DE1959569A1 - Neues Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansaeure und 7-Aminocephalosporansaeure - Google Patents

Neues Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansaeure und 7-Aminocephalosporansaeure

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DE1959569A1 DE19691959569 DE1959569A DE1959569A1 DE 1959569 A1 DE1959569 A1 DE 1959569A1 DE 19691959569 DE19691959569 DE 19691959569 DE 1959569 A DE1959569 A DE 1959569A DE 1959569 A1 DE1959569 A1 DE 1959569A1
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alkyl
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Description

RECHTSANWÄLTE ng f.;
•DR. JUR. DPL-CHEMWALTERiEIi /Ο..
ALFRED r :;-' M.-R DR. JUR. L-i '4 F!.-J. WOLFP
DR. JUR. ti.-,:.J .:..i.\ BtIL
623FRANKFURTAMAnAIN-HoCHSI
Unsere Nr. 15 962
Chas. Pfizer & Co., Inc. New York, ΪΓ.Υ., Y.St.k,
Neues Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosppransäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur direkten Acylierung von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure unter Verwendung von Kondensationsprodukten von Carbonsäuren mit Hexahalogencyclotriphosphatriazinen.
Die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure durch verschiedene Acylierungsmittel ist in der TJ.S. Patentschrift 3 159 617 beschrieben. Zu den dort beschriebenen Acylierungsmitteln gehören
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organische Säurehalogenide und-anhydride, Säureazide, Lactone, aktivierte Ester, Garbonsäuren mit Carboimiden oder Alkoxyacetylene und acylierte Enole. Ebenso ist die Acylierung der .7-Aminocephalosporansäure und ähnlicher Derivate unter Verwendung verschiedener Acylierungsmittel, z.B. Säurehalogenide, organische Säuren mit Carbodiimiden, und Silylierung unter anschließender Umsetzung mit einer organischen Säure in der Belgischen Patentschrift 664 654, der U.S. Patentschrift 3 252 973 und der Britischen Patentschrift 1 073 530 beschrieben.
Die Umsetzung von Hexachlorcyclotriphosphatriazin mit verschiedenen Verbindungen wie Aminen, Phenolen und Alkoholen unter P Bildung von Substitutionsprodukten ist bereits beschrieben (Shaw, Chem. Ind. 1737 (1967); Paddock, Quart, Rev·, . IiJ, ■ 168 (1964). In neuester Zeit wurde über die Verwendung von Hexachlorcyclotriphosphatriazin als Aktivator von Carbonsäuren' unter Bildung einee Zwischenprodukts, das zur Reaktion mit Aminen unter Bildung von Amiden befähigt ist, von Gaglioti et al., J. Org. Ghem. 22» 2979-81 (1968) berichtet. Die Umsetzung von Aminosäuren und insbesondere der chemisch empfindlichen 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten mit Hexachlorcyclotriphosphatriazin war jedoch bisher nicht bekannt.
k Es wurde nun gefunden, daß Penicilline und Cephalosporine leicht und wirtschaftlich hergestellt werden können, indem man eine 6-Aminopenicillansäure oder eine Verbindung der Formel
H9IT-CH CH CiI9
I I Ia
= U JM ^
COOH
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I \J
in der R, Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe bedeutet, oder deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aminsalze mit einer Carbonsäure in Gegenwart von Hexachlorcyclotriphosphatriazin oder Hexabromcyclotriphosphatriazin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und etwa 500C bei einem pH-Wert zwischen etwa 5 und etwa 9 umsetzt.
Die Reaktion ist auf Carbonsäuren im allgemeinen breit anwendbar und kann zur Herstellung der verschiedenen Penicilline und Cephalosporine bekannter Art verwendet werden. Bei Carbonsäuren mit Gruppen, die zur Umsetzung mit dem Hexahalogencytlotriphosphatriazin oder dessen Kondensationsprodukt mit der Carbonsäure befähigt sind, d.-h. mit Hydroxy- oder Aminogruppen, werden diese Gruppen vor der Reaktion mit den Hexahalogencyclotriphosphatriazinen durch Acylierung geschützt.
Beispiele für zur Umsetzung geeignete Penicilline und Cephalosporine sind: Benzyl-, Phenoxymethyl-,D^-Phenoxy-(niedr.-Alkyl)-, Phenyl-, 2,6-Mmethoxyphenyl-, Allylmercaptomethyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-, 2-Äthoxy-1-naphthyl-,oG-Acetamidobenzyl-, S-Methyl^-o-chlorphenyl-A-isoazolyl-, p-Methoxybenzyl-, n-Heptyl-,06-Acetoxy-benzyl-, ß-(p-Methoxyphenäthyl)-, ß-Chloräthyl-, Cinnamyl- und Z-Chinolinyl-penicillin; Benzofurylmethyl-, p-Chlorbenzyl-, Styryl-, p-Nitrobenzyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, Benzyl-, 4-Pyridylmethyl-, 2-Thienylmereaptomethyl-, n-Butylmercaptomethyl-, 2-Methyl-5-phenyl-1,3,4-dioxazolyl-, Phenoxymethy 1-,oG-Methoxybenzyl-, ß-Broin-äthyl-, ß-Carbobenzoxyaminoäthyl-,o&-Furyl-,o£-Thienyl-, 2-Thienylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Adamantanylmethyl- und ß-(2-Furyl)-äthylcephalosporin.
