DE1965218A1 - Neue Sulfamido-Steroide und ihre Herstellung - Google Patents

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DR₁-ING₁RICHARDGLAWe - DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL

MÖNCHEN HAMBURG . MÖNCHEN

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MÖNCHEN

Laboratoire MARSAN

_S rue de 1'Industrie, Monaco-Fontvieille

Monaco

"Neue Sulfamido-Steroide und ihre Herstellung"

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Sulfamid-Steroide mit der allgemeinen Formel CO R

Z 0

CH₂X

h¹- CH₂X

A 7

009831/1904

sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. In dieser Formel bedeuten:

X ein Halogenatom wie Chlor, Brom, Fluor oder

ein Wasserstoffatom. -

η und η¹ ganze Zahlen, definiert wie folgt:

1 S η ^. 3; 1 S η» « 3. Z ein Alkylradikal oder ein Alkenyl von niederem

Molekulargewicht (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen). R ein Alkyloxysteroid der Formel:

ς—CO-CUgQ

0-CH₂-O

„-.•ο·

CE,

oder

worin A entweder Viasserstoff oder Sauerstoff oder ein Hydroxyradikal ist;

B entweder Wasserstoff oder ein niederes Hydroxyalkylradikal oder ein Alkenoylradikal mit niederem Holekulargevricht ist ·

C entv/eder Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Fluor ist. ■

0 0 9 8 3 1/19 0 4 " ⁵ "

Diese neuen Produkte zeigen interesaante therapeutische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische Eigenschaften.

Die nachfolgenden Beispiele für die Herstellung sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken. :

Beispiel 1 ■

21[2-Hethoxy-5-(β j β'-dichlordiäthyl)-sulfamoyl]-benzoat von Triamcinolon

0 =

CO-CH — OX "VOK -

"GH

In einen 250 ΐη1-ΚοΓοεη_}_ versehen mit Rührer, Kühler₃ Thermometer sowie einen -iinleituncsrohr für- 3tic-i-:stuff ^.xtt man 120 ::il v/ass.erfreies Pyriiir. und v.'eiter unter Hühren und Stickstoff-Durchleiten- 2 £· Arianeinolpn. Es erfolgt rasche Auflösung. Mar. fügt weiterhin in kleinen Anteilen und unter Kühlung zu::; Aufrechterhalten einer Ce^ner'a^ur im Bereich srwisehen 15 ..und 2ΓΤ 2,25 g', [2-Methoxy-;;-(β, β' -dichlordiäthyl )-ßulf_;a~cy-l] -tsnzcylchloria su.

00983 1 /190-4

BAD

Die Zugabe dauert ungefähr 1 Stunde. Die Auflösung geht sofort von statten. Man hält unter Rühren und Stickstoff bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang, dann bringt man auf eine Temperatur von 60°C und beläßt 3 Stunden bei dieser Temperatur, wobei ständig gerührt und Stickstoff eingeleitet wird. Dann wird abgekühlt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.

Unter Rühren wird die Pyridin-Lösung dann in eine vorbereitete Mischung von =

500 ml Eiswasser

500 g gestoßenes Eis ·

150 ml 37^-1^6 Salzsäure gegossen.

Man rührt 2 Stunden lang und läßt anschließend 24 Stunden lang bei 2°C stehen. ;

Man zentrifugiert den niederschlag und wäscht bis zur Entfernung der Chlorionen mit kaltem Wasser. Nach Trocknen in einen belüfteten Trockenschrank bei 40°C erhält man:

3,48 ε 21[2-._lethoxy-5-(ß_Jß^l-dichlordiäthyl)-sylfamoyl]-benzoat von Triamcinolon.

Ijach zwei Heinigungsoperationen in warmem Isopropanpl mit einer -Passage über aktiviertem Aluminiumoxyd, Kohle und Decalit und Abkühlen auf 0° erhält man ungefähr 2 g des reinen Produktes irdt den nachfolgenden Konstanten:

'weißes oder nahezu weißes Pulver -" Fp.: 137 bis 138⁰C. . "^; . " _'-■'■

009831/1904 "'"⁵ "

Analyse:

Berechnet % : C 54,09 H 5,46 Gl 9,69 F 2,58 N ,1,91 S 4,37 Gefunden % : C 54,18 H 5,57 Cl 9,57 F 2,72 N 2,05 S 4,26 Das Produkt ist in den nachfolgenden Lösungsmitteln löslich: Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Äthanol, Methanol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton.

