DE1955229B2 - l-(Indenyl-7-oxy)-3-alkylamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis - Google Patents

l-(Indenyl-7-oxy)-3-alkylamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis

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Description

(ID
in der A ein Wasserstoffatom oder eine 2,3-Epoxypropylgruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
B —NH-R
(HD
in der R die zuvor genannte Bedeutung hat, wobei B eine 3-Halogen-2-hydroxypropylgruppe darstellt, wenn A ein Wasserstoffatom ist und wobei ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn A eine 2,3-Epoxypropylgruppe ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ihre nicht toxischen Säureadditionssalze überführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und 2 als Wirkstoff.
Die therapeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung werden durch die allgemeine Formel (I)
0-CH2CH(OH)CH2NH-R
(D
wiedergegeben; sie können auch als 7-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-indene bezeichnet werden.
Die hier gewählte Definition für R bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige aliphatische Cibis Ce-Kohlenwasserstoffreste wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Amyl- oder Hexyl-Gruppen.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können nach an sich üblichen Methoden hergestellt
werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Forme! (II)
OA
(H)
ίο in der A ein Wasserstoff a torn oder eine 2,3-Epoxypropylgruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
B —NH-R (Hi)
in der R die zuvor genannte Bedeutung hat, wobei B eine 3-Halogen-2-hydroxypropylgruppe darstellt, wenn A ein Wasserstoffatom ist, und wobei B ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn A eine 23-Epoxypropylgruppe ist. Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens dieser Erfindung wird (J) durch Kondensieren eines 7-Hydroxyindens, welches durch die Strukturformel (IV)
OH
(IV)
wiedergegeben ist, mit einem l-Halogeno-2-hydroxy-3-alkylaminopropan der allgemeinen Formel (V)
X-CH2CH(OH)CH2NH-R
(V)
in der X ein Halogenatom darstellt und R die schon erläuterte Bedeutung hat, erhalten.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise von Alkalimetallen oder deren Derivaten, z. B. Hydroxyd, Hydrid, Amid, Alkoholat und Metall-Alkylverbindungen, durchgeführt.
Ferner wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart von Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt
Die Verbindungen (I) dieser Erfindung können auch durch Kondensation von 7-(2,3-Epoxypropyl)-inden der Strukturformel (VI)
(VI)
mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel (VlI)
H2N-R
(VII)
in der R die genannte Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise Methanol, Äthanol, Äther oder Äthylacetat bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
Das 7-(2,3-Epoxypropyl)-inden (VI), welches als Ausgangsmaterial benutzt wird, kann durch Umsetzung
von 7-Hydroxyinden (IV) mit l^-Epoxy-3-halogenopropan erhalten werden.
7-Hydroxyinden (IV) wird in Lösungsmitteln wie Wasser oder organischen Verdünnungsmitteln durch basische Stoffe isomerisiert und bildet 4-Hydroxyinden.
Aus diesem Grunde enthält die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ein Isomeres, welches das 4-(3-AIkylamino-2-hydroxy-propoxy)-inden oder auch l-(IndenyI-4-oxy)-3-alkylamino-2-propanol der allgemeinen Formel
OCH2CH(OH)CH2NH-R
darstellt
Die Verbindungen (I) dieser Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seitenkette und können daher als d- oder 1-Isomere oder als Racemat vorliegen.
Von den Verbindungen (I) können die im wesentlichen nicht toxischen Säureadditionssalze in der üblichen Weise mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Ameisen- oder Essigsäure hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, welche sie verwendbar als adrenerge ß-Rezeptorblocker (vgl. Versuch 1) machen.
Als eine ausgesprochen wertvolle Eigenschaft dieser Verbindungen sie hervorgehoben, daß sie die Herzfunktion ohne schädliche Nebenwirkungen regulieren, während bekannte 0-adrenerge Blocker wie 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indan gesundheitsschädliche Effekte zur Folge haben (vgl. Versuch 2).
Demgemäß können die Verbindungen (I) dieser Erfindung als ^-Blocker dem Patienten verabreicht werden, ohne befürchten zu müssen, das Herz zu schädigen.