Das erfindunsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung der N-^cylderivate der 6-Aminopenicillansäure und
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BAD OFHGiNAL
7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten (Formel I), bei der das Acylierungsmittel oder die resultierende N-Acylgruppe gegen Abbau empfindlich ist, z.B. bei der oC-Carboxyphenylgruppe und o^J-O&rboxyarylgruppen im allgemeinen. Die Neigung der oO-Carboxyarylgruppen zur Decarboxylierung erfordert sehr milde Reaktionsbedingungen bei der Herstellung, Aufarbeitung und Reinigung. Das erfindungsgemäße Verfahren, das durch Einfachheit und milde Reaktionsbedingungen gekennzeichnet ist, eignet sich ideal zur Einführung solche* Gruppen in die genannten Aminosäuren unter Bildung der folgenden Produkte (Formeln II und III).:
- CH -CO - NH- GH - QH
O = C
O = C
II
-CH
COOH
OR2
R1-CH- CO- NH - CH - CH
0 =
0 =C
OR2
CH,
C - CHn -
III
COOH
sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, wobei in den obigen Formeln R1 einen Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellt, in welchem der Substituent aus einem niedrigen Alkylrest, Chlor, Brom, einem niedrigen Alkoxyrest, Di-niedrig-Alkylaminorest oder Trifluormethylrest bestehen kann,
R, Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe, und
R2 einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in welchem als Substituenten mindestens ein Chlor-, Brom-, oder Fluoratom,
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niedriger Alkylrest, niedriger Alkoxyrest, niedriger Alkanoylrest, Carbo-niedrig-alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder ein Di-niedrig-Alkylaminorest vorliegen, einen Furyl-, Chinolyl-, methylsubstituierten Chinolyl-, Phenazinyl-, 9,1O-Antlmachinonyl-, Phenanthrenchinonyl-, Anthracenyl-, Phenanthryl-, (1,3-Benzoildoxolyl)j-, 3-(2-Methyl-4-pyronyl)-, 3-(4-Pyronyl)- oder N~(Methylpyridyl)rest, einen Rest der Formel
in der
-CH=CH-O- -CH=OH-S- -CH2-CH2-S-
-CH=N-CH=CH-
-CH=CH-CH=CH-
-C(O)-CH=CH-C(O))- oder -C(O)-C(O)j-CH=CH- bedeutet,
einen Rest der Formel
in der Z? -(CH2)-- oder -(CH2).- oder^Methyl-, ehlor- oder bromsubstituierte Derivate davon darstellt, einen Benzyl- oder substituierten Benzylrest, dessen Substituents aus Chlor, Brom, Fluor, niedrigen Alkylresten, niedrigen Alkoxyresten, niedrigen Alkanoylresten, Carbo-niedrig-Alkoxyresten, Nitro oder Di-niedrig-alkylaminoresten bestehen, einen'--'Phthalimide--.*.
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methyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Cholesterylrest, einen Alkenylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, (1-Indanyl)-methyl-, (2-Indanyl)-methyl-, Furylmethy1-, Pyridy!methyl-, (2-Pyrrolidono)-methyl-, (4-Imidazolyl)-methylrest, £2,2-Di(niedrig-alkyl)-1,3-dioxolon-4-ylj -methyl-cycloalkyl- oder (niedrig-Alkyl)substituierten Gycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, einen Bycyclo (4,4,0), decyl-, Thujyl-, Fenehyl-, Isofenchyl-, 7-Adamantanylrest, einen ac-Indanylrest oder substituierte Derivate davon mit Methyl, Chlor oder Brom als $ubstituenten, einen ac-Tetrahydronaphthylrest oder substituierte Derivate davon mit Methyl, Chlor oder Brom als Substituenten, einen ψ Alkylrest oder substituierten niedrigen Alkylrest mit mindestens einem der folgenden Substituenten: Chlor, Brom, Pluor, Nitro, Carbo-niedrig-alkoxyrest, niedrig-Alkanoylrest, niedrig-Alkoxyrest oder Cyan,
,-CH2-CH2-NR5R6, -CH2-CH2-CH2-NR5R6, -CH2-CH(CH3J-NR5R6 oder
-GH(CE5)-CH2-NRf-R6 , wobei in obigen "EOrmeln -NRcR6 aus einem ( ) ()
-NH(niedrig Alkanoyl).- oder ~N(di-niedrig-Alkyl)rest bestehen, wobei die niedrigen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, oder aus -N(niedrig Alkyl)-anilin©,
oder Niedrig-alkylen-Y.j-reste, in welchen der niedrige Alkyl enrest 1 - 3 Kohlenstoff atome enthält und L aus einer der folgenden Gruppen besteht: Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine, N-(niedrig Alkyl)-piperazino, Pyrrolo, Imidazolo, 2-Imidazolino, 2f5-Dimethylpyrroiidino, 1 ^,S^ö-iDetrahydropyrimidino, 4-Methylpiperidino oder 2,6-Dimethy!piperidino, darstellen.
Ton den niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, niedrigen Alkanoyl- und Carbo-niedrig-alkoxygruppen werden diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- bzw. Alkanoylrest bevorzugt, da die Ausgangsmaterialien mit solchen Gruppen leichter zugänglich sind als andere mit Resten, die eine größere Kohlen-.
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stoffzahl aufweisen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch, die Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze der neuen Verbindungen der Formeln II und III. Geeignete Salze sind diejenigen des Natriums, Kaliums, Calciums, Magnesiums, und Ammoniums sowie substituierte Ammoniumsalze, z.B. mit Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N,N*-Bis(dehydroabietyl)-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Irialkylaminen einschließlich Triethylamin, sowie Salze mit anderen Aminen, die zur Salzbildung mit Benzylpenicillin bereits verwendet wurden und zur Herstellung pharmazeutisch brauchbarer Zusammensetzungen dieser wertvollen Antibiotika geeignet sind.
Die Penicilline und Gephalosporine sind wertvolle antibakterielle Mittel, die das Wachstum zahlreicher Organismen in verschiedenen Medien inhibieren können. Die oC^Carboxyarylmethylpenicillinester und die analogen Cephalosporinverbindungen (siehe Formeln II und III) sind nicht nur per se wirksame antibakterielle Mittel, wie in den Britischen Patentschriften004 670 und 1125 557, der Südafrikanischen Patentschrift 67/472, der Belgischen Patentschrift 711 649 und der U.S. Patentschrift
(U.S. Anmeldung Serial No. 716 305) beschrieben, sondern sie dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung, der entsprechenden Säuren durch Hydrolyse der Ester, wie in obigen'Patentschriften sowie in der Belgischen Patentschrift 713 868 beschrieben.
Der Reinheitsgrad des 6-Aminopenicillansäure- bzw. 7-Aminocephalosporansäurederivats ist für den Erfolg des Verfahrens nicht entscheidend. Die Aminosäure kann in reiner Form, in halbreiner Form oder in roher Form, wie sie in einem Fermentationsmedium oder einem Hydrolysengemisch enthalten ist,
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verwendet werden. Bei Verwendung wässriger Lösungsmittelsysteme, beispielsweise von Wasser oder wasser-organischem Lösungsmittel werden Ferment at ionsbrjihen, welche die Aminosäure 6-Aminopenicillansäure enthalten, aus wirtschaftlichen Erwägungen sogar bevorzugt.