Es ist unlöslich in Benzol, Toluol, Isopropyloxyd.

B e i s ρ i e 1 2

21 [2-Methoxy-5- (β, β · -dichlordiäthy.l )~sulfamoyl]-triamcinolonbenzoat-acetonid

CO - CH2 — OOC

. .CH₀-CH₉Cl

In einem 250 ml-Kolbeh, versehen mit Rührer, Kühler, Thermometer und Stickstoff-Eihleitungsrohr werden 50 ml wasserfreies Pyridin (115 bis IiT⁰G) und 4₉3 g Triameinolonacetonid (1/100 Mol) eingebracht. Nach partieller Auflösung gibt man unter Kühlung zur

009831/1904

— υ ~

Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb von 20°C, sowie Rühren und Stickstoff-Einleiten l|,5 g [2-Hethoxy-5-(ß,ß^l-dichlordiäthyl)-sulfamoyl]-benzoylchlorid hinzu.

Nach der Zugabe ist die Auflösung vollständig. Man rührt 4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur, anschliessend 3 Stunden bei 60°C. Man läßt abkühlen und'über Nacht stehen.

Dann gießt man das Reaktionsprodukt unter Rühren in eine Mischung -von

100 ml Wasser .·

100 g zerstoßenes Eis

60 ml konzentrierte Salzsäure.

Man läßt im Kühlschrank (bei 0, + 2°) 43 Stunden lang stehen, zentrifugiert, wäscht bis zur neutralen Reaktion und trocknet auf konstantes Gewicht bei 40 bis 50°C Man erhält 8,5 g Rohprodukt.

Das Produkt wird zwei aufeinander folgenden Reinigungsoperationen in warmem Äthanol oder Methanol mit einer Passage durch Kohle, Decalit und Aluminiumoxyd unterzogen* Man erhall 4,8 g eines weißen Produktes (Pp.: 219 bis 220⁰C), das ^![^-Methoxy-S-C^jß'i amcinolonbenzoat-acetonid ist.

- 7 -0 9 8 31/19 0 4

BAD ORIGINAL

_ 7, —

196521«

B eis ρ 1 e 13

21 [2-Hethoxy-5-( β, β¹-dichlordiäthyl)-sulfamoyll-benzoat; von Fluorcortison

CO-CH₂-

H,CO

3,8 g Fluorcortison vier den in 50 ml Wasserfreiem Pyridine gelost und anschließend ^,5 g IS'-Hethoxy-S-Cß^ß¹-dichlordiäthyl )-sulfamoyl]-henzoylchlorid hinzugegefaen. _: Man arbeitet im übrigen wie in,Beispiel 2 und erhält 5,5 G eines Produktes, welches nach Reinigung in 50 ml Äthylacetat 3g des reinen.Produktes ergibt. (Fp.: 209 Ms 210°C). '." "- ^; -

Das 21[2-Methoxy-5-(&^^r-dichlordiaT;hyl)-sulfamoyl]-bensoat des Fluorcortisons ist in "ethanol, Äthanol, Dioxazi und Aceton . löslich.'

00983171904

BAD OBlGlNAt.

Beispiel H

21[2-Methoxy-5-(ß,ß'-dichlordiäthy1) -sulfamoy1]-benzoat von Prednisolon ·

HO

•CO—CH₂-OOC

Man löst 3,6 g Prednisolon in 50 ml wasserfreiem Pyridin, gibt anschließend Ί,5 g Säurechlorid hinzu und arbeitet weiter wie in Beispiel 2. Man erhält ein Rohprodukt, das nach Reinigung in Äthanol 3,8 g reines [2-Methoxy-5-(ß,ß'-dichlordiäthyl)-sulfamoy1]-benzoat von Prednisolon gibt« (Pp.: HG⁰C).

