DE19647381A1

DE19647381A1 - Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

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Publication number: DE19647381A1
Application number: DE19647381A
Authority: DE
Inventors: Hans Ulrich Dr Stilz; Volkmar Dr Wehner; Christoph Dr Huels; Dirk Dr Seiffge
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 1998-05-20
Also published as: JP4101914B2; ZA9710246B; ID18919A; EP0842945B1; IL122187A; US20020065391A1; DE59709342D1; AU4515597A; MX9708780A; SK284287B6; NO975246L; AU736725B2; PL323129A1; HRP970604B1; AR010065A1; IL122187A0; NZ329176A; SI0842945T1; CN1129603C; HUP9702036A3

Description

Gegenstand dervorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I,

die Inhibitoren der Adhäsion und Migration von Leukozyten und/oder Antagonisten des zur Gruppe der Integrine gehörenden Adhäsionsrezeptors VLA-4 sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung, die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind oder bei denen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen eine Rolle spielen, die auf Wechselwirkungen von VLA-4-Rezeptoren mit ihren Liganden beruhen, beispielsweise von Entzündungsprozessen, der rheumatoiden Arthritis oder von allergischen Erkrankungen, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel zur Herstellung von Arzneimitteln zur Anwendung bei solchen Krankheiten und pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I enthalten.

Die Integrine sind eine Gruppe von Adhäsionsrezeptoren, die bei Zell-Zell bindenden und Zell-Extrazelluläre Matrix-bindenden Prozessen eine wesentliche Rolle spielen. Sie weisen eine αβ-heterodimere Struktur auf und zeigen eine weite zelluläre Verbreitung und ein hohes Maß an evolutiver Konservierung. Zu den Integrinen gehört zum Beispiel der Fibrinogen-Rezeptor auf Thrombozyten, der vor allem mit der RGD-Sequenz des Fibrinogens interagiert, oder der Vitronectin- Rezeptor auf Osteoclasten, der vor allem mit der RGD-Sequenz des Vitronectins oder des Osteopontins interagiert. Man teilt die Integrine in drei Großgruppen ein, die β2-Unterfamilie mit den Vertretern LFA-1, Mac-1 und p150/95, die insbesondere für Zell-Zell-Interaktionen des Immunsystems verantwortlich sind, und die Unterfamilien β1 und β3, deren Vertreter hauptsächlich die Zellanheftung an Komponenten der extrazellulären Matrix vermitteln (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Die Integrine der β1-Unterfamilie, auch VLA-Proteine (very late (activation) antigen) genannt, umfassen mindestens sechs Rezeptoren, die spezifisch mit Fibronektin, Kollagen und/oder Laminin als Liganden interagieren. Innerhalb der VLA-Familie ist das Integrin VLA-4 (α4β1) insofern untypisch, als es hauptsächlich auf lymphoide und myeloide Zellen begrenzt ist und bei diesen verantwortlich ist für Zell-Zell-Interaktionen mit einer Vielzahl von anderen Zellen. VLA-4 vermittelt z. B. die Interaktion von T- und B-Lymphozyten mit dem Heparin II- Bindungsfragment von humanem Plasmafibronektin (FN). Die Bindung von VLA-4 mit dem Heparin II-Bindungsfragment des Plasmafibronektins beruht vor allem auf einer Interaktion mit einer LDVP-Sequenz. Im Unterschied zum Fibrinogen- oder Vitronectin-Rezeptor ist VLA-4 kein typisches RGD-bindendes Integrin (Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Die im Blut zirkulierenden Leukozyten zeigen normalerweise nur eine geringe Affinität zu den vaskulären endothelialen Zellen, die die Blutgefäße auskleiden. Zytokine, die von entzündetem Gewebe abgegeben werden, bewirken die Aktivierung von Endothelzellen und damit die Expression einer Vielzahl von Zelloberflächenantigenen. Diese umfassen z. B. die Adhäsionsmoleküle ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; auch als E-Selektin bezeichnet), das unter anderem Neutrophile bindet, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), das mit LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) auf Leukozyten interagiert, und VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), das verschiedene Leukozyten, unter anderem Lymphozyten, bindet (Osborn et al., Cell 1989, 59,1203). VCAM-1 ist, wie ICAM-1, ein Mitglied der Immunglobulin-Gen-Überfamilie. Identifiziert wurde VCAM- 1 (zuerst bekannt als INCAM-1 10) als ein Adhäsionsmolekül, daß auf endothelialen Zellen durch Entzündungs-Zytokine wie TNF und IL-1 und Lipopolysaccharide (LPS) induziert wird. Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) zeigten, daß VLA-4 und VCAM-1 ein Rezeptor-Ligand-Paar bilden, das die Anheftung von Lymphozyten an aktiviertes Endothel vermittelt. Die Bindung von VCAM-1 an VLA-4 erfolgt dabei nicht durch eine Interaktion des VLA-4 mit einer RGD-Sequenz, eine solche ist im VCAM-1-nicht enthalten (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 tritt aber auch auf anderen Leukozyten auf, und über den VCAM-1/VLA-4- Adhäsionsmechanismus wird auch die Anheftung von anderen Leukozyten als Lymphozyten vermittelt. VLA-4 repräsentiert somit ein einzelnes Beispiel eines β1- Integrin-Rezeptors, der über die Liganden VCAM-1 bzw. Fibronektin sowohl bei Zell-Zell-Interaktionen als auch bei Zell-Extrazellulärer Matrix-Interaktionen eine wesentliche Rolle spielt.

Die Zytokin-induzierten Adhäsionsmoleküle spielen eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Leukozyten in extravaskuläre Gewebebereiche. Leukozyten werden in entzündliche Gewebebereiche durch Zelladhäsionsmoleküle rekrutiert, die auf der Oberfläche von endothelialen Zellen exprimiert werden und als Liganden für Leukozyten-Zelloberflächen-Proteine oder -Proteinkomplexe (Rezeptoren) dienen (die Begriffe Ligand und Rezeptor können auch vice versa verwendet werden). Leukozyten aus dem Blut müssen zunächst an endotheliale Zellen anheften, bevor sie in das Synovium auswandern können. Da VCAM-1 an Zellen bindet, die das Integrin VLA-4 (α4β1) tragen, wie Eosinophile, T- und B- Lymphozyten, Monozyten oder auch Neutrophile, kommt ihm und dem VCAM-1/VLA-4-Mechanismus die Funktion zu, derartige Zellen aus dem Blutstrom in Infektionsgebiete und Entzündungsherde zu rekrutieren (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996,183, 2175).

Der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wurde mit einer Reihe von physiologischen und pathologischen Prozessen in Verbindung gebracht. VCAM-1 wird außer von Zytokin-induziertem Endothel unter anderem noch von den folgenden Zellen exprimiert: Myoblasten, lymphoiden dendritischen Zellen und Gewebsmakrophagen, rheumatoidem Synovium, Zytokin-stimulierten Neuralzellen, parietalen Epithelzellen der Bowmans Kapsel, dem renalen Tubularepithel, entzündetem Gewebe bei Herz- und Nieren-Transplantat-Abstoßung und von Intestinalgewebe bei Graft versus host-Krankheit. VCAM-1 findet man auch exprimiert auf solchen Gewebearealen des arteriellen Endotheliums, die frühen arteriosklerotischen Plaques eines Kaninchenmodells entsprechen. Zusätzlich wird VCAM-1 auf follikulären dendritischen Zellen von humanen Lymphknoten exprimiert und findet sich auf Stromazellen des Knochenmarks, z. B. in der Maus. Letzterer Befund weist auf eine Funktion von VCAM-1 in der B-Zell-Entwicklung hin. VLA-4 wird, außer auf Zellen haematopoetischen Ursprunges, auch z. B. auf Melanoma- Zellinien gefunden, und der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wird mit der Metastasierung von solchen Tumoren in Verbindung gebracht (Rice et al., Science 1989, 246,1303).

Die hauptsächliche Form, in der VCAM-1 in vivo auf endothelialen Zellen vorkommt und die die dominante Form in vivo ist, wird als VCAM-7D bezeichnet und trägt sieben Immunglobulin-Domänen. Die Domänen 4, 5 und 6 ähneln in ihren Aminosäuresequenzen den Domänen 1, 2 und 3. Die vierte Domäne ist bei einer weiteren, aus sechs Domänen bestehenden Form, hier als VCAM-6D bezeichnet, durch alternatives Splicing entfernt. Auch VCAM-6D kann VLA-4-exprimierende Zellen binden.

Weitere Angaben zu VLA-4, VCAM-1, Integrinen und Adhäsionsproteinen finden sich z. B. in den Artikeln von Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, S. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

Aufgrund der Rolle des VCAM-1/VLA-4-Mechanismus bei Zelladhäsionsprozessen, die von Bedeutung z. B. bei Infektionen, Entzündungen oder Atherosklerose sind, wurde versucht, durch Eingriffe in diese Adhäsionsprozesse Krankheiten zu bekämpfen, insbesondere z. B. Entzündungen (Osborn et al., Cell 1989, 59,1203). Eine Methode hierzu ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, die gegen VLA-4 gerichtet sind. Derartige monoklonale Antikörper (mAK), die als VLA-4- Antagonisten die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 blockieren, sind bekannt. So inhibieren z. B. die anti-VLA-4 mAK HP2/1 und HP1/3 die Anheftung von VLA-4 exprimierenden Ramos-Zellen (B-Zell-ähnlichen Zellen) an humane Nabelschnurendothelzellen und an VCAM-1-transfizierte COS-Zellen. Ebenso inhibiert der anti-VCAM-1 mAK 4B9 die Adhäsion von Ramos-Zellen, Jurkat-Zellen (T-Zell-ähnlichen Zellen) und HL60-Zellen (Granulozyten-ähnlichen Zellen) an COS-Zellen transfiziert mit genetischen Konstrukten, die veranlassen, daß VCAM- 6D und VCAM-7D exprimiert werden. In vitro-Daten mit Antikörpern, die gegen die α4-Untereinheit von VLA-4 gerichtet sind, zeigen, daß die Anheftung von Lymphozyten an synoviale Endothelzellen blockiert wird, eine Adhäsion, die bei der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielt (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991,147, 4207).