Unter reaktionsinerten Lösungsmitteln werden solche verstanden, die unter den Verfahrensbedingungen keine merkliche Reaktion mit den Ausgangsmaterialien oder den Produkten eingehen. Man kann wässrige wie auch nicht-wässrige Lösungsmittel verwenden. Bei Verwendung von Wasser tritt selbstverständlich
" eine gewisse Hydrolyse des Säurechloiäds ein. Unter den geeigneten Bedingungen von Temperatur, pH-Wert und Reaktionszeit verläuft die Hydrolyse jedoch relativ langsam, verglichen mit der erwünschten N-Acylierung. Geeignete Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind beispiels-WeISe1, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, Dioxan, Wasser, Methylisobutylketon, Aceton, tetrahydrofuran, Cyelohexan, niedrige Alkylacetate, Diäthyläther und Dimethyläther. Auch wässrige Lösungsmittelsysteme, einschließlich solcher, bei denen Emulsionsbildung erfolgt, z.B. Systeme aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, können verwendet werden. Zu den Lösungsmitteln, die mit Wasser leicht
k Emulsionen bilden, gehören Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Methylisobutylketon und niedrige Alkylacetate (z.B. Äthylacetat). Die bevorzugten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel sind Methylisobutylketon und Äthylacetat sowie insbesondere Methylenchlorid.
Die Umsetzung wird im allgemeinen und empfehlenswerterweise durchgeführt, indem man die Carbonsäure oder eines ihrer Salze mit dem Hexahalogencyclotriphosphatriazin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mischt. Die Verwendung eines Salzes der Carbonsäure wird bevorzugt, da sie die Neutralisierung des als Nebenprodukt auftretenden Halogenwasserstoffs erlaubt,ferner
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eine vollständigere und raschere Bildung des Zwischenprodukts und eine bessere Kontrolle des pH-Werts. Geeignete Salze sind die Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie die Calcium-, Bi^aium- und Magnesiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen. Geeignet sind Salze mit primären, sekundären und tertiären Aminen. Die bevorzugten Salze mit organischen Basen sind diejenigen mit tertiären Aminen, insbesondere mit Tri-niedrig-alkylaminen, beispielsweise Triäthylamin. Andere Aminbasen, die verwendet werden können, sind Dibenzylamin, NjN'-Dibenzyläthylendiamin, N-(niedrig-Alkyl)-piperidine, N-(niedrig-Alkyl)-morpholine, Tri-n-butylamin. Diese Aminsalze machen im allgemeinen die- ■ jenigen Carbonsäure, ?U.e in dem Lösungsmittelsystem unlöslich oder schwer löslich sind, löslich und fördern dadurch die Umsetzung. Die Salze können selbstverständlich vorgeformt sein oder in situ gebildet werden»
Das Molverhältnis von Carbonsäure oder Carbonsäuresalz zu Hexahalogencyclotriphosphatriazin ist nicht kritisch, sondern kann zwischen etwa 1:3 und etwa 1:1 variieren. Die bevorzugten Molverhältnisse liegen zwischen etwa 1:2 und etwa 1:1.
Die Aminosäure wird dann der Lösung der aktivierten Carbonsäure zugegeben. Um eine teilweise Lösung der Aminosäure in dem reaktionsinerten Lösungsmittel und eine bessere pH-Kontrolle zu gewährleisten, verwendet man die Aminosäure vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer organischen Base der oben genannten Art. Die bevorzugten organischen Basen sind die Tri-niedrig-alkyl-amine, insbesondere Triäthylamin. Das Molverhältnis von Aminosäure (oder Salz) zu Carbonsäure ist nicht kritisch, sondern kann innerhalb eines breiten Bereiches, beispielsweise zwischen etwa 1:1 und etwa 10:1 schwanken. Zweckmäßig ist jedoch, und wird daher bevorzugt, die Verwendung eines Molverhältnisses von etwa 1:1 bis etwa 3J1. MoI-verhältnisse oberhalb des bevorzugten Bereichs liefern keine Vorteile; bei Molverhältnissen unterhalb des Bereichs resul-
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tieren geringere Ausbeuten.
Das Verfahren wird in einem pH-Bereich von etwa 5 bis etwa 9, vorzugsweise bei pH etwa 6 bis etwa 8 durchgeführt* Aus diesem Grund wird die Verwendung von Salzen der Carbonsäuren und Aminosäuren bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa 5O0G, vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 300C, um Abbau der Ausgangsmaterialien oder
Produkte zu vermeiden. Ist die Carbonsäure keine ary!malonsäure, z.B. Phenylmalonsäure, so können höhere Temperaturen angewandt werden, die jedoch keine Vorteile zu bieten ψ scheinen.
Die Umsetzung erfolgt rasch und erfordert im allgemeinen bis zur Beendigung nicht mehr als wenige Minuten. Die 1. Stufe der Reaktion der Garbonsäure oder ihres Salzes mit dem Hexahalogencyclotriphosphatriazin benötigt gewöhnlich weniger als 1 Stunde und meist nicht mehr als eine halbe Stunde. Die 2. Stufe, die Umsetzung der aktivierten Säure mit der Aminosäure, ist ebenfalls in etwa 1 Stunde oder weniger im allgemeinen beendet.
Die Produkte werden in an sich bekannter Art aufgearbeitet. Bei einem typischen Aufarbeitungsverfahren wird der scheinbare P pH-Wert des Reaktionsgemische mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure auf 2-3 eingestellt, dann wird eventuell vorhandener Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet, z.B. über wasserfreiem Natrium- oder Magnesiumsulfat, dann wird eingedampft. Gemäß einer Modifizierung dieses Verfahrens wird das getrocknete Filtrat nicht zur Trockene eingedampft, sondern mit einer geeigneten Base, z.B. N-Äthylpiperidin oder Natriumäthylhexanoat behandelt, um das entsprechende Salz des Penicillin- oder Cephalosporinprodukts auszufällen.
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Gemäß einer weiteren Methode wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natritunbicarbonatlösung extrahiertDer wässrige Extrakt wird auf pH ca. 2 eingestellt, dann mit Methylenchlorid oder mit einem anderen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. n-Butanol oder Methylisobutylketon, extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und dann mit einer geeigneten Base, z.B. einer organischen Base wie N-Äthylpiperidin, behandelt, um das entsprechende Aminsalz des Produkts auszufällen.