Beispiel 5

21 [ 2-LIethoxy- 5- C β, ß' -dichlordiäthyl) - sulf amoyl] -benzoat von Hydrocortison -·-'"..

CO -

₂- 0OC

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ÖAD ORIGINAL

1965210

Man arbeitet unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4 und reinigt das Rohprodukt zunächst in Äthanol mit einer Passage über Kohle und Aluminiumoxyd, anschliessend in Methanol und erhält 1,4 g Slia-Methoxy-S-Cßjß¹-dichlordiäthyl)-sulfamoyl3-benzoat von Hydrocortisön, Die anti-inflammatorische Aktivität der Arzneistoffe der vorliegenden Erfindung wurde nach zwei pharmakologischen Untersuchungsverfahren bestimmt: Nach dem Ausmaß des Carragenin-Ödem bei der Ratte und nach dem Granulom-Verfähren nach Einführung von Baumwoll-Fellets unter die Haut der Ratte. . "".-.".-

1) Carragenin-Ödem bei· der Ratte :

Versuchsbericht: Männliche Wistar-Ratten von mittlerem Gewicht von annähernd 125 S werden in Gruppen zu 6 Tieren eingeteilt und erhalten eine Injektion von 0,05 ml einer l#-igen Carragenin-Suspension in einer isotonischen Natriumchlorid-Lösung unter die Fußsohle. :. .-Die Versuchssubstanzen werden auf dem oralen Weg verab- ; reicht und zwar 1 Stunde vor der Carragenin-Injektion in einer Dosis von 1 ml pro 100 g*

Die Größe des Ödems wird J5 Stunden^ nach der Verabreichung des inflammatorischen Mittels plethysmographisch bestimmt. Die Ergebnisse für mehrere erfindungsgemäße Verbindungen waren folgende :

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- Io -

- Io -

Tabelle I

Verbindung

Vergröße- Dosis rung

divclu-

mens d, Pfote

Inhibierung Vergleichsd.Ödems versuch

(SS) '

2-Methoxy-5-ß,ß·- dichlordiäthylsulfamoylbenzoat des Triamcinolons

2-Methoxy-5.-ß_sß^fdichlordiäthylsulfamoylbenzoat des Hydrocortisons

30 55

31

30 63 37

P 0,05

ρ 0,01

dichlordiäthylsulfamoylbenzoat des Triamcinolon acetonids

30

57

P 0,05

2-Hethoxy-5-ß,ß^rdichlordiäthylsulfamoylbenzoat des 1-2-Dihydrotriamcinolons

2-Methoxy-5-ß,ß'-dichlordiäthylsulfamoylbenzoat des Prednisolons

25 58

27

30 59

35

P 0,05

ρ 0,02

0 0 9 8 31/19 - 11 -

2) Granulom-Verfahren durch Einführung von

Baumwoll-Pellets unter die Haut der Ratte : Versuchsbericht: Ein hydrophiles steriles Baumwoll-Pellet (100 mg) wird unter die Haut von männlichen Wistar-Ratten (Gruppen von 6 Tieren; mittleres Gewicht von ca. 150 g) in Höhe einer jeden Achselhöhle implantiert. Die Versuchsverbindungen werden intramuskulär verabreicht, zweimal täglich während 5 Stunden, in Form einer Suspension in einer isotonischen Natriumchlorid-Lösung im Verhältnis von 0,5 ml pro 100 g Körpergevricht. Die Vergleichstiere werden unter sonst gleichen Bedingungen mit.einer isotonischen Natriumchlorid-Lösung behandelt. Die Granulome werden am Ende des 5. Behandlungstages abgehoben, ¹IC Stunden lang in einem Trockenschrank bei 37^PC getrocknet und gewogen. · / : Die Ergebnisse sind nachstehend für ζ v/ei Verbindungen der vorliegenden Ürfinctun^-ansegefren :..

009831/1904

BAD ORIGtNÄC.