In vivo-Versuche haben gezeigt, daß eine experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis durch anti-α4 mAK gehemmt werden kann. Die Wanderung von Leukozyten in einen Entzündungsherd wird ebenfalls durch einen monoklonalen Antikörper gegen die α4-Kette von VLA-4 blockiert. Die Beeinflussung des VLA-4- abhängigen Adhäsionsmechanismus mit Antikörpern wurde auch in einem Asthma- Modell untersucht, um die Rolle von VLA-4 bei der Rekrutierung von Leukozyten in entzündetes Lungengewebe zu untersuchen (USSN 07/821,768; EP-A-626 861). Die Gabe von anti-VLA-4-Antikörpern inhibierte die Spätphasenreaktion und die Atemwegsüberreaktion in allergischen Schafen.

Der VLA-4 abhängige Zelladhäsionsmechanismus wurde ebenfalls in einem Primatenmodell der inflammatory bowel disease (IBD) untersucht. In diesem Modell, das der ulcerativen Colitis im Menschen entspricht, ergab die Gabe von anti-VLA-4- Antikörpern eine signifikante Reduktion der akuten Entzündung.

Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß die VLA-4-abhängige Zelladhäsion bei den folgenden klinischen Konditionen einschließlich der folgenden chronischen entzündlichen Prozesse eine Rolle spielt: Rheumatoide Arthritis (Cronstein und Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), Diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systemischer Lupus erythematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993,11, 577), multiple Sklerose (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), Malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), Arteriosklerose (Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), Transplantation (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-568), verschiedene Malignitäten, z. B. Melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), Lymphom (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) und andere (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114,1059).

Eine VLA-4-Blockierung durch geeignete Antagonisten bietet danach effektive therapeutische Möglichkeiten, insbesondere z. B. verschiedene entzündliche Konditionen einschließlich Asthma und IBD zu behandeln. Die besondere Relevanz von VLA-4-Antagonisten für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis ergibt sich dabei, wie bereits gesagt, aus der Tatsache, daß Leukozyten aus dem Blut zunächst an endotheliale Zellen anheften müssen, ehe sie in das Synovium auswandern können, und daß bei dieser Anheftung der VLA-4-Rezeptor eine Rolle spielt. Darauf, daß durch Entzündungsagenzien auf endothelialen Zellen VCAM-1 induziert wird (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), und auf die Rekrutierung verschiedener Leukozyten in Infektionsgebiete und Entzündungsherde wurde bereits oben eingegangen. T-Zellen adherieren dabei an aktiviertes Endothel hauptsächlich über die LFA-1/ICAM-1- und VLA-4/VCAM-1-Adhäsionsmechanismen (Springer, Cell 1994, 76, 301). Auf den meisten synovialen T-Zellen ist die Bindungskapazität von VLA-4 für VCAM-1 bei der rheumatoiden Arthritis erhöht (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Zusätzlich wurde eine verstärkte Anheftung von synovialen T-Zellen an Fibronektin beobachtet (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 ist also hochreguliert sowohl im Rahmen seiner Expression als auch hinsichtlich seiner Funktion auf T-Lymphozyten der rheumatoiden Synovialmembran. Die Blockierung der Bindung von VLA-4 an seine physiologischen Liganden VCAM-1 und Fibronektin ermöglicht eine effektive Verhinderung oder Linderung von artikulären Entzündungsprozessen. Dies wird auch durch Experimente mit dem Antikörper HP2/1 an Lewis-Ratten mit Adjuvanz-Arthritis bestätigt, bei denen eine effektive Krankheitsprävention beobachtet wurde (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 stellt also ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül dar.

Die oben erwähnten VLA-4-Antikörper und der Einsatz von Antikörpern als VLA-4- Antagonisten sind in den Patentanmeldungen WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 und W0-A-95/19790 beschrieben. In den Patentanmeldungen WO-A-94/15958, W0-A-95/15973, W0-A-96/00581, WO-A- 96/06108 und WO-A-96/20216 werden peptidische Verbindungen als VLA-4- Antagonisten beschrieben. Der Einsatz von Antikörpern und peptidischen Verbindungen als Arzneimitteln ist aber mit Nachteilen behaftet, z. B. mangelnder oraler Verfügbarkeit, leichter Abbaubarkeit oder immunogener Wirkung bei längerfristiger Anwendung, und es besteht somit Bedarf nach VLA-4-Antagonisten mit einem günstigen Eigenschaftsprofil für einen Einsatz in der Therapie und Prophylaxe.

In der WO-A-95/14008 sind substituierte 5-Ring-Heterocyclen beschrieben, die am N-terminalen Ende des Moleküls eine Amino-, Amidino- oder Guanidinofunktion aufweisen und die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen zeigen. In der deutschen Patentanmeldung 196 35 522.2 sind Heterocyclen beschrieben, die Inhibitoren der Knochenresorption sind. In der WO-A-96/33976 (und der deutschen Patentanmeldung 19515177.1) werden bestimmte Hydantoinderivate mit einem 4- Cyanophenylrest in der 4-Position der Hydantoinrings beschrieben, die Zwischenprodukte für die Herstellung von Wirkstoffen sind, die in der WO-A- 95/14008 beschrieben sind. Pharmakologische Wirkungen dieser Cyanophenylhydantoinderivate werden aber nicht offenbart. Die vorliegende Erfindung betrifft weitere heterocyclische Verbindungen, die VLA-4-Antagonisten oder Inhibitoren der Leukozytenadhäsion sind.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel I,

in der
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R°), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₃-C₁₂)-Cycloalkylen, (C₁-C₆)-Alkylen-(C₃-C₁₂)-cycloalkyl, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkylen-phenyl, (C₁-C₆)-Alkylen-phenyl-(C₁-C₆)-alkyl, Phenylen-(C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C,₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃)-alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH-C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R und R° unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeuten, wobei Alkylreste durch Fluor ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ einen der Reste -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²², -S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)₂-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR²¹)₂-O-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-SO)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-SO)₂-OR²¹ -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R^28,, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)₂, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)₂,
-P(O)(OR²¹)₂, -P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -P(O)(R²²)-OR²¹, -P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
Cyano, Halogen, Nitro oder Methylendioxy steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel

steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht,
wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)- Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH₃)R¹⁵ oder CONHR¹⁵ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C₁-C₃)-alkyl-phenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁ -C₃)-alkyl, Tetrazolyl-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und den Rest R⁵ substituiert sein kann;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁- C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid- Rest, der im Alkylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Arylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-S(O), (C₁-C₁₈)-Alkyl-S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆- C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁹NHS(O)₂ oder den Rest R¹⁵ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino, den Rest R¹⁵ oder den Rest R¹⁵-O- bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl,im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁵ für R¹⁶-(C₁-C₆)-alkyl oder für R¹⁶ steht;
R¹⁶ für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
R²¹ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁ ₂)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl,im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²¹ bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²² (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²² bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²⁸ für einen der Reste R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- oder R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- steht;
R²⁹ für einen der Reste R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- oder R²¹N(R²¹)-C(-N(R²¹))- steht;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für 4-Cyanophenyl-C(R¹³) steht, Y für eine Carbonylgruppe steht, Z für NR^0a steht, B für eine Methylengruppe steht, R für R^a steht, b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen, dann nicht D für C(R^2a)(R^3a) stehen kann, wobei
R^0a, R^a und R^2a unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl stehen und
R^3a für Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht.

Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkylresten. Entsprechendes gilt für Alkylenreste. Beispiele für geeignete (C₁-C₂₈)-Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Docosyl, Tricosyl, Pentacosyl, Hexacosyl, Heptacosyl, Octacosyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert- Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Beispiele für Alkylenreste sind Methylen, Ethylen, Tri-, Tetra-, Penta- und Hexamethylen oder durch einen Alkylrest substituiertes Methylen, z. B. Methylen, das durch eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Isobutylgruppe oder eine tert-Butylgruppe substituiert ist.

Auch Alkenyl- und Alkenylenrest sowie Alkinylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkenylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 3- Methyl-2-butenyl, für Alkenylenreste Vinylen oder Propenylen, für Alkinylreste Ethinyl, 1-Propinyl oder Propargyl.

Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl, die aber auch durch beispielsweise durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können. Als Beispiele für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt. Analoges gilt für Cycloalkylenreste.