Beispiel I
iiine Lösung von 0,05 Mol Phenylessigsäure, 0,05 Mol Triäthylamin und 100 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 1/2 Stunde lang gerührt, dann wird eine Lösung von 0,05 Mol Hexachlorcyclotriphosphatriazin in 100 ml Methylenchlorid zugegeben, sodann wird noch 15 Minuten lang gerührt. Danach wird eine Lösung des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure (0,05 Hol) in 100 ml Methylenchlorid im Verlauf von 10 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben, danach wird noch 10 Minuten lang gerührt.
Durch Zusatz von 6n-Salzsäure wird das Reaktionsgemisch auf pH 2 eingestellt, dann wird nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbioarbonatlösung (3 x mit 50 ml) und Wasser (2 χ mit 50 ml) gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird durch Behandeln mit einer Acetonlösung von 0,05 Mol Natrium-2-äthylhexanoat ausgefällt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Auf gleiche Weise werden folgende Penicilline aus der entsprechenden Säure gebildet:
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O ti
R C «_JiH __£JH Off
O =
OH.
000Ha'
Phenoxymethyl PG -Phenoxyäthyl Phenylmercaptomethyl Phenyl n-Heptyl Allylmercaptomethyl ß-Chloräthyl
2-Chinolinyl Methyl Hexadecyl Oinnamyl 2,6-Dimethoxyphenyl oC-Ace'tamidobenzyl
Beispiel 2
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung folgender Lösungsmittel, Molverhäl-fcnisse und Temperaturen:
pA(a) Base HCPT ^ ) 6-APA(c) Lösungsmittel T0C
0,05 TEA 0,05 0,05 EtOAc^ 30
0,03
0,03
0,03		 TEA
NaOH
TEA		 OJO
0,10
0,03		 0,30
0,10
0,03		 GH2Cl2
CH2CL2 		30
0
-10
0,03 KOH 0,03 0,03 MIBK(?) 30
0,05 TEA o,o^ 0,05 THF(d) 25
0,03 TEA 0,10^ 0,10 THP 30
(a) PA = Phenylessigsäure
0 0 9 8 3 1/1896
(b), HGPT = Hexaehlorcyclotriphosphatriazin
(c) TEA-6-APA = Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure
(d) THP s= Tetrahydrofuran
(e) EtOAc = Äthylacetat
(f) MIBK = Methylisobutylketon
(g) Hexabromcyclotriphosphatriazin anstelle der entsprechenden Chlorverbindung.
Beispiel III
Das Verfahren des Beispiels I wird wiederholt, jedoch unter Ersatz des 6-Aminopenieill&nsäure-triäthylaminsalzes durch das Triäthylaminsalz der 7-Aminocephalosporansäure.
Folgende Verbindungen wurden nach dem selben Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt;
R C. NH-CH CH X11
0 = C—Ti >. ^? CH2R3
COOH^ R 1K R -^c
2-Thienyl Acetoxy Phenyl OH
o-Chlorbenzyl Acetoxy 06-Phenoxyäthyl OH
p-Acetamidobenzyl Acetoxy Adamantanyl OH
Adamantanylmethyl Acetoxy f-Naphthyl OH
Benzyloxymethyl Acetoxy Benzyl H
1-Pyrazolylmethyl Acetoxy 2-Thenyl H
2-Thienylmercaptomethyl Acetoxy t^-Acetamidoäthyl H
cC-Dimethylamino-m- c<j- (2-Thienyl )-
methoxybenzyl Acetoxy propyl OH
2,6-Dimethylphenyl H
0 0 9 8 31/18 9 6
(Fortsetzung) R R.* R R
3—
oG-Methyl- o£-phenylmer-
captoäthyl OH 2,6-Dimethylphenyl OH
Benzyl OH
2-Thienylmercaptomethyl OH
Beispiel IV
<?o-0arbo-(2-isoprQpylphenoxy)-benzylpenicillin
N-Äthylpiperidinsalz '
Eine lösung von 14,8 g (0,05 Mol) öC -(Carbo-2-isopropyl-, phenoxy)-phenylessigsäure und 6,08 g (0,0175 Mol) Hexachlortriphosphatriazin in 70 ml trockenen Methylenchlorids wird in einem Bisbad auf 0 - 50C abgekühlt. Dann werden 5,05 g (0,05 Mol) Triäthylamin zugegeben und das Gemisch wird bei 0 - 5°C 1 Stunde lang gerührt.
Eine Aufschlemmung aus 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 5,05 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 100 ml trockenen Methylenchlorids wird dann im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (4 x mit je 50 ml) und anschließend mit Wasser (2 χ mit je 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden auf pH 2,0 eingestellt, dann 3 χ mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und mit 8,45 g (0,075 Mol) N-Äthylpiperidin behandelt. Die lösung wird geimpft, 1 Stunde lang gerührt und dann über Nacht abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet«
Obiges Verfahren wurde unter Isolierung des Produkts in Form des
009831/1896
Natriumsalzes wie folgt wiederholt:
Die vereinigten Bicarbonat- und wässrigen Extrakte wurden auf pH 2,0 eingestellt, dann 3 x mit je 50 ml n-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und mit Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton (40 ml enthaltend 207,5 mg Salz pro ml) im Verlauf von 20 Minuten behandelt. Das Gemisch wird noch eine halbe Stunde gerührt, dann werden 200 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird, falls erforderlich, angeimpft und das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ersetzt man das Natrium-2-äthylhexanoat durch das entsprechende Kaliumsalz, so wird das Kaliumsalz des obigen Benzylpenieillins gebildet.
Beispiel V
0(j-Carbo(5-indanylox3')-benzylpenicillin
H-Äthylpieperidinsalz .