Tabelle II

Verbindung	Dosis Tag	Mitt leres Granu- lom- Gewicht (mg)	Inhi- ' bierung	Vergleichs versuch
2-Methoxy-5-ß,ß'- dichlordiäthyl- sulfamoylbenzoat des Triamcinolons	12 χ 2 6 χ 2	594 258 188	56 .-45-	P 0,05
2-Methoxy-5-ß,ß'- dichlordiäthyl- sulfamoylbenzoat des Hydrocortisons	12 χ 2	380 ■175	53	P 0-,05 .". .r

Die gesamten experimentellen Ergebnisse zeigen.die höhe anti-inflammatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Human-Medizin in Form von Gompretten, Kapseln mit einem sich erst im Darm lösenden überzug, Suppositorien oder Salbe verabreicht v;erden können. .„.....- .

0 9 8 3 1 / 1 9 0 Λ

13 -

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1985218

Pate η t a ns ρ r ü ehe

l.'y Sulfamido-Steroid der allgemeinen Formel Γ

CO R.

Z 0

in welcher:

X ein Halogenatom wie Chlor, Brom, Fluor oder

Wasserstoff bedeutet,
η und n' ganze Zahlen der nachstehenden Definition:

1 ^ η 4 3;· 1 « η¹ >$ 3 ' sind, . 'z ein Alky!radikal oder ein Alkeny!radikal mit niederem Molekulargewicht (1 bis 3 Kohlenstoffatome) ist,

R ein Älkyloxysteroid der allgemeinen Formel Ila oder Hb

CO-CK₂O

(Ha)

oder

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- l4 -

darstellt, worin

A Wasserstoff oder Sauerstoff oder ein Hydroxy-Rest, B Wasserstoff oder ein niederer Hydroxyalkyl-Rest oder

ein "Alkenyl-Rest mit niederem Molekulargewicht und C Wasserstoff oder ein niederer Alkyl-Rest oder ein

Halogen wie Chlor, Brom und Fluor ist.

^- 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamido-Steroiden der Formel I, in welcher X, n, n^f, Z, R, A, B und C die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, ;. dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid mit 2-Methoxy-5-(ß,ß'-dichlordiäthyl)-sulfamoylbenzoylchlorid in wasserfreiem Pyridin umsetzt, das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion auf eine Mischung von Eiswasser und konzentrierte Mineralsäure gießt, den Nieder schlag abtrennt, wäscht, trocknet und gegebenenfalls nach

ψ üblichen Methoden reinigt.

3. ElCa-Methoxy-S-Cßjß'-dichlordiäthyD-sulfamoyl]-benzoat des Triamcinolons.

4. Verfahren zur Herstellung von 21[2-MethQxy-5-(ß,ß'-dichlordiäthyl)-sulfamoyl]-benzoat des Triamcinolons nach Anspruch 2.

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- 15 - .."'.■■ -

5. Acetonid von 21[2-Methoxy-5-(ß_iß'-dichlordiäthyl)-sulfamoyl]-benzoat des Triamcinolons.

6. Verfahren zur Herstellung von 21[2-;'Iethoxy-5-(ß_Jß'-dichlordiäthyl)-sulfamoyl]-benzoat des Triamcinolonacetonids nach Anspruch 2.

7. 21 [ 2-Methoxy-5- (ß, ß' -dichlordiäthy 1) -sulf amoy 1] benzoat des Fluorcortisons.

8. Verfahren zur Herstellung von 21[2--Iethoxy-5-(ßiß^t-^ dichlo'rdiäthyD-sulfainoylT-benzoat des Fluorcortisons nach Anspruch 2. .

9. 21i2-i'Iethoxy-5-(ß,ß'-dichlordiäthyl)-sulfamoyllbenzoat des Prednisolons. - " ."-" ■ ■- .

10. Verfahren zur Herstellung von 21[2-I'Iethoxy-5-(ß,(5^t'-dichlordiäthyl)-sulfamoyl]-benzoat des Prednisolons nach Anspruch 2. "

11. 21[2-i4ethOxy~5~(ßj,ß^t -dichlordiäthyD-sulfamoyl]-benzoat des Hydrocortisons.

12. Verfahren zur Herstellung von 21[2-Me^oXy-S"(ß_sß¹ dichlordiäthyl)-sulfamoyl]-bensoat des Hydrocortisons nach Anspruch 2. .

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SAD ORIGINAL