogruppen oder Alkoxy-,'Mono- bzw. Di-

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alkylamino-, Carbalkoxy- oder heterocyclische Reste substituiert ist, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können, sowie mit der Maßgabe, daß, falls R,, einen heterocyclischen Ring enthalt, dieser gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Nitrogruppen oder Alkoxy-, Carbalkoxy-, Oxyalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cyanalkylgruppen substituiert ist, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können, und daß Ro einen zweiwertigen unverzweigten oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest | mit 1 bis 16 C-Atomen bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome oder Hydroxyl- oder Methoxygruppen substituiert ist, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können.

8. Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß der Rest R₁ durch mindestens einen Cycloalkylrest mit 3 his 8 C-Atomen substituiert ist.

9. 3'-(2,4,5-Trichlorphenoxy)-propyloxy-diguanid.

10. 2-(2-Naphthoxy)-äthyloxydiguanid.

11. Verfahren zur Herstellung der substituierten Diguanide nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Bromid der allgemeinen Formel

. · R₁XR₂Br (II)

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mit Benzhydroxamsaure umsetzt, das erhaltene Produkt durch Be- ' handeln mit einer Säure in ein Oxyamin der allgemeinen Formel IH

umwandelt und dieses Oxyamin mit Dicyandiamid zur Umsetzung bringt.

12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 zur Herstellung von Triazinderivaten, die sich als Wirkstoffe von Arzneipraparaten eignen, die zur Behandlung oder Verhütung von Malaria dienen.

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