Ein Gemisch aus 10,43 g (0,052 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 5,35 g (0,053 Mol) Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 30Minuten lang gerührt, dann zu einer Lösung aus 6,08 g (0,0175 Mol) 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonylj-ressigsäure, 14,8 g (0,05 KoI) Hexachlorcyclotriphosphatriazin und 5,05 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur im Verlauf von etwa 5 Minuten zugegeben. Die Temperatur des Gemische steigt von 25 auf 290C, der pH-Wert beträgt 7,7. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch in einem Eis-Wasserbad auf 0 - 50C abgekühlt und bei 0 - 5°C gerührt, bis keine weitere Änderung des pH-Werts beobachtet wird. Der endgültige pH-Wert liegt bei 8,5. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 6n-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
009831/1896
organische Schicht wird mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 6n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert, dann mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird auf 0 - 50C abgekühlt, dann werden 5,76 g (0,057 Mol) N-Äthylpiperidin zugetropft. Ein gleiches Volumen an trockenem η-Hexan wird sodann zugegeben. Das kristalline N-Äthylpiperidinsalz wird abfiltriert, mit kaltem Methylenchlorid-iiexan (1:1), dann mit trockenem Aceton gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,25 g, der L· Schmelzpunkt des Produkts liegt bei 146 - 1470C. Neutralisationsäquivalent (Titration): berechnet 607, gefunden 606.
Analyse ber.: C = 65,21; H= 6,80; N = 6,91. . gefunden: C = 64,49; H = 6,79; N = 7,00
Wassergehalt nach Fischer: 0,93 i°*
Analyse ber. für: C33H410^8.0,93H2O: C = 64,58; H= 6,82; N= 7,00.
Die Dünnschichtenchromatographie zeigte einen Fleck, identisch mit dem einer authentischen Probe. Das NMR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Beispiel VI
Die folgendeniX>Carboxyarylmethylpenicillinester wurden aus den entsprechenden Halbestern und 6-Aminopenicillansäure nach dem Verfahren des Beispiels V hergestellt:
R1-CH CO NH-CH-CH C(CH3)2
COOR2 O = C-S- -CH -COOH ·
0 0 9 8 3 1/18 9 6
Pur jeden der angegebenen Reste R2 war R-j = Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 2-Furyl, o-Tolyl-, 3-Puryl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, p-Tolyl-, o-Methoxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Dimethylaminophenyl- bzw. p-Dimethylaminophenyl.
R2
Äthyl Na
t-Butyl Na
Octadecyl Κ
3-Ohlorpropyl NEP*
2,2,2-Trichloräthyl Na
2,2,2-5Drifluoräthyl Na
2-Nitroäthyl K
2-Methoxyäthyl . K
2-Oyanäthyl K
1-Cyan-2,2,2-trichloräthyl K
2-Acetoxyäthyl Na
Carbobutoxymethyl Na
Acetonyl Na
1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl Na
1-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl Na
2,3-Distearoyloxypropyl K
2-Fluoräthyl Na
Dicarbäthoxyäthoxymethyl NEP
Carbäthoxyäthoxymethyl Na
Dicarbomethoxyäthoxymethyl NEP
Cyclohexyl . Na
g-Pluorenyl K
Phenyl Na
o-Tolyl Na
o-Isopropylphenyl Na
o-rMethoxyphenyl Na
o-Chlorphenyl Na
0 0 9 8 3 1/18 9 8 '
R2 M
m-Fluorphenyl Na
p-Butyrylphenyl , NEP
m-Nitrophenyl K
p-Carbomethoxyphenyl Na
o-Mmethylaminophenyl K
2,3-Dimethylphenyl K
2-Methoxy-4-methylpiienyl ■ Na
2-Chlor-6-methoxyphenyl Na
2-Acetyl-4-fluorphenyl K ™ 2,6-Dimethoxyplienyl . . Na
m-Acetylphenyl K
4-Indanyl , NEP
5-Indanyl NEP
6-Methyl-4-indanyl NEP
2-Naphthyl NEP
2-(5,6,7,8-Tetraliydronaphthyl) Na
8-Chinolyl K
6-(1^-Naphthochinonyl) Na
2-Phenazinyl K
2-(Anthrachinonyl) Na
8-IsocMnolyl K
2-Furyl NEP
2-Dimethylaminoäthyl K
3-Dibutylaminopropyl K
2-Piperidinoäthyl . H
3-Morpholinoprppyl NEP
Pyrrolidinomethyl K
Piperidinomethyl " E
2-Mäthylamino-1-propyl K
3-Piperidino-2-propyl K
2-(2~-Imidazolin.o)-1-propyl K
2-Acetamidoäthyl K
2-Morph.olino-i -propyl K
3-Pyrrolidinopropyl Na
00983 1/1896
R2 M
2-Imidazoloäthyl Na
Phthaliinidomethyl Na
Allyl Na
Propargyl • Na
Benzyl Na
o-Chlorbenzyl Na.
p-Äthylbenzyl Na
o-Nitrobenzyl K
o-Methoxybenzyl K
m-Acetylbenzyl - K
p-Dimethylaminobenzyl K
Benzhydryl Na
Trityl Na
2-Fury!methyl Na
* NEP = N-Äthylpiperidin
Beispiel YII
Nach dem Verfahren des Beispiels IY^ wurden ferner folgende oC-Garboxyarylmethylpenicillinester, in welchen die Arylgruppe R. für jeden der angegebenen Reste R2 eine der folgenden ist: m-Tolyl, m-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, o-Isopropylphenyl, o-Chlorphenyl, o-Bromphenyl, m-Bromphenyl, m-Chlorphenyl, o-Butoxyphenyl, o-Butylphenyl, o-Diäthylaminophenyl, p-Di(n-propyl)aminophenyi, o-Dibutylaminophenyl b25w. m-Dimethylaminophenyl, hergestellt.