Die für R¹⁶ stehenden 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen und tricyclischen Reste werden formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms aus Bicyclen bzw. Tricyclen erhalten. Die zugrunde liegenden Bicyclen und Tricyclen können als Ringglieder nur Kohlenstoffatome enthalten, es kann sich also um Bicycloalkane oder Tricycloalkane handeln, sie können aber auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, es kann sich also um Aza-, Oxa- und Thiabicyclo- und -tricycloalkane handeln. Sind Heteroatome enthalten, so sind bevorzugt ein oder zwei Heteroatome, insbesondere Stickstoff- oder Sauerstoffatome, enthalten. Die Heteroatome können beliebige Positionen im bi- bzw. tricyclischen Gerüst einnehmen, sie können sich in den Brücken oder im Falle von Stickstoffatomen auch an den Brückenköpfen befinden. Sowohl die Bicyclo- und Tricycloalkane als auch ihre Hetero-Analoga können vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten; bevorzugt enthalten sie eine oder zwei Doppelbindungen oder sind insbesondere vollständig gesättigt. Sowohl die Bicyclo- und Tricycloalkane als auch die Hetero-Analoga und sowohl die gesättigten als auch die ungesättigten Vertreter können unsubstituiert sein oder in beliebigen geeigneten Positionen durch eine oder mehrere Oxogruppen und/oder eine oder mehrere gleiche oder verschiedene (C₁-C₄)-Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen, substituiert sein. Die freie Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann sich in einer beliebigen Position des Moleküls befinden, der Rest kann also über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden sein. Die freie Bindung kann sich auch in einer beliebigen stereochemischen Position befinden, beispielsweise in einer exo- oder einer endo- Position.

Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme, von denen sich ein für R¹⁶ stehender bicyclischer Rest ableiten kann, sind das Norbornan (=Bicyclo(2.2.1]heptan), das Bicyclo[2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]octan, Beispiele für Heteroatome enthaltende, ungesättigte oder substituierte Systeme sind das 7-Azabicylo[2.2.1]heptan, das Bicyclo[2.2.2.]oct-5-en und der Campher (=1,7,7- Trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan).

Beispiele für Systeme, von denen sich ein für R¹⁶ stehender tricyclischer Rest ableiten kann, sind das Twistan (= Tricyclo[4.4.0.0^3,8]decan), das Adamantan (= Tricyclo[3.3.1.1^3,7]decan), das Noradamantan (= Tricyclo[3.3.1.0^3,7]nonan), das Tricyclo[2.2.1.0^2,6]heptan, das Tricyclo(5.3.2.0^4,9]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.0^2,9]undecan oder das Tricyclo[5.5.1.0^3,11]tridecan.

Bevorzugt leiten sich für R¹⁶ stehende bicyclische oder tricyclische Reste von verbrückten Bicyclen bzw. Tricyclen ab, also von Systemen, in denen Ringe zwei oder mehr als zwei Atome gemeinsam haben. Bevorzugt sind weiterhin auch bicyclische oder tricyclische Reste mit 6 bis 18 Ringgliedern, besonders bevorzugt solche mit 7 bis 12 Ringgliedern.

Im einzelnen besonders bevorzugte bi- und tricyclische Reste sind der 2- Norbornylrest, sowohl derjenige mit der freien Bindung in der exo-Position als auch derjenige mit der freien Bindung in der endo-Position, der 2-Bicyclo[3.2.1)octylrest, der 1-Adamantylrest, der 2-Adamantylrest und der 3-Noradamantylrest. Darüber hinaus bevorzugt sind der 1- und der 2-Adamantylrest.

(C₆-C₁₄)-Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, wobei 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und insbesondere Phenyl bevorzugt sind. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können ein- oder mehrfach, bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁- C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)- Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (R⁸O)₂P(O), (R⁸O)₂P(O)-O-, Tetrazolyl substituiert sein. Entsprechendes gilt beispielsweise für Reste wie Aralkyl oder Arylcarbonyl. Aralkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1- und 2-Naphthylmethyl, 2-, 3- und 4-Biphenylylmethyl und 9-Fluorenylmethyl, die auch substituiert sein können. Substituierte Aralkylreste sind beispielsweise durch einen oder mehrere (C₁-C₈)-Alkylreste, insbesondere (C₁- C₄)-Alkylreste, im Arylteil substituiertes Benzyl und Naphthylmethyl, z. B. 2-, 3- und 4-Methylbenzyl, 4-Isobutylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Octylbenzyl, 3,5- Dimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-1- naphthylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-2-naphthylmethyl, durch einen oder mehrere (C₁-C₈)-Alkoxyreste, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxyreste, im Alkylteil substituiertes Benzyl und Naphthylmethyl, z. B. 4-Methoxybenzyl, 4- Neopentyloxybenzyl, 3,5-Dimethoxy 96506 00070 552 001000280000000200012000285919639500040 0002019647381 00004 96387benzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, 2,3,4- Trimethoxybenzyl, 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl, Halobenzyl, z. B. 2-, 3- und 4-Chlor- und 2-, 3-, und 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, Pentafluorbenzyl, Trifluormethylbenzyl, z. B. 3- und 4-Trifluormethylbenzyl oder 3,5- Bis(trifluormethyl)benzyl. Substituierte Aralkylreste können aber auch unterschiedliche Substitutenten aufweisen. Beispiele für Pyridyl sind 2-Pyridyl, 3- Pyridyl und 4-Pyridyl.

In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-, der 3- oder der 4-Position befinden, wobei die 3- und die 4-Position bevorzugt sind. Ist Phenyl zweifach substituiert, können die Substituenten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen. Bevorzugt sind in zweifach substituierten Phenylresten die beiden Substituenten in der 3- und der 4-Position, bezogen auf die Verknüpfungsstelle, angeordnet. Entsprechendes gilt für Phenylenreste, die z. B. als 1,4-Phenylen oder als 1,3-Phenylen vorliegen können.

Phenylen-(C₁-C₆)-alkyl ist insbesondere Phenylenmethyl (-C₆H₄-CH₂-) und Phenylenethyl, (C₁-C₆)-Alkylen-phenyl insbesondere Methylenphenyl (-CH₂-C₆H₄-). Phenylen-(C₂-C₆)-alkenyl ist insbesondere Phenylenethenyl und Phenylenpropenyl.

Heteroaryl steht für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 14 Ringgliedern, der 1 bis 5 Heteroatome als Ringglieder enthält. Beispiele für Heteroatome sind N, O und S. Sind mehrere Heteroatome enthalten, können diese gleich oder verschieden sein. Heteroarylreste können ebenfalls ein- oder mehrfach, bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (R⁸O)₂P(O), (R⁸O)₂P(O)-O-, Tetrazolyl substituiert sein. Bevorzugt steht Heteroaryl für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und der durch 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht Heteroaryl für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und durch 1 bis 2 Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann.

Heterocyclische Ringe der Formel

die für die Gruppe R¹ stehen können, können im Ring vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Neben den Substituenten in den Gruppen Q¹ und Q³ können diese heterocyclischen Ringe noch einen oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Reste R²¹ und/oder Halogenatome als Substituenten tragen. Die in der Definition von Q³ enthaltenen Bedeutungen -C(R²¹)(-)- und -N(-)- sind so zu verstehen, daß zwei der drei freien Bindungen des Kohlenstoffatoms bzw. des Stickstoffatoms zu den benachbarten Ringgliedern gerichtet sind und die dritte freie Bindung zur Gruppe A gerichtet ist, so daß in diesem Fall also der heterocyclische Ring über die Gruppe Q³ an die Gruppe A gebunden ist. Ist der heterocyclische Ring über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert, so liegt ein kondensiertes Ringsystem vor. Die Anellierung kann über die Gruppe Q³ und das benachbarte Kohlenstoffatom oder über zwei beliebige benachbarte Kohlenstoffatome erfolgen. Beispiele für derartige kondensierte Ringsysteme sind die Reste

die dann für die Gruppierung R¹-A in der Formel I stehen.

Heterocyclen, die für die in der Definition von R⁵ aufgeführten mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ringe stehen, können aromatisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sein und können insbesondere an einem Stickstoffatom durch (C₁-C₇)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phenyl-(C₁- C₄)-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C₁-C₄)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C₁-C₄)- alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert sein.

Beispiele für Heterocyclen, die der Gruppe Heteroaryl oder dem mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring zugrunde liegen können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, β-Carbolin oder benzanellierte, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anellierte Derivate dieser Heterocyclen. Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen.

Reste, die für Heteroaryl- oder den Rest eines mono- oder bicyclischen 5- bis 12- gliedrigen heterocyclischen Rings stehen können, sind beispielsweise 2- oder 3- Pyrrolyl, Phenylpyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4- Imidazolyl, Methylimidazolyl, z. B. 1-Methyl-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2- yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5- Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1 -Benzyl-2- oder -3- indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2- Benzofuranyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl oder, als Reste von teilhydrierten oder vollständig hydrierten heterocyclischen Ringen, beispielsweise auch Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, z. B. 2- oder 3-(N- Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl, Benzodioxolanyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere für Fluor oder Chlor.

Natürliche oder unnatürliche Aminosäuren können, falls chiral, in der D- oder L- Form vorliegen. Bevorzugt sind α-Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt (vgl.

Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-Butylglycin (Tbg), Neopentylglycin (Npg), Cyclohexylglycin (Chg), Cyclohexylalanin (Cha), 2-Thienylalanin (Thia), 2,2- Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)-2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)- aminoessigsäure.