Eine Charakteristik der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung wird sichtbar, wenn sie oral verabreicht werden. Sie können klinisch oral in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 15 mg, vorzugsweise in unterteilten Dosen, gegeben werden. Sie können aber auch intramuskulär oder intravenös verabreicht werden in einer Totaltagedosis von etwa 2 bis 5 mg, vorzugsweise in unterteilten Dosen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
a) Ein Gemisch aus 0,9 g 7-Hydroxyinden, 2,0 g l^-Epoxy-3-chlor-propan, 2,7 g Kaliumcarbonat und 15 ml Aceton wurde auf etwa 570C 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Aceton wurde durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand mit 10 ml Wasser gewaschen und dann mit 20 ml Äther dreimal extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wurde der Ätherextrakt in eine Chromatographiesäule (Innendurchmesser etwa 3 cm, Höhe etwa 50 cm), die mit einer Füllung aus Silikagel versehen war, gegeben. Die fünften bis siebenten Fraktionen (Volumen einer Fraktion beträgt 50 ml), die aus der Säule unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhalten wurden, wurden vereinigt und eingeengt, wodurch 0,6 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-inden erhalten wurden.
b) Ein Gemisch aus 0,42 g 7-(23-Epoxypropoxy)-inden, 1,20 g Isopropylamin und 20 ml Methanol wurden in einer Flasche bei Raumtemperatur 2 Stunden geschüttelt. Methanol und nicht umgesetztes Isopropylamin wurden durch Vakuumdestillation abgetrennt Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus η-Hexan und Äther umkristallisiert,
lu wodurch 0,41 g 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden vom Schmelzpunkt 88—89°C erhalten wurden.
c) Zu einer Lösung von 0,41 g 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden in 80 ml absolutem Äther
wurde tropfenweise ein Chlorwasserstoffsäure-Äther-Gemisch bei 0° C unter Rühren zugefügt Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthanol-Äther umkristallisiert Es wurden 0,44 g Hydrochlorid des 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indens vom Schmelzpunkt 147—148°C erhalten.
Elementaranalyse (C15H22CINO2):
,. Berechnet: C 63,48, H 7,81, N 4,94%;
gefunden: C 63,52, H 7,86, N 4,96%.
Beispiel 2
Herstellung der Verbindung
CH2CH3
OCH2CH(OH)CH2NH-Ch
CH3
Zu einer Lösung von 1 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-inden in 8 ml absolutem Äthanol wurden 1,2 g sek.-Butylamin hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt
Es wurde ein gelbes öliges Produkt erhalten, welches in 25 ml Diäthyläther aufgelöst wurde. Zu der erhaltenen Lösung wurde Chlorwasserstoff, gelöst in Äther, tropfenweise hinzugefügt, woraufhin weiße Niederschläge ausfielen. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es wurden 1,1 g 7-(3-sek.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-inden-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 125—126° C erhalten.
Elementaranalyse (Ci6H24ClNO2):
Berechnet: C 64,53, H 8,12, N 4,70, Cl 11,90%;
gefunden: C 64,30, H 8,12, N 4,83, Cl 11,72%.
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung
CH3
OCH2CH(OH)Ch2NH-C-CH3
CH3
Zu einer Lösung von 1 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-inden in 6 ml absolutem Äthanol wurden 1,2 g tert-Butylamin
hinzugefügt Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein gelbes öliges Produkt erhalten, welches einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Silikagel-Füllung (Innendurchmesser 3.5 cm, Höhe 8 cm) unterworfen wurde. Die neunten bis vierzehnten Fraktionen (das Volumen einer Fraktion betrug 10 ml) wurden aus der Säule unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel gewonnen, vereinigt und eingeengt und zur Bildung von Niederschlagen stehengelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden aus η-Hexan umkristallisiert Es wurden 0,2 g weißes kristallines 7-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-inden vom Schmelzpunkt 84-85°C erhalten.
Elementaranalyse (C16H23NO2):
Berechnet: C 73,53, H 8,87, N 5,36%;
gefunden: C 73,66, H 9,13, N 5,32%.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,44 g 7-Hydroxyinden in 4 ml wäßriger 10%iger Kaliumhydroxydlösung wurden 0,65 g l-Chlor-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan zugegeben. Nach Durchrühren wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert der Ätherextrakt mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Säulenchromatographie (Füllung: Silikagel) unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel unterzogen. 0,23 g weiße Kristalle 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden wurden erhalten.
Wenn diese Kristalle mit dem 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden, erhalten nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, gemischt wurden, konnte keine Schmelzpunkterniedrigung festgestellt werden. In bezug auf die adrenerge 0-Rezeptorblockerwir-
kung wurden 7-(3-Isopropylamino-2 hydroxy-propoxy)-inden, erhalten nach Beispiel 1, und 7-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-indan, erhalten nach Beispiel 5 der US-PS 34 15 873, geprüft (vgl. Versuch 1).
Versuch 1
Die Striae, erhalten von einem männlichen Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300—500 g, wurden präpariert und in Kammern eingesetzt; Tyrode-Lösung wurde mit 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid belüftet und bei 300C als Kammerfüllung gehalten.