R2 M
Methyl ~ Na
Octadecyl K
2-Chloräthyl Na
2-Bromäthyl K
2,2,2-Trifluoräthyl Na
3-Nitrobutyl K
00983 1/1896
R2
2-Methoxyäthyl K
3-Cyanpropyl K
3-Acetoxypropyl Na
2-Carbäthoxyäthyl Na
Acetonyl Na
1-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl Na
Dicarbäthoxyäthoxymethyl Na
Dicarbomethoxyäthoxymethyl Na
Phenyl NBP*
o-Isopropylphenyl NEP
o-Äthoxyphenyl Na
o-Ghlorphenyl . . NEP
p-Fluorphenyl Na
o-Acetylphenyl Na
p-Nitrophenyl K
o-Carbäthoxyphenyl Na
o-Dimethylaminophenyl K
2,6-Dimethoxyphenyl Na
m-Acetylphenyl K
4-Indanyl . NEP
5-Indanyl . NEP
1-Naphthyl NEP
1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl) Na
7-Ghinolyl . , K
6-(Cumarinyl) K
2-Phenazinyl - K
1-Anthrachinonyl Na
2-Furyl K
Cyclohexyl Na
1^(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) K
7-Adamantänyl Na
2-Piperidinoäthyl K
2-Morpholinoäthyl K
2-Pyrrolidinoäthyl K
3-Di-(n-propylamino)-2-propyl K
009831/1896
■Μ
2-Dimethylaminoäthyl 3-Dimethylaminopropyl 3-Imidazolo-2-propyl 2-Acetamidoäthyl Phthalimidomethyl Allyl
Propargyl
Benzyl
p-Chlorbenzyl p-MethyIbenzyl m-Nitrobenzyl p-Acetylbenzyl p-Carbomethoxybenzyl o-Diraethylaminobenzyl Trityl
NEP
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na
K-
Na
Beispiel YIII
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurden unter Verwendung des entsprechenden 7-Aminocephalospöransäurederivats anstelle der 6-Aminopenicillansäure die nachstehend aufgeführten cC-öarboxyarylmethylcephalosporinester hergestellt:
- OH - GO - NH - CH
s N
- CII XJ]
COOR
O = C - N
C-CH2-
Pur jeden der unten angegebenen Reste Rp lagen als Reste R.. vor: 2-Thienyl, Phenyl, p-Chlorphenyl, o-Methoxyphenyl, 5-Thienyl, 2-Pyridyl, 2-Puryl und o-iEolyl. Die Angabe von
009831/1896
mehr als einem Wert in der Spalte R-, bei einem gegebenen Rest Rp zeigt an, daß jedes der entsprechenden Cephalosporinderivate hergestellt worden war.
Methyl H, OH, Acetoxy H, Acetoxy H, OH, Acetoxy (1,2,3-Tricarboxmethoxy)- H, OH Na
Octadecyl H, OH, Acetoxy OH, Acetoxy 2-propyl H, OH, Acetoxy K
2-Chloräthyl H, Acetoxy H, OH, Acetoxy Phenyl H, OH, Acetoxy Na
2-Nitroäthyl H, OH, Acetoxy 1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl H, Acetoxy ο-1s opropylphenyl H, OH, Acetoxy K
2-Methoxyäthyl H, GH, Acetoxy 1-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl H, OH o-Methoxyphenyl H, OH, Acetoxy K
2-Cyanäthyl H, OH, Acetoxy 2,3-Distearoyloxypropyl o-Chlorphenyl H K
1r0yan-2,2,2-trichloräthyl Acetoxy p-Fluorphenyl H, OH K
2-Acetoxyäthyl m-Acetylphenyl H, OH NEP
Oarbomethoxymethyl o-Nitrophenyl Acetoxy Na '
Acetonyl m-Garb omethoxyphenyl H, OH, Acetoxy Na
o-Dimethylaminophenyl H, OH, Acetoxy Na
2,6-Dimethylphenyl OH, Acetoxy ITa
2-Chlor-6-methoxyphenyl H, Acetoxy K
2-Äthoxy-5-methylphenyl H, OH, Acetoxy
2,6-Dimethoxyphenyl H, OH, Acetoxy K
4-Indanyl NBP
NEP ■
Na
Na
Na
Na
K
Na
NEP
K
Na
K
Na
NEP
009831/1896
5-Indanyl H, OH, Acetoxy OH NEP
1-Naphthyl H, OH, Acetoxy OH NEP
2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl) H, Acetoxy H, OH • Na
8-Chinolyl H, OH K
1-Anthrachlnonyl H, OH1 Acetoxy Na
3-(4-Pyronyl) H, Acetoxy K
2-Furyl OH Na
Cyclohexyl H, Acetoxy Na
7-Adamantanyl Acetoxy • Na
Thujyl OH K
2-PyridylmethyΪ H, OH Na
Phthalimidomethyl Acetoxy NEP
3-Diäthylaminopropyl H Na
2-Piperidinoäthyl H, Acetoxy H
2-(2-Imidazolino)-äthyl Acetoxy K
2-Pyrroloäthyl H, OH, Acetoxy K
2-Diäthylamino-1-propyl Acetoxy K
3-Diäthylamino-2-propyl H, OH, Acetoxy K
2-Acetamidoäthyl H, OH, Acetoxy K
3-PiperidInopropyl H, OH, Acetoxy Na
Allyl Acetoxy Na
Propargyl Acetoxy Na
Benzyl OH NEP
o-Chlorbenzyl OH Na
pxAthylbenzyl H, OH Na
m-Nitrobenzyi H, Acetoxy K
o-Methoxybenzyl H, OH, Acetoxy K
o-Carbomethoxybenzyl Beispiel IX Na
o~Dimethylaminobenzyl K
Trityl Na
Nach der Arbeitsweise des Beispiels IV wurden ferner andere
009831/189 6
Arylmalonsäuremonoester mit dem entsprechenden 7-Aminocephalosporansäurederivat umgesetzt unter Bildung der nachstehend aufgeführten Cephalosporine, in welchen R1 der 3-Furyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, p-2?olyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Irifluormethylphenyl-, o-Dimethylaminophenyl-, p-Dimethylaminophenyl-, o-Diäthylaminophenyl-, p-Di(n-propyl)aminophenyl-, o-Dibutylaminophenyl-, m-Dimethylaminophenyl-, m-Tolyl-, m-Methoxyphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, o-Isopropylphenyl-, o-Bromphenyl-, m-Bromphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Butoxyphenyl-, o-Buty!phenyl- bzw. o-Ghlorphenylrest ist.