Unter Aminosäureseiten werden Seitenketten von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren verstanden. Azaaminosäuren sind natürliche oder unnatürliche Aminosäuren, in denen der Zentralbaustein

ersetzt ist.

Als Rest einer Iminosäure kommen insbesondere Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht: Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; 1,2,3,4-Tetrahydrnisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3-carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochinolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3- carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo(3.1.0]hexan- 3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro(4.5]decan-3- carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; Spiro(bicyclo(2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricyclo[4.3.0.1^6,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2- carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a- Hexahydroindol-2-carbonsäure, Tetahydrothiazol-4-carbonsäure, Isoxazolidin-3- carbonsäure, Pyrazolidin-3-carbonsäure, Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure, die alle gegebenenfalls substituiert sein können (siehe folgende Formeln):

Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen sind beispielsweise bekannt aus US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.

Dipeptide können als Bausteine natürliche oder unnatürliche Aminosäuren, Iminosäuren sowie Azaaminosäuren enthalten. Ferner können die natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren und Dipeptide auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methylester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert-Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder ω-Amino- (C₂-C₈)-alkylamid.

Funktionelle Gruppen der Aminosäuren, Iminosäuren und Dipeptide können geschützt vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23, und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35, beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen enthalten, z. B. Carbonsäure- oder Sulfonsäure- oder Phosphonsäuregruppen, mit anorganischen Basen, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallverbindungen oder Ammoniak, gebildet. Die Salze der Verbindungen der Formel I können also z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalze sein. Ebenso können Salze von Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen organischen Basen gebildet werden, z. B. mit physiologisch verträglichen organischen Aminen wie Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hiydroxy-ethyl)-amin.

Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen enthalten, z. B. eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können optisch aktive Kohlenstoffatome, die unabhängig voneinander R- oder S-Konfigurationen haben können, enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder reiner Diastereomerer oder in Form von Enantiomerengemischen oder Diastereomerengemischen vorliegen. Sowohl reine Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Diastereomere und Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome enthalten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Auch diese Tautomeren sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die einzelnen Strukturelemente in der Formel I haben bevorzugt die folgenden Bedeutungen.
W steht bevorzugt für R¹-A-C(R¹³).
A steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl, Phenylenmethyl oder Phenylenethyl.
Y steht bevorzugt für eine Carbonylgruppe.
Z steht bevorzugt für N(R⁰).
B steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen,
Phenylen oder Methylen, das durch einen (C₁-C₄)-Alkylrest subsituiert ist.
D steht bevorzugt für C(R²)(R³).
E steht bevorzugt für R¹⁹CO.
R steht bevorzugt für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
R⁰ steht bevorzugt für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl, besonders bevorzugt für gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, ganz besonders bevorzugt für unsubstituiertes oder im Arylrest einfach oder mehrfach substituiertes Biphenylylmethyl, Naphthylmethyl oder Benzyl.
R¹ steht bevorzugt für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R^28,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel

in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann.

Besonders bevorzugt steht R¹ für einen der Reste -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano.
R² steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl.
R³ steht bevorzugt für (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH₃)R¹⁵ oder CONHR¹⁵, besonders bevorzugt für gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, R¹¹ NH, CON(CH₃)R⁴ oder CONHR⁴.
R⁴ steht bevorzugt für (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls wie in der Definition von R⁴ angegeben substituiert sein kann.
R¹³ steht bevorzugt für Wasserstoff und insbesondere für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl oder Benzyl, wobei ein ganz besonders bevorzugter Alkylrest, für den R¹³ steht, der Methylrest ist.
R¹⁵ steht bevorzugt für R¹⁶-(C₁-C₃)-alkyl oder für R¹⁶, besonders bevorzugt für R¹⁶- (C₁)-alkyl oder R¹⁶. Darüber hinaus bevorzugt steht R¹⁵ dann, wenn R³ für COOR¹⁵ steht, für den exo-2-Norbornylrest, den endo-2-Norbornylrest oder den Bicyclo(3.2.1]octylrest, und steht R¹⁵ dann, wenn R³ für CONHR¹⁵ steht, für den exo-2-Norbornylrest, den endo-2-Norbornylrest, den 3-Noradamantylrest und insbesondere den 1-Adamantylrest, den 2-Adamantylrest, den 1- Adamantylmethylrest oder den 2-Adamantylmethylrest.
R¹⁶ steht bevorzugt für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann.
b, c und d stehen unabhängig voneinander für 1.
e, g und h stehen bevorzugt unabhängig voneinander für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin gleichzeitig W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest oder einen Methylenphenylrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl bedeutet;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R1 für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -C-C(O)-OR, -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel

steht, in der
Q² für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁- C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl, R¹¹ NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵ und CONHR¹⁵ steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 stehen.

In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht W für R¹-A-C(R¹³) und R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁- C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl.

In einer Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I steht R³ für gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, für COOR⁴, für R¹¹NH oder für CONHR⁴, wobei -NHR⁴ für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C₂-C₈)- alkylamid, deren (C₁-C₈)-Alkylester oder deren (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylester steht. Der für -NHR⁴ stehende Rest einer α-Aminosäure wird formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms von der Aminogruppe der Aminosäure erhalten. Speziell bevorzugt ist es in dieser Reihe, wenn R³ für CONHR⁴ steht, wobei -NHR⁴ für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C₁-C₈)-Alkylester oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)- alkylester steht.

Darüber hinaus bevorzugte Verbindungen der Formel I in dieser Reihe sind solche, worin gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R°) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl oder Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht,
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹ )-R²⁸ oder Cyano steht;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für den Rest CONHR⁴ steht,
R⁴ für Methyl steht, das durch Hydroxycarbonyl und einen Rest aus der Reihe (C₁- C₄)-Alkyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist, oder für Methyl steht, das durch (C₁- C₈)-Alkoxycarbonyl, bevorzugt (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, und einen Rest aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, bevorzugt (C₁-C₄)-Alkoxy, steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen,
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.

Steht -NHR⁴ für einen (C₁-C₈)-Alkylester einer α-Aminosäure bzw. enthält R⁴einen Alkoxycarbonylrest, so ist der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tert- Butylester bevorzugt, steht -NHR⁴ für einen (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylester einer α-Aminosäure, so ist der Benzylester bevorzugt.

Eine weitere Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I bilden solche Verbindungen, worin gleichzeitig
W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest oder einen Methylenphenylrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen₁ Phenylen steht;
E R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl oder im Alkylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel

steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für CONHR¹⁵ oder CONHR⁴ steht, wobei R⁴ hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C₆-C₁₄)-Arylreste substituierten (C₁-C₈)-Alkylrest steht;
R¹⁵ für R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl oder R¹⁶ steht, wobei R¹⁶ für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C₁- C₄)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und insbesondere R¹⁵ für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 stehen und b, c und d für 1 stehen.

Darüber hinaus bevorzugte Verbindungen der Formel I in dieser Reihe sind solche, worin gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen,
Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl oder Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
steht;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹ )-R²⁸ oder Cyano steht,
R² für Wasserstoff steht;
R³ für CONHR¹⁵ oder CONHR⁴ steht, wobei R⁴ hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C₆-C₁₀)-Arylreste substituierten (C₁-C₆)-Alkylrest steht;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, bevorzugt (C₁-C₄)-Alkoxy, steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R¹⁵ für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen,
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.

Weiterhin bilden eine Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I solche Verbindungen, in denen gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Alkylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel

steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² für Wasserstoff steht,
R³ für einen unsubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methylendioxy, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyan, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen (C₁-C₄)- Alkylrest, einen (C₂-C₄)-Alkenylrest, einen (C₂-C₄)-Alkinylrest oder einen (C₅-C₆)- Cycloalkylrest steht, und insbesondere R³ für einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest oder Naphthylrest steht;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxy, steht und bevorzugt R¹⁰ für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen,
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.

Schließlich bilden eine Reihe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I solche Verbindungen, in denen gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen,
Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel

steht, in der Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für R¹¹NH steht;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxy, steht und bevorzugt R¹⁰ für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c, d und e für 1 stehen und f und g für 0 stehen;
h für 0 steht.

Generell sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, die an Chiralitätszentren, z. B. an dem für D stehenden chiralen Kohlenstoffatom und an dem Zentrum W im 5- Ring-Heterocyclus in der Formel I, eine einheitliche Konfiguration aufweisen. Auch bei allen bevorzugten Verbindungen sind deren physiologisch verträgliche Salze Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I Können beispielsweise hergestellt werden durch Fragmentkondensation einer Verbindung der Formel II

mit einer Verbindung der Formel III,

wobei W, Y, Z, B, D, E, R sowie b, d, e, f, g, und h wie oben angegeben definiert sind und G für Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbonsäurederivate, wie Säurechloride oder Aktivester, oder Isocyanato steht.

Zur Kondensation der Verbindungen der Formel II mit denen der Formel III verwendet man vorteilhafterweise die an sich bekannten Kupplungsmethoden der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Dazu ist es in der Regel nötig, daß vorhandene, nicht reagierende Aminogruppen durch reversible Schutzgruppen während der Kondensation geschützt werden. Gleiches gilt für nicht an der Reaktion beteiligte Carboxylgruppen, die bevorzugt als (C₁-C₆)-Alkyl-, Benzyl- oder tert-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen-Schutz erübrigt sich, wenn die zu generierenden Aminogruppen noch als Nitro- oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kupplung z. B. durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kupplung werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten. Beispielsweise können NO₂-Gruppen (Guanidinoschutz), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylester abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert-Butyltyp werden sauer abgespalten, während der 9- Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.