Die Kontraktionskraft wird mit einem isometrischen Hebel, der mit einem Belastungsspannungsmesser und einem Übertragungssystem verbunden war, aufgezeichnet. Die antagonistische Aktivität des zu prüfenden Arzneimittels gegenüber Isoproterenol wurde durch die erhöhte Herzvorhof-Kontraktion bestimmt
Die Kontrollreaktion wurde durch Zugabe von Isoproterenol zu der Badflüssigkeit mit einer Endkonzentration von 5 χ 10-8g/ml gemessen. Dann wurde das Prüfobjekt gewaschen und die gleiche Messung 10 Minuten nach Verabreichung der zu testenden Arzneimittel wiederholt, nämlich von 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxyj-inden bzw. 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indan (Endkonzentration von 8 χ ΙΟ-9 g/ml oder 5 χ 10~8 g/ml). Die zweite Verbin-
jo dung ist das ähnlich konstituierte Mittel gemäß Stand der Technik. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 1.
Tabelle 1
Beispiel 5 0,2 g
(Konditionierung) 1,4 g
0,7 g
0,2 g
Herstellung von Tabletten
7-(3-Isopropylamino-
2-hydroxypropoxy)-inden
Mikrokristalline Cellulose
Stärke
Talkum
Geprüfte Verbindung
Das Ganze wurde zu 20 Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit einem 7,0 mm tiefen Tablettierwerkzeug gefertigt. Sie können gemäß einem herkömmlichen Verfahren mit einem Schutzüberzug versehen werden, falls dies gewünscht wird.
Beispiel 6
(Konditionierung)
Herstellung von Injektions-Präparaten
In 100 ml Salzlösung wurden 100 mg 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-inden-Hydrochlorid aufgelöst Die so gebildete Lösung wurde aseptisch in 2-ml-Abmessungen in 50 Ampullen gefüllt, wobei jede 2 mg der aktiven Verbindung enthielt.
Dosis
(g/ml)
Inhibitionsrate
7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden
7-(3-Isopropylamino-2-hydroxyp!opoxy)-indan
8X10"9 5X10"8
8X10"9 5X10"8
30,7 81,5 30,4 88,4
Direkte Wirkungen der Verbindungen auf ein Herz ohne autonome nervliche Steuerung wurden gemäß dem folgenden Versuch 2 untersucht.
Versuch 2
Die Untersuchungen wurden an Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250—350 g, die mit Pentobarbital (50 mg/kg, i. p.) anästhesiert wurden, 18—24 Stunden nach Reserpingabe (8 mg/kg, s. c.) durchgeführt Beide Nebennieren wurden entfernt und bilateral der Vagus im Nacken durchschnitten. 1 ml/kg 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-inden bzw. 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indan wurden intravenös jeweils während drei Minuten in einer Einzeldosis im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg injiziert, und der Herzschlag wurde mit einem Cardiotachometer der Firma Nihon koden Co (RM 100) gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 wiedergegeben. In der Tabelle 2 bedeutet (+) Erhöhung des Herzschlages, (-) bedeutet Erniedrigung des Herzschlages, und eine Standardfehlerbreite ist in Klammern ( ) angegeben.
Tabelle 2
Geprüfte Verbindung Anzahl Dosis Wechsel des Herzschlages (%) nach nach 30
der Tiere nach nach 15 Minuten Minuten
(mg/kg) 1 Minute 5 Minuten +3,2 + 1,7
7-(3-Isopropylamino- 2 0,01 +2,4 +3,8 (±0,1) (±0,2)
2-hydroxypropoxy)-inden (±0,9) (±0,2> +8,7 +5,2
4 0,05 +5,6 +8,4 (±4,0) (±3,1)
(±2,1) (±3,4) +3,5 +4,0
3 0,10 + 1,5 +4,1 (±1,4) (±2,0)
(±0,4) (±1,2) -1,9 -1,7
7-(3-Isopropylamino- 3 0,01 -0,9 +0,3 (±0,9) (±0,3)
2-hydroxypropoxy)-indan (±0,1) (±0,8) -2,0 -4,6
4 0,05 -2,1 -2,0 (±0,9) (±1,4)
(±0,5) (±0,5) -8,7 -5,4
2 0,10 -5,9 -8,7 (±0,3) (±0,6)
(±1,4) (±0,3)
Wenn 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden intravenös weißen Mäusen injiziert wurde, betrug der LDsn-Wert 25 mg/kg.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    \. l-(lndenyl-7-oxy)-3-alkylamino-2-propanole der allgemeinen Formel (I)
    0-CH2CH(OH)CH3NH-R
    (D
    in der R eine gerad- oder verzweigtkettige Ci- bis Ce-Alkylgruppe darstellt, und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze.
  2. 2. 1 -(Indenyl-7-oxy)-3-isopropylamino-2-propanol.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der l-(Indenyl-7-oxy)-3-aIkylamino-2-propanole der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
DE19691955229 1968-11-12 1969-11-03 1 -(Indenyl-7-oxy)-3-alkyIamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis Expired DE1955229C3 (de)

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