Methyl H, OH, Acetoxy Na
Tetradecyl H, Acetoxy Na
2-Ghloräthyl H, OH, Acetoxy Na
2,2r2-Trichloräthyl H, Acetoxy Na
2-Iiitroäthyl H, OH K
4-Äthoxy-n-butyl OH K
2-Cyanäthyl Acetoxy K
2-Acetoxyäthyl H, OH Na
4-Oxohexyl Acetoxy . Na
1-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl H, Acetoxy Na
2,3-Diacetoxypropyl OH, Acetoxy K
Dicarbäthoxyäthoxymethyl H, OH, Acetoxy Na
Phenyl H, OH, Acetoxy Na
o-Isopropylphenyl H, OH, Acetoxy Na
m-Äthoxyphenyl OH Na
o-Chlorphenyl H, Acetoxy Na
p-Fluorphenyl Acetoxy Na
m-Formy!phenyl H, OH Na
o-Kitrophenyl H, Acetoxy K-
o-Carbomethoxyphenyl H Na
o-Dimethylaminophenyl H, OH, Acetoxy K
2,3-Dimethylphenyl H, Acetoxy K
2,6-Dichlorphenyl OH, Acetoxy Na
009831/1898
2,3-Dimethoxyphenyl H, Acetoxy Na
m-Ac etylphenyl H- K
4-Indanyl H, OH, Acetoxy ITa
5-Indanyl H, OH, Acetoxy Na
1-Methyl-5-indanyl H, Acetoxy Na
2-Naphthyl H, OH, Acetoxy Na
8-Isochinolyl H, OH K
2-Puryl H, OH, Acetoxy K
Oyclobuty 1 H, Acetoxy Na
7-Adamantanyl H, OH, Acetoxy Na
2-Piperidinoätliyl Acetoxy K
3-Thiomorpholinopropyl H, OH K
2-Pyrroloäthyl Acetoxy K
3-Imidazolopropyl H, Aeetoxy Na
3-Diisopropylamino-2-propyl Acetoxy K
2-Morph.olino-1-propyl H, OH K
3-Acetamidopropyl OH K
3-Piperidinopropyl Acetoxy E
2-Pyridylmethyl OH ' Na
Phthalimidomethyl Acetoxy Na
Benzyl H, OH, Acetoxy Na
o-Ohlorbenzyl Acetoxy Na
m-Methylbenzyl H- Na
o-Mtrobenzyl Acetoxy K
p-Äthoxy t> enzy 1 H, Acetoxy K
m-Acetylbsnzyl OH, Acetoxy K
o-Oarbomethoxybenzyl Acetoxy Na
p-Dime thylaminot) enzyl H, OH, Acetoxy K
Beispiel X
Zu einer Lösung von 0,05 Mol Mono-5-indanylester der Phenylmalonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran werden 0,05 Mol Hexachlorcyclotriphosphatriazin in 50 ml Tetrahydrofuran und 0,05 Mol Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtempe-
00983171896
ratur 15 Minuten lang gerührt, dann mit einer Gärbrühe (1 1 hergestellt nach Beispiel IT der U.S. Patentschrift 3 116 218) behandelt, die 0,052 Mol 6-Aminopenicillansäure enthält. Das Reaktionsgemische wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann auf 0 - 50G abgekühlt, mit 6n-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt, dann erfolgt Aufarbeitung nach der Vorschrift des Beispiels I und man erhält das Natriumsalz des?70-(Carbo-5-indanyloxy)-benzylpenicillins.
Präparat A Malonsäuren
Folgende Arylmalonsäuren, die bisher nicht in der Literatur beschrieben wurden, wurden nach dem Verfahren von Wallingford et al., J. Am. Chem. S^, 2056-2059 (1964) hergestellt. Dab'ei wurde ein Alkylearbonat, gewöhnlich Diäthylcarbonat, mit einer äquimolaren Menge des gewünschten Äthylarylaeetats in Gegenwart eines Überschusses (4-8—fach) an Natriumätnylat unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Alkohols umgesetzt. Die so gebildeten Ester werden in an sich bekannter Weise unter Herstellung der Säuren hydrolysiert.
"Γ
COOH
COOH
ο -Me thoxyphenyl m-Methoxyphenyl p-Methoxyphenyl o-Trifluormethylph.enyl36 m-Trifluomethylp&enyl p-Srifluormethylphenyl o-Isopropylphenyl
3-Furyl 009-83 1/1 896
3-Pyridyl
4-Pyridyl
o-Butoxyphenyl o-Dimethylaminophenyi o-Diäthylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl p-Dimetnylaminophenyl
Die hierzu erforderliche o-Trifluorphenylessigsäure wird aus o-Trifluorbenzonitril nach dem Verfahren von Corse, et al., J. Am. Chem. Soc. 22* 28+1 (1948) hergestellt. Dieses bestellt darin, daß man (a) das Nitril durch Grignard-Reaktion mit Methylmagensiumjodid und anschließende Hydrolyse in das o-Trifluormethylacetophenon überführt, (b) das Acetophenon mit Schwefel und Morpholin bei 1350G 16 Stunden lang umsetzt und anschließend mit Eisessig und Salzsäure behandelt.
Präparat B Aminoisopropanole
Folgende Aminoisopropanole wurden durch Umsetzung von Propylenoxyd mit dem entsprechenden Amin hergestellt. Das Verfahren besteht im allgemeinen darin, daß man das Propylenoxid mit einer wässrigen Lösung des Amins im Molverhältnis 1,0 - 1,4 in einem verschlossenen Rohr umsetzt. Das Rohr wird geschüttelt und über Nacht stehen gelassen, dann 6 Stunden lang auf 8O0G, danach ew* 4 Stunden lang auf 95°C erwärmt. Dann wird abgekühlt, der Inhalt wird entnommen und das Aminoisopropanol wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzen·
Falls das Produkt flüssig ist, wird es mit festem Kaliumhydroxid getrocknet, dann bei vermindertem Druck destilliert. Feste Produkte werden abfiltriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel urakristallisiert.
NRt-5
Dimethylamine Piperidino
Diäthylamino Pyrrolidino
Di-n-propylamino Pyrrolo
Diisopropylamino Horpholino
Di-n-butylamino Thiomorpholino
1 14,5,6-Tetrahydropyrimidino Imidazolino
N-Äthylpiperazino 009831/1896 Imidazolidine
BAD
Präparat C 2-Aminopropanole
Die folgenden 2-Aminopropanole der Formel
in welchen der Rest -NR1-R/- einen Di-niedrig-alkylamino- oder einen heterocyclischen Rest darstellt, werden nach dem Verfahren von Mof fett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, S. 834 gebildet. Das Verfahren afc besteht darin, daß man ein Vorprodukt der Formel Hr-C0OOC-CH-NRr-R/-, das nach dem Verfahren von
V^ ΓΙ-, -
Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, S. 466 durch Umsetzung des gewünschten Amins mit Äthyl-<*■ -brompropionat erhältlich ist, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
5 6 -NR5R6
Di(n-prοpyl)amino Piperidino
Di(n-butyl)amino Morpholino
Diisopropylamino iDhiomorpholino
1»4,5,6-Tetrahydropyrimidino Pyrrolo
N-Methylpiperazino Imidazolino
N-n-Butylpiperazino Imidazolidino
009831 /1896

Claims (1)

  1. PATEN !PANS P R Ü C H E
    Verfahren zur Acylierung von Aminosäuren folgender Formeln : .