Verbindungen der Formel II, in der W für R¹-A-C(R¹³), Y für eine Carbonylgruppe und Z für NR⁰ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der Formel IV

in einer Bucherer-Reaktion zu Verbindungen der Formel V,

in der ebenso wie in der Formel IV R¹, R¹³ und A wie oben angegeben definiert sind, umsetzt (H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5). Verbindungen der Formel VI,

in der R¹, R¹³, A, B und G wie oben angegeben definiert sind, können dann erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel V beispielsweise zunächst mit einem alkylierenden Reagenz umsetzt, das den Rest -B-G in das Molekül einführt. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit einem zweiten alkylierenden Reagenz, das den gewünschten Rest R⁰ in das Molekül einführt, führt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II. Diese Umsetzungen können analog bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Je nach dem Einzelfall kann es hierbei, wie bei allen Schritten in der Synthese der Verbindungen der Formel I, angebracht sein, funktionelle Gruppen die zu Nebenreaktionen oder unerwünschten Reaktionen führen könnten, durch eine dem Syntheseproblem angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu blockieren, was dem Fachmann bekannt ist.

Steht W für R¹-A-CH=C, so kann dieses Strukturelement beispielsweise eingeführt werden, indem analog bekannten Methoden ein Aldehyd mit einem 5-Ring- Heterocyclus kondensiert wird, der eine Methylengruppe in der der Gruppe W entsprechenden Position enthält.

Verbindungen der Formel I, in denen der 5-Ring-Heterocyclus einen Dioxo- oder Thioxo-oxo-substituierten Imidazolidinring darstellt, in dem W für R¹ -A-C(R¹³) steht, können auch wie folgt erhalten werden:
Durch Reaktion von α-Aminosäuren oder N-substituierten α-Aminosäuren oder bevorzugt deren Ester, z. B. der Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl- oder Benzylester, beispielsweise einer Verbindung der Formel VII,

worin R⁰, R¹, R¹³ und A wie oben angegeben definiert sind, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat beispielsweise der Formel VIII,

worin B, D, E und R sowie b, c, d, e, f, g und h wie oben angegeben definiert sind und U für Isocyanato oder Isothiocyanato steht, erhält man Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate beispielsweise der Formel IX,

für die die oben angegebenen Definitionen gelten und in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und die durch Erhitzen mit Säure unter Verseifung der Esterfunktionen zu Verbindungen der Formel Ia

cyclisiert werden, in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W für R¹-A-C(R¹³) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Bedeutungen gelten.

Während der Cyclisierung können Guanidinogruppen durch Schutzgruppen, z. B. NO₂ oder Mtr, blockiert werden. Aminogruppen in der Seitenkette können in geschützter Form, z. B. als Boc- oder Z-Derivate, oder noch als NO₂- oder Cyanofunktion vorliegen, die später zur Aminogruppe reduziert oder im Falle der Cyanogruppe auch in die Formamidinogruppe umgewandelt werden kann.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia ist beispielsweise die Umsetzung von Verbindungen der Formel X,

in der W für R¹-A-C(R¹³) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Definitionen gelten, mit Phosgen, Thiophosgen oder entsprechenden Äquivalenten (analog S. Goldschmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 und C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439).

Eine Überführung einer Aminofunktion in eine Guanidinofunktion kann mit folgenden Reagenzien durchgeführt werden:

1. O-Methylisoharnstoff (S.Weiss und H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618)
2. S-Methylisothioharnstoff (R.F. Borne, M.L.Forrester und I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)
3. Nitro-S-methylisothioharnstoff (L.S. Hafner und R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57)
4. Formamidinosulfonsäure (K. Kim, Y.-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186)
5. 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl-formamidinium-nitrat (F.L. Scott, D.G. O'Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)
6. N,N'-Di-tert-butyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (R. J. Bergeron und J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
7. N-Alkoxycarbonyl-, N,N'-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcarbonyl- und N,N'- dialkylcarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H. -P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).

Hinsichtlich der Herstellung der Verbindungen der Formel I wird weiterhin auf die in der WO-A-95/14008, der WO-A-96/33976 und den deutschen Patentanmeldungen 196 35 522.2 und 195 15 177.1 enthaltenen Angaben zum Aufbau des Molekülgerüsts Bezug genommen, die Bestandteil der vorliegenden Offenbarung sind.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S-R²¹ steht, kann von den entsprechenden Verbindungen der Formel IV ausgegangen werden, in der R¹ für -S-R²¹ steht. Setzt man in die Bucherer-Reaktion Verbindungen der Formel IV ein, in der R¹ für eine geschützte SH-Gruppe steht, so gelangt man nach der Abspaltung der Schutzgruppe zu Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -SH steht. Diese Verbindungen können wiederum durch Einführung des Restes R²¹ in Verbindungen der Formel I überführt werden, in der R¹ für -S-R²¹ (mit anderen Bedeutungen von R²¹ als Wasserstoff) steht, oder auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I dienen, in denen das an die Gruppe A gebundene Atom des Restes R²¹ ein Schwefelatom ist.

Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)₂-R²¹ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S-R²¹ steht, gemäß literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 1058 ff.) zu den Sulfonen oxidiert, d. h. zu den Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)₂-R²¹ steht. Entsprechend können Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S-R²¹ steht, unter geeigneten, dem Fachmann geläufigen Reaktionsbedingungen gemäß an sich bekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 702 ff.) zu den Sulfoxiden oxidiert werden, d. h. zu den Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)-R²¹ steht. Falls erforderlich, werden bei den Oxidationen zu den Sulfoxiden oder zu den Sulfonen oxidationsempfindliche Gruppen im Molekül vor der Durchführung der Oxidation durch geeignete Schutzgruppen geschützt.

Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)₂-OR²¹ oder -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -SH steht, gemäß literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 8. 1058 ff.) für die Herstellung von Sulfonsäurederivaten zu Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)₂-OH steht, oxidiert. Aus diesen Sulfonsäuren können dann direkt oder über entsprechende Sulfonsäurehalogenide durch Veresterung oder Knüpfung einer Amidbindung die Verbindungen der Formel erhalten werden, in der R¹ für -S(O)₂-OR²¹ oder -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸ steht.

Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)-OR²¹ oder -S(O)-N(R²¹)-R²⁸ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -SH steht, in die entsprechenden Sulfide überführt, d. h. in die Salze, in denen R¹ für -S steht und das Gegenion z. B. ein Alkalimetallion oder ein Erdalkalimetallion ist, und diese Salze anschließend z. B. mit meta- Chlorperbenzoesäure zu den Sulfinsäuren oxidiert, d. h. zu den Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)-OH steht (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 618 f.). Aus den Sulfinsäuren können nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden Sulfinsäureester und Sulfinsäureamide hergestellt werden, d. h. die Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)-OR²¹ oder -S(O)-N(R²¹)-R²⁸ steht.

Falls erforderlich, werden auch bei der Herstellung von Sulfonsäurederivaten und Sulfinsäurederivaten durch eine Oxidation oxidationsempfindliche Gruppen im Molekül vor der Durchführung der Oxidation durch geeignete Schutzgruppen geschützt.

Außer den erwähnten Methoden können zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S(O)-R²², -S(O)₂-R²², -S(O)-OR²¹, -S(O)₂-OR²¹, -S(O)- N(R²¹)-R²⁸ oder -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸ steht, generell auch andere in der Literatur beschriebene Verfahren zu Herstellung solcher Verbindungstypen Anwendung finden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Bd. E11/1, 1985, S. 618ff. oder Bd. E11/2, 1985, S. 1055ff.).

Verbindungen der Formel I, in der R¹ für weitere schwefelhaltige Gruppen steht, z. B. für -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)- R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-R²², -O-S(O)-R²², -C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸, können nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E11/1 und E11/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) aus geeigneten Vorstufen aufgebaut werden, wobei die Anpassung der gewählten Synthesemethode an das jeweilige Zielmolekül dem Fachmann kein Probleme bereitet. Dies gilt auch für weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S-R²¹ steht.

Letzteres gilt auch für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R¹ für einen der in der Definition von R¹ aufgeführten phosphorhaltigen Reste steht, z B. ein Phosphonsäure-Derivat oder ein Phosphorsäure-Derivat. Diese Verbindungen können analog literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E1 und E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) für die Herstellung solcher Verbindungen aus geeigneten Vorstufen aufgebaut werden.

Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -N(R²⁸)-C(O)-NH-R²⁸ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -NH-R²⁸ steht, mit Isocyanaten der Formel O=C=N-R²⁸ gemäß literaturbekannten Verfahren umsetzt (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, S. 132). Analog können Verbindungen der Formel I, in R¹ für -N(R²⁸)-C(S)-NH-R²⁸ steht, hergestellt werden, indem man zum Beispiel die entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -NHR²⁸ steht, mit Isothiocyanaten der Formel S=C=N-R²⁸ umsetzt. Generell können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ oder -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ steht, literaturbekannte Methoden zur Herstellung von Harnstoffen bzw. Thioharnstoffen Anwendung finden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952).

Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -N(R²⁹)-C(O)-OR²² steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -NHR²⁹ steht, mit Chlorkohlensäureestern der Formel Cl-C(O)-OR²² gemäß literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, S. 138) umsetzt. Generell können auch andere literaturbekannte Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -N(R²⁹)-C(O)-OR²² steht, Anwendung finden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952). Analog können Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -N(R²⁸)- C(O)-SR²² steht, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, n der R¹ für -O-C(O)-NH-R²⁸ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -OH steht, mit Isocyanaten der Formel O=C=N-R²⁸ gemäß literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, S. 141) umsetzt. Analog können Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -S-C(O)-NH-R²⁸ steht, beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -SH steht, mit Isothiocyanaten der Formel S=C=N-R²⁸ umsetzt. Generell können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ oder -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ steht, literaturbekannte Methoden zur Herstellung solcher Kohlensäurederivate Anwendung finden, beispielsweise Umsetzungen mit Carbamidsäurehalogeniden.

Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -O-C(O)-R²¹ steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -OH steht, nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, S. 508 ff.) umsetzt, beispielsweise mit reaktiven Carbonsäurederivaten. Entsprechend können beispielsweise Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -O-C(O)-OR steht, aus Verbindungen der Formel I, in der R¹ für -OH steht, mit geeigneten Kohlensäurederivaten wie z. B. Chlorkohlensäureestern erhalten werden.

Gemäß den vorstehenden Ausführungen können die Verbindungen der Formel I, in der die Reste W, Z, Y, B, R, D, E und b, c, d, e, f, g, und h die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Wirkstoffe eingesetzt werden.

Die Verbindungen der formell, in der die Reste W, Z, Y, B, R, D, E und b, c, d, e, f, g, und h die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, sind Antagonisten des Adhäsionsrezeptors VLA-4 und/oder Inhibitoren der Leukozytenadhäsion. Dies gilt in gleichem Maße auch für die bereits in der WO-A-96/33976 beschriebenen Verbindungen, die nach der eingangs angegebenen Definition der Verbindungen, die per se in der vorliegenden Anmeldung beansprucht werden, ausgeschlossen werden, für die aber in der WO-A-96/33976 keine pharmakologische Wirkung oder pharmazeutische Verwendung beschrieben ist. Die folgenden Ausführungen zur pharmakologischen Wirkung und Verwendung gelten auch für die letztgenannten Verbindungen. Zur Herstellung der letztgenannten Verbindungen wird auf die WO- A-96/33976 bzw. die deutsche Patentanmeldung 195 15 177.1 verwiesen, deren Inhalt insofern Bestandteil der vorliegenden Offenbarung ist. Hinsichtlich der Verwendung von Verbindungen und hinsichtlich pharmazeutischer Präparate betrifft die vorliegende Erfindung damit zum einen die Verbindungen der Formel I, in der die Reste W, Z, Y, B, R, D, E und b, c, d, e, f, g, und h die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, zum aber ebenso die nach der eingangs angegebenen Definition der beanspruchten Verbindungen ausgeschlossenen, in der WO-A- 96/33976 beschriebenen Verbindungen. Hinsichtlich der Verwendung und hinsichtlich pharmazeutischer Präparate sind also Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel Ib,

in der
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R⁰), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₃-C₁₂)-Cycloalkylen, (C₁-C₆)-Alkylen-(C₃-C₁₂)-cycloalkyl, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkylen-phenyl, (C₁-C₆)-Alkylen-phenyl-(C₁-C₆)-alkyl, Phenylen-(C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃)-alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH-C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R und R⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeuten, wobei Alkylreste durch Fluor ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ einen der Reste -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²², -S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹,
-S(O)₂-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹ )-R²⁸, -S-C(O)-R²¹,
-S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-R²², -O-S(O)-R²²,
-O-P(O)(OR²¹)₂, -O-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²²,
-N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂- R²², -N(R²⁸) -S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-P (O)(OR²¹)₂, -N(R²⁸)-P (O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,
-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)₂,
-P(O)(OR²¹)₂, -P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -P(O)(R²²)-OR²¹,
-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂,
-C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
Cyano, Halogen, Nitro oder Methylendioxy steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel

steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁ ₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)- Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH₃)R¹⁵ oder CONHR¹⁵ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C₁-C₃)-alkyl-phenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁-C₃)-alkyl, Tetrazolyl-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und den Rest R⁵ substituiert sein kann;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁- C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₈) Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen naturlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid- Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Arylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹ ²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-S(O)₂, (C₁-C₁₈)-Alkyl-S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆- C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁹NHS(O)₂ oder den Rest R¹⁵ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino, den Rest R¹⁵ oder den Rest R¹⁵-O- bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁵ für R¹⁶-(C₁-C₆)-alkyl oder für R¹⁶ steht;
R¹⁶ für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann,
R²¹ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²¹ bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²² (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁ 4)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²² bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²⁸ für einen der Reste R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- oder R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- steht;
R²⁹ für einen der Reste R²²-, R²¹ N(R²¹)-, R²¹ C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹ N(R²¹)-C(O)- oder R²¹ N(R²¹)- C(-N(R²¹))- steht;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Alle obigen Erläuterungen zur Formel I, z. B. hinsichtlich Alkylresten, Arylresten, usw. gelten für die Formel Ib entsprechend. Auch hier werden alle Stereoisomeren umfaßt. Ebenso gelten die obigen bevorzugten Bedeutungen hier entsprechend.

Die Verbindungen der Formel Ib gemäß der vorstehenden Definition haben die Fähigkeit, Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionsprozesse zu inhibieren, bei denen Wechselwirkungen zwischen VLA-4 mit seinen Liganden eine Rolle spielen. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel Ib kann beispielsweise in einem Assay nachgewiesen werden, in dem die Bindung von Zellen, die den VLA-4-Rezeptor aufweisen, z. B. von Leukozyten, an Liganden dieses Rezeptors gemessen wird, z. B. an VCAM-1, das dafür vorteilhafterweise auch gentechnisch hergestellt werden kann. Einzelheiten eines solchen Assay sind weiter unten beschrieben.

Insbesondere vermögen die Verbindungen der Formel Ib die Adhäsion und die Migration von Leukozyten inhibieren, etwa die Anheftung von Leukozyten an endotheliale Zellen, die - wie oben erläutert - über den VCAM-1/VLA-4- Adhäsionsmechanismus gesteuert wird.

Die Verbindungen der Formel Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich daher zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen dem VLA-4-Rezeptor und seinen Liganden beruhen oder durch eine Hemmung dieser Wechselwirkung beeinflußt werden können, und insbesondere eignen sie sich für die Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die zumindest teilweise durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind, und zu deren Vorbeugung, Linderung oder Heilung die Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten verringert werden soll. Sie können somit z. B. bei entzündlichen Erscheinungen unterschiedlichster Ursache als Entzündungshemmer eingesetzt werden. Anwendung finden die Verbindungen der Formel Ib gemäß der vorliegenden Erfindung beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe der rheumatoiden Arthritis, der inflammatorischen bowel disease (ulcerativen Colitis), des systemischen Lupus erythematosus oder zur Behandlung oder Prophylaxe von inflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. der multiplen Sklerose, zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma oder von Allergien, z. B. Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie), weiterhin zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen, der Arteriosklerose, von Restenosen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes, zur Verhinderung der Schädigung von Organtransplantaten, zur Hemmung von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung bei verschiedenen Malignitäten, zur Therapie der Malaria, sowie von weiteren Krankheiten, bei denen eine Blockierung des Integrins VLA-4 und/oder eine Beeinflussung der Leukozytenaktivität zur Vorbeugung, Linderung oder Heilung angebracht erscheint. Die Verbindungen der Formel Ib und ihre Salze können weiterhin für diagnostische Zwecke und als Hilfsmittel in biochemischen Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine VLA-4-Blockierung oder eine Beeinflussung von Zell-Zell- oder Zell-Matrix- Interaktionen angestrebt wird.

Die Verbindungen der Formel Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze können erfindungsgemäß am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel zur Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden. Sie können für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel Ib und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel Ib und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel Ib zur Verwendung als Arzneimittel, die Verwendung der Verbindungen der Formel Ib zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4-Rezeptors, also von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder von Krankheiten, bei denen VLA-4-abhängige Adhäsionsvorgänge eine Rolle spielen, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Entzündungshemmung, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel Ib bei der Behandlung und Prophylaxe derartiger Krankheiten. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel Ib und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten.

Die Arzneimittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions- oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder auf anderem Wege, z. B. in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, erfolgen.

Die Herstellung der erfindungsgemäß einzusetzenden pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei neben der oder den Verbindungen der Formel Ib und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, z. B. Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich z. B. Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs- Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel Ib oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten. Ferner können sie neben mindestens einer Verbindung der Formel Ib und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen noch einen oder mehrere andere therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Stoffe enthalten, z. B. Stoffe mit entzündungshemmender Wirkung.

Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0, 1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,3 bis 2 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angemessen. Bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3, oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Zubereitungen normalerweise 0,2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg Wirkstoff der Formel Ib oder dessen physiologisch verträgliche Salze pro Dosis.

Beispiele

Alle Produkte wurden über Massenspektren und NMR-Spektren identifiziert.

Verbindungen, die durch Chromatographie unter Verwendung eines Laufmittels gereinigt werden, das z. B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthält, und anschließend gefriergetrocknet werden, können je nach Durchführung der Gefriertrocknung noch die aus dem Laufmittel stammende Säure enthalten, können also teilweise oder vollständig in Form eines Salzes, z. B. in Form des Essigsäure- oder Trifluoressigsäuresalzes, anfallen.

Beispiel 1 ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2, 5-dioxoimidazolidin-1- yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

1a. (R, S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin

20 g (138 mMol) p-Acetylbenzonitril, 115,6 g Ammoniumcarbonat (1,21 Mol) und 11,6 g Kaliumcyanid (178 mMol) werden in 600 ml einer Mischung aus 50% Ethanol 5 und 50% Wasser gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 55°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit 6 N HCl auf pH = 6,3 eingestellt und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 22,33 g (75%).
FAB-M8 : 216,1 (M + H)⁺

1b. ((R,8)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure methylester

1,068 g Natrium (46,47 mMol) werden unter Stickstoff in 110 ml abs. Methanol gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 g (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolin (46,47 mMol) versetzt und das Gemisch wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Man gibt 7,75 g (46,68 mMol) Kaliumiodid zu und tropft innerhalb einer Stunde eine Lösung von 4,53 ml Chloressigsäuremethylester (51,3 mMol) in 5 ml Methanol zu. Es wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und eingeengt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (9 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 8,81 g (66%).
FAB-MS: 288 (M + H)⁺

1c. ((R, S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester

5 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure methylester (17,4 mMol) werden unter Argon in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Im Argon-Gegenstrom werden 920 mg einer Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (19,14 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend setzt man eine Lösung von 3,85 g 2-Brommethylnaphthalin (19,14 mMol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid zu. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird konzentriert. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (9,75 : 0,25) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt.
Ausbeute: 5,15 g 01(69%).
FAB-MS: 428,3 (M + H⁺)

1d. ((R, S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure

1,1 g ((R, S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester (2,57 mMol) werden in einer Mischung aus 20 ml 6 N HCl und 10 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden bei 70 °C gerührt und dann eingeengt.
Ausbeute: 1,2 g Rohprodukt.
FAB-MS: 414,2 (M + H)⁺

1e. ((R, S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert-butylester

Zu einer Lösung von 1,2 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure (Rohprodukt), 0,97 g H-Asp(OBu^t)- Phg-OBu^t-Hydrochlorid (2,34 mMol) und 320 mg HOBt (2,34 mMol) in 25 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 515 mg DCC (2,34 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel zuerst mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig (9,5 : 0,5 : 0,05) und dann mit Methylenchlorid/Essigester (8 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 620 mg Öl (34,4%).
FAB-MS: 774,3 (M + H)⁺

1f. ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

250 mg ((R, S)-4-(4-Cyanophenyl)-3-((2-naphthyl)-methyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert-butylester werden in einer Mischung aus 2,25-ml Trifluoressigsäure und 0,25 ml Wasser gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, gefriergetrocknet und zur weiteren Reinigung über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (9 : 1 : 0,01 : 0,1) chromatographiert.
Ausbeute: 78 mg (36,8%).
FAB-MS: 662,2 (M + H)⁺

Untersuchung der biologischen Aktivität

Als Testmethode für die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel Ib auf die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 wird ein Assay verwendet, der für diese Interaktion spezifisch ist. Die zellulären Bindungspartner, d. h. die VLA-4-Integrine, werden in ihrer natürlichen Form als Oberflächenmoleküle auf humanen U937- Zellen (ATCC CRL 1593), die zur Gruppe der Leukozyten gehören, angeboten. Als spezifische Bindungspartner werden gentechnisch hergestellte rekombinante lösliche Fusionsproteine, bestehend aus der extrazytoplasmatischen Domäne von humanen VCAM-1 und der konstanten Region eines humanen Immunglobulins der Subklasse IgGl, verwendet.

Testmethode

Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen (ATCC CRL 1593) an hVCAM-1(1-3)-IgG

1. Herstellung von humanem VCAM-1(1-3)-IgG und humanem CD4-IgG

Eingesetzt wird ein genetisches Konstrukt zur Expression der extrazellulären Domäne des humanen VCAM-1, verbunden mit der genetischen Sequenz der schweren Kette des humanen Immunglobulins IgG1 (Hinge, CH2 und CH3 Regionen), von Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA. Das lösliche Fusionsprotein hVCAM-1(1-3)-IgG enthält die drei aminoterminalen extrazellulären Immunglobulin-ähnlichen Domänen des humanen VCAM-1 (Damle und Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) dient als Fusionsprotein für negative Kontrollen. Die rekombinanten Proteine werden als lösliche Proteine nach DEAE/Dextran vermittelter DNA-Transfektion in COS-Zellen (ATCC CRL1651) gemäß Standardprozeduren exprimiert (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).

2. Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen an hVCAM-1(1-3)-IgG

2.1 96 well-Mikrotitertestplatten (Nunc Maxisorb) werden mit 100 µl/well einer Ziege-anti-human-IgG-Antikörperlösung (10 µg/ml in 50 mM Tris, pH 9,5)1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen der Antikörperlösung wird einmal mit PBS gewaschen.

2.2 150 µl/well eines Blockierungspuffers (1% BSA in PBS) wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Nach Entfernen des Blockierungspuffers wird einmal mit PBS gewaschen.

2.3 100 µl pro well eines Zellkulturüberstandes von transfektierten COS-Zellen wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Die COS-Zellen wurden mit einem Plasmid transfiziert, welches für die drei N-terminalen Immunglobulin-ähnlichen Domänen des VCAM-1, gekoppelt an den Fc-Teil von humanem IgG₁ (hVCAM-1(1-3)-IgG), codiert. Der Gehalt an hVCAM-1(1-3)-IgG beträgt ca. 0,5-1 µg/ml. Nach Entfernen des Kulturüberstandes wird einmal mit PBS gewaschen.

2.4 Die Platten werden mit 100 µl/well Fc-Rezeptor-Blockpuffer (1 mg/ml γ- Globulin, 100 mM NaCl, 100 µM MgCl₂, 100 µM MnCl₂, 100 µM CaCl₂, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7,5) für 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen des Fc-Rezeptor-Blockpuffers wird einmal mit PBS gewaschen.

2.5 20 µl Bindungspuffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl₂, 100 µM MnCl₂, 100 µM CaCl₂, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7,5) werden vorgelegt, die zu testenden Substanzen in 10 µl Bindungspuffer zugegeben und für 20 Minuten inkubiert. Als Kontrollen dienen Antikörper gegen VCAM-1 (BBT, Nr. BBA6) und gegen VLA-4 (Immunotech, Nr. 0764).

2.6 U937-Zellen werden 20 Minuten in Fc-Rezeptor-Blockpuffer inkubiert und anschließend in einer Konzentration von 1 × 10⁶/ml und in einer Menge von 100 µl pro well zupipettiert (Endvolumen 125 µl/well).

2.7 Die Platten werden in einem 45°-Winkel in Stoppuffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl₂, 100 µM MnCl₂, 100 µM CaCl₂ in 25 mM Tris, pH 7,5) langsam eingetaucht und ausgeschlagen. Der Vorgang wird wiederholt.

2.8 Anschließend werden 50 µl/well einer Färbelösung (16,7 µg/ml Hoechst Farbstoff 33258, 4% Formaldehyd, 0,5% Triton-X-100 in PBS) 15 Minuten auf den Platten inkubiert.

2.9 Die Platten werden ausgeschlagen, in einem 45°-Winkel in Stoppuffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl₂, 100 µM MnCl₂, 100 µM CaCl₂ in 25 mM Tris, pH 7,5) langsam eingetaucht. Der Vorgang wird wiederholt. Anschließend wird mit der Flüssigkeit in einem Cytofluorimeter (Millipore) gemessen (Sensitivität: 5, Filter: Anregungswellenlänge: 360 nm, Emissionswellenlänge: 460 nm).

Die Intensität des des von den angefärbten U937-Zellen emittierten Lichts ist ein Maß für die Zahl der an der Platte verbliebenen, an das hVCAM-1(1-3)-IgG adhärierten U937-Zellen und somit ein Maß für die Fähigkeit der zugesetzten Testsubstanz, diese Adhäsion zu hemmen. Aus der Hemmung der Adhäsion bei verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz wird die Konzentration IC₅₀ berechnet, die zu einer Hemmung der Adhäsion um 50% führt.