    — GH—CJH
    O = C Μ —
    \ und
    CH5
    CH —COOH
    —-ψ.
    CH.
    C - CH2R3
    COOH
    Ia
    in denen R- Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässigen Salzei^ mit einem Arylmalonsäurehalbester der Pormal
    .COOH
    R1 - CH'
    in der R.. einen Thienyl-, Fury I-, Pyridyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellt, in welchem der Substituent aus einem niedrigen Alkylrest, Chlor, Brom, einem niedrigen Alkoxyrest, Di-niedrig-Aikylaminorest oder Trifluormethylrest bestehen kann, und
    R2 einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in welchem als Substituenten mindestens ein Chlor-, Brom-, oder Fluor-
    009831/1896
    atom, niedriger Alkylrest, niedriger Alkoxyrest, niedriger Älkanoylrest, Carbo-niedrig-alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder ein Di-niedrig-Alkylaminorest;vorliegen,
    einen Furyl-, Ghinolyl-, methylsubstituierten Chinolyl-, Phenazinyl-, 9,10,-Anthrachinonyl-, Phenanthrenchinonyl-, Anthracenyl-, Phenanthryl-, (1,3-Benzodioxolyl)-, 3-(2-Methyi-4-pyrenyl)-, 3-(4-Pyronyl)- oder N-(Methylpyridyl)rest,
    einen Rest der Formel
    in der
    -GH=CH-O- -GH=GH-S- -CH2-GH2-S-
    -CH=N-CH=CH-einen Rest der Formel
    -CH=CH-CH=CH- -C(O)-CH=CH-C(O)- oder -C(O)-C(O)-CH=GH- bedeutet,
    in der Z1 -(CH2),- oder -(CH2)*- oder methyl-, chlor- oder brom-substituierte Derivate davon darstellt,
    einen Benzyl- oder substituierten Benzylrest, dessen Substituenten aus Chlor, Brom, Fluor, niedrigen Alkylrestfn, niedrigen Alkoxyresten, riiedrigen Alkanoylresten, Carboniedrig-alkoxyresten, Nitro Öder Di-niedrig-Alkylaminoresten bestehen,
    003831/1896
    BAD ORIGINAL
    einen Phthalimidomethyl-, Benzhydryl-, Irityl-, Cholesterylrest, einen Alkenylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, (1-Indanyl)-methyl-, (2-Indany1)-methyl-, Furylmethyl-, Pyridylmethyl-, (2-Pyrrolidono)-methyl-,(4-Imidazolyl)-methylrest, [2,2-M (niedrig-alkyl)-i,3-dioxolon-4-yl7 -methyl-cycloalkyl- oder (niedrig-Alkyl)substituierten Gycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest,
    einen Bycyclo (4,4,0) decyl-, Thujyl-, Fenchyl-, Isofenchyl-, 7-Adamantanylrest, einen ac-Indanylrest oder substituierte Derivate davon mit Methyl, Chlor oder Brom als Substituenten, einen ac-Tetrahydronaphthylrest oder substituierte Derivate davon mit Methyl, Chlor oder Brom als Substituenten, einen Alkylrest oder substituierten niedrigen Alkylrest mit mindestens einem der folgenden Substituenten: Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carbo-niedrig-alkoxyrest, niedrig-Alkanoylrest, niedrig-Alkoxyrest oder Cyan,
    -CH2-CH2-NR^K6, -CH2-CH2-CH2-NR5R6, -CH2-CH(GH3)-NR5U6 oder -CH(CH53-CH2-NR5R6, wobei in obigen Formeln -NR5R6 aus
    5256 5R6
    einem KH^niedrig Alkanoyl)- oder -N(di«-niedrig-Alkyl)rest» besteht, wobei die niedrigen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, oder aus -K(niedrig Alkyl)-anilino besteht,
    oder Niedrig-alkylen-Y..— reste, in welchen der niedrige Alkylenrest 1,-3 Kohlenstoff atome enthält und Y.. aus einer der folgenden Gruppen besteht: Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, I'hiomilppholino, N-(niedrig Alkyl)-piperazino, Pyrrolo, Imidazolo, 2-Imidazolino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino, 4-Hethylpiperidino oder 2,6-Dimethylpiperidino, darstellfc^, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und etwa 5O0C in einem inerten Lösungsmittel den Arylmalonsäurehalbester mit Hexachlorcyclotriphosphatriazin oder Hexabromcyclotriphosphatriazin umsetzt und (b) danach
    009831/18 96
    BAD
    das so erhaltene Produkt mit der Aminosäure bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 50°ι Lösungsmittel zur Umsetzung bringt·
    Temperatur zwischen etwa 10 und 500C in einem reaktionsinerten
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsinertes Lösungsmittel Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Aceton, Äthylacetat oder Methylisobutylketon verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das . Molverhältnis von Arylmalonsäurehalbeeter zu Hexahalogen cyclotriphosphatriazin zu Aminosäure zwischen etwa 1:1:1 und etwa 1:3:1Q beträgt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangematerial eine Aminosäure der Formel I und als Arylmalonsäurehalbeeter einen Halbester der Phenylmalonsäure verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäure eine Verbindung der Formel II verwendet, in der R, ein Acetoxyrest ist, und als Arylmalonsäurehalbester einen Haibeeter der Phenylmalonsäure.
    6. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man ale Ausgangematerial eine Aminosäure der Formel II verwendet, in der R, Wasserstoff ist, und als Arylmaloneäurehalbester einen Halbester der Phenylmalonsäure.
    7. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß der 5-Indanylreet ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenylrest ist.
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    BAD OfMGiNAL
    9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
    R der 2-Isopropylphenylrest ist. 2
    1Oi Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Indanylrest ist.
    11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein 4-Chlor-2-methylphenylrest ist.
    12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
    ein 2-Di-(n-propyl)-aminoäthylrest ist.
    13. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenylrest ist.
    14. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Phenylrest ist.
    PUr Chas. Pfizer A Co., Inc. New York, N.Y., V.St,A.
    Rtöhteanvalt
    009031/1096
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