Testergebnisse

Beispiel	U937/VCAM-1 Zelladhäsionstest
IC₅₀ (µM)
1	30

Claims

1. Verbindungen der Formel I,
in der
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R°), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₃-C₁₂)-Cycloalkylen, (C₁-C₆)-Alkylen-(C₃-C₁₂)-cycloalkyl, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkylen-phenyl, (C₁-C₆)-Alkylen-phenyl-(C₁-C₆)-alkyl, Phenylen-(C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃)-alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH=C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R und R⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeuten, wobei Alkylreste durch Fluor ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ einen der Reste -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²², -S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹,
-S(O)₂-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹ )-R²⁸, -S-C(O)-R²¹,
-S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-R²², -O-S(O)-R²²,
-O-P(O)(OR²¹)₂, -O-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²²,
-N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R^28,
-N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)₂, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,
-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)₂,
-P(O)(OR²¹)₂, -P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -P(O)(R²²)-OR²¹,
-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂,
-C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
Cyano, Halogen, Nitro oder Methylendioxy steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel
steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂ -C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹) -C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)- Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R⁴ ₁ CONHR⁴, CSNHR⁴ ₁ COOR¹⁵, CON(CH₃)R¹⁵ oder CONHR¹⁵ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C₁-C₃)-alkyl-phenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁-C₃)-alkyl, Tetrazolyl-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und den Rest R⁵ substituiert sein kann;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁- C₈) alkylierten oder N ((C₆-C₁₄) Aryl (C₁-C₈) alkylierten) Azaaminosäure oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid- Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Arylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-S(O)₂, (C₁-C₁₈)-Alkyl-S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆- C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁹NHS(O)₂ oder den Rest R¹⁵ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino, den Rest R¹⁵ oder den Rest R¹⁵-O- bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁵ für R¹⁶-(C₁-C₆)-alkyl oder für R¹⁶ steht;

R¹⁶ für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
R²¹ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆- C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²¹ bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²¹ (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁ ₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²² bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²⁸ für einen der Reste R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- oder R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- steht;
R²⁹ für einen der Reste R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- oder R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- steht;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für 4-Cyanophenyl-C(R¹³) steht, Y für eine Carbonylgruppe steht, Z für NR^0a steht, B für eine Methylengruppe steht, R für R^a steht, b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen, dann nicht D für C(R^2a)(R^3a) stehen kann, wobei
R^0a, R^a und R^2a unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl stehen und
R^3a für Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ für für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel
steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin R⁰ für (C₁-C₈)- Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl, bevorzugt für unsubstituiertes oder im Arylrest einfach oder mehrfach substituiertes Biphenylylmethyl, Naphthylmethyl oder Benzyl steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin gleichzeitig
W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest oder einen Methylenphenylrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl bedeutet;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R1 für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel
steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -W(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁- C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl, R¹¹ NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵ und CONHR¹⁵ steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 stehen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin W für R¹-A-C(R¹³) und R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ für gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, für COOR⁴, für R¹¹NH oder für CONHR⁴, wobei -NHR⁴ für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C₂- C₈)-alkylamid, deren (C₁-C₈)-Alkylester oder deren (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylester, bevorzugt für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C₁-C₈)-Alkylester oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)- alkylester, steht;

sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

7. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen,
Phenylenmethyl, Methylenphenyl oder Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
steht;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹ )-R²⁸ oder Cyano steht;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für den Rest CONHR⁴ steht;
R⁴ für Methyl steht, das durch Hydroxycarbonyl und einen Rest aus der Reihe (C₁- C₄)-Alkyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist, oder für Methyl steht, das durch (C₁- C₈)-Alkoxycarbonyl, bevorzugt (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, und einen Rest aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl und Benzyl substituiert ist;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, bevorzugt (C₁-C₄)-Alkoxy, steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen,
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

8. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin gleichzeitig
W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest oder einen Methylenphenylrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R° für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel
steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht,
wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann,
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für CONHR¹⁵ oder CONHR⁴ steht, wobei R⁴ hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C₆-C₁₄)-Arylreste substituierten (C₁-C₈)-Alkylrest steht;
R¹⁵ für R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl oder R¹⁶ steht, wobei R¹⁶ für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C₁- C₄)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und insbesondere R¹⁵ für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 stehen und b, c und d für 1 stehen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

9. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und 8, worin gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl, Methylenphenyl oder Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, steht;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹ )-R²⁸ oder Cyano steht;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für CONHR¹⁵ oder CONHR⁴ steht, wobei R⁴ hierin für einen unsubstituierten oder durch einen oder mehrere (C₆-C₁₀)-Arylreste substituierten (C₁-C₆)-Alkylrest steht;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, bevorzugt (C₁-C₄)-Alkoxy, steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R¹⁵ für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

10. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen,
Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
steht;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel
steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht,
wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für einen unsubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methylendioxy, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyan, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen (C₁-C₄)- Alkylrest, einen (C₂-C₄)-Alkenylrest, einen (C₂-C₄)-Alkinylrest oder einen (C₅-C₆)- Cycloalkylrest steht, und insbesondere R³ für einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest oder Naphthylrest steht;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxy, steht und bevorzugt R¹⁰ für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin gleichzeitig
W für R¹-A-C(R¹³) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R⁰) steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Cyclohexylen, Phenylen,
Phenylenmethyl, Methylenphenyl, Methylenphenylmethyl steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R²)(R³) steht;
E für R¹⁰CO steht;
R für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
steht;
R⁰ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl steht;
R¹ für einen der Reste -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-C(S)-R²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel
steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht,
wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für R¹¹NH steht;
R¹⁰ für Hydroxy oder (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxy, steht und bevorzugt R¹⁰ für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R¹³ für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c, d und e für 1 stehen und f und g für 0 stehen;
h für 0 steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, worin R¹ für einen der Reste -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ oder Cyano steht;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Fragmentkondensation einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
ausführt, wobei W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, d, e, f, g und h wie in den Ansprüchen 1 bis 12 angegeben definiert sind und G für Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbonsäurederivate, wie Säurechloride, Aktivester oder gemischte Anhydride, oder für Isocyanato steht.

14. Verbindungen der Formel Ib
in der
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R°), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₃-C₁₂)-Cycloalkylen, (C₁-C₆)-Alkylen-(C₃-C₁₂)-cycloalkyl, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkylen-phenyl, (C₁-C₆)-Alkylen-phenyl-(C₁-C₆)-alkyl, Phenylen-(C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkylen, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃)-alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH-C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸0)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R und R⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeuten, wobei Alkylreste durch Fluor ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ einen der Reste -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²², -S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)₂-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹ )-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,
-O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-R²², -O-S(O)-R²²,
-O-P(O)(OR²¹)₂, -O-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂,
-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²²,
-N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹,
-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-S(O)₂-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)₂-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,
-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)₂, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,
-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,
-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)₂,
-P(O)(OR²¹)₂, -P(O)(OR²¹)N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -P(O)(R²²)-OR²¹,
-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂,
-C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸,
Cyano, Halogen, Nitro oder Methylendioxy steht oder für den Rest eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 14-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings der Formel
steht, in der
Q¹ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O- oder -S- steht;
Q² für -S(O)- oder -S(O)₂- steht;
Q³ für -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)-, -N(R²⁸)-, -O-, -S-, -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- steht, wobei der heterocyclische Ring über die freie Bindung in den für Q³ stehenden Gruppen -C(R²¹)(-)- oder -N(-)- oder über ein beliebiges anderes Ring- Kohlenstoffatom an die Gruppe A gebunden sein kann und wobei, wenn der heterocyclische Ring an ein in der Gruppe A enthaltenes Ringsystem gebunden ist, der heterocyclische Ring auch über zwei benachbarte Atome an das Ringsystem in der Gruppe A anelliert sein kann;

R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)- Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH₃)R¹⁵ oder CONHR¹⁵ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C₁-C₃)-alkyl-phenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)- alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁-C₃)-alkyl, Tetrazolyl-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und den Rest R⁵ substituiert sein kann;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bicyclischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus Rest ein oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈) Alkyl, (C₁-C₁₈) Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können,
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁- C₈)-alkylierten oder N ((C₆-C₁₄) Aryl (C₁-C₈) alkylierten) Azaaminosäure oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid- Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Arylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-S(O)₂, (C₁-C₁₈)-Alkyl-S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆- C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁹NHS(O)₂ oder den Rest R¹⁵ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-amino, den Rest R¹⁵ oder den Rest R¹⁵-O- bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁵ für R¹⁶-(C₁-C₆)-alkyl oder für R¹⁶ steht;
R¹⁶ für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
R²¹ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆- C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²¹ bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²² (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁ 4)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl bedeutet, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R²² bei mehrfachem Auftreten gleich oder verschieden sein können;
R²⁸ für einen der Reste R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- oder R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- steht;
R²⁹ für einen der Reste R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- oder R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- steht;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen; sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Verwendung als Arzneimittel.

15. Verbindungen der Formel Ib sowie deren physiologisch verträgliche Salze gemäß Anspruch 14 als Mittel zur Entzündungshemmung.

16. Verwendung von Verbindungen der Formel Ib sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder von Krankheiten, bei denen VLA-4-abhängige Adhäsionsvorgänge eine Rolle spielen.

17. Verwendung von Verbindungen der Formel Ib sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe der rheumatoiden Arthritis, der inflammatorischen bowel disease, des systemischen Lupus erythematosus, von inflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Asthma, von Allergien, von cardiovaskulären Erkrankungen, von Arteriosklerose, von Restenosen, von Diabetes, zur Verhinderung der Schädigung von Organtransplantaten, zur Hemmung von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung, zur Therapie der Malaria oder zur Entzündungshemmung.

18. Verwendung von Verbindungen der Formel Ib sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß Anspruch 14, zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder von Krankheiten, bei denen VLA-4- abhängige Adhäsionsvorgänge eine Rolle spielen.

19. Verwendung von Verbindungen der Formel Ib sowie deren physiologisch verträglichen Salzen gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe der rheumatoiden Arthritis, der inflammatorischen bowel disease, des systemischen Lupus erythematosus, von inflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Asthma, von Allergien, von cardiovaskulären Erkrankungen, von Arteriosklerose, von Restenosen, von Diabetes, zur Verhinderung der Schädigung von Organtransplantaten, zur Hemmung von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung, zur Therapie der Malaria oder zur Entzündungshemmung.

20. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel Ib gemäß Anspruch 14 und/oder deren physiologisch verträgliche Salze neben pharmazeutisch einwandfreien Träger- oder Zusatzstoffen enthält.