DE19547766A1 - 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe - Google Patents

1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

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Description

Die Erfindung betrifft 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl- cyclohexan-1-olverbindungen, Verfahren zu deren Her­ stellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen in Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeu­ tung. Zur Zeit besteht ein weltweiter Bedarf an zusätz­ licher, nicht ausschließlich opioider, aber gut wirksa­ mer Schmerztherapie. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wo­ bei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für die Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Zahl von wissenschaft­ lichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der Analgetik sowie der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Opioide werden seit vielen Jahren zur Schmerzbehandlung eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von Nebenwirkungen, beispielsweise Abhängigkeit, Atemdepression, gastroin­ testinale Hemmwirkung und Obstipation, hervorrufen. Es sind daher bestimmte Vorsichtsmaßnahmen, beispielsweise spezielle Verordnungsvorschriften, erforderlich, um Opioide über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen therapeutisch einsetzen zu können (Goodman, Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Per­ gamon Press, New York. 1990).
Tramadolhydrochlorid - (1RS, 2RS)-2-Dimethylaminome­ thyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid - nimmt unter den zentral wirksamen Analgetika eine Son­ derstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwir­ kungen hervorruft (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)) . Tramadol ist ein Racemat und besteht aus glei­ chen Mengen an (+)- und (-)-Enantiomer. In vivo bildet der Wirkstoff den Metaboliten O-Desmethyl-tramadol, der ebenfalls als Enantiomerengemisch vorliegt. Untersu­ chungen haben ergeben, daß sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabo­ liten an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Aus An. Quim., 69 (7-8), 915-920 (1973) sind 1,2,4,4-te­ trasubstituierte Cyclohexanolverbindungen bekannt, die als Spasmolytika Verwendung finden.
Die belgische Patentschrift BE 616,646 beschreibt 1,2,4,4-tetrasubstituierte Cyclohexanolverbindungen mit antitussiver Wirkung.
In Arzneimittel-Forsch. 13, 991-999 (1963) werden 1,2,4-trisubstituierte Cyclohexanolverbindungen offen­ bart. Einige dieser Verbindungen haben eine spasmolyti­ sche Wirkung.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand in der Entwicklung von analgetisch wirksamen Substanzen, die sich zur Behandlung starker Schmerzen eignen, ohne die für Opioide typischen Nebenwirkungen hervorzurufen. Darüber hinaus sollten die zu entwickelnden Substanzen nicht die während der Behandlung mit Tramadol in man­ chen Fällen auftretenden Nebenwirkungen, beispielsweise Übelkeit und Erbrechen, besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß von bestimmten 1-Phenyl-2- dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindungen die an die zu entwickelnden Substanzen gestellten Anforderun­ gen erfüllt werden. Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zu Tramadol stark erhöhte anal­ getische Wirkung aus. Sie sind somit auch bei besonders starken Schmerzzuständen einsetzbar, bei denen eine mittelstarke Opioidwirkung nicht mehr ausreichend ist. Die Verbindungen können daher in geringeren Dosen appliziert werden, wodurch eine Reduzierung der unspe­ zifischen Nebenwirkungen ermöglicht wird. Darüber hin­ aus lassen sich durch die stärkere analgetische Wirkung auch andere Anwendungsgebiete im Bereich der Analgetik erschließen, die von der mittelstarken Opioidwirkung des Tramadols nicht abgedeckt werden, beispielsweise die balancierte Narkose oder starke oder sehr starke Schmerzzustände im perioperativen Bereich.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend 1-Phenyl- 2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindungen der Formel I
in der X O oder S bedeutet,
R¹ H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl oder halogeniertes C1-6-Alkyl bedeutet,
R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder sub­ stituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet,
in Form ihrer Basen oder Salze von physiologisch ver­ träglichen Säuren.
Bevorzugte 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1- ole stellen Verbindungen der Formel I dar, in denen
R¹ H, C1-4-Alkyl, 2′-Methyl-2′-propenyl, Cyclopentyl oder Fluorethyl bedeutet mit der Maßgabe, daß R¹ C1-4- Alkyl ist, wenn X S bedeutet, und
R² C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl, C1-4-Alkoxyphenyl, Benzyl, C1-4-Alkylbenzyl, einfach oder doppelt halogeniertes Phenyl oder einfach oder doppelt halogeniertes Benzyl bedeutet.
Verbindungen der Formel I, in denen
R¹ H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2′-Methyl-2′-propenyl, Cyclopentyl oder Fluorethyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß R¹ Methyl ist, wenn X S bedeutet, und
R² Methyl, Propyl, 2′-Methyl-propyl, Allyl, 2′-Methyl- 2′-propenyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl, 3-Methoxyphe­ nyl, Benzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl oder 3,4-Dichlorbenzyl bedeutet, sind be­ sonders bevorzugte 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cy­ clohexan-1-olverbindungen.
Insbesonders bevorzugt werden 1-Phenyl-2-dimethylamino­ methyl-cyclohexan-1-ole der Formel I, in denen
R¹ H, Methyl oder Cyclopentyl bedeutet, mit der Maßga­ be, daß R¹ Methyl ist, wenn X S bedeutet,
und
R² Cyclopentylmethyl, Benzyl und 4-Chlorobenzyl dar­ stellt.
Ausgewählte 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan- 1-olverbindungen sind Verbindungen der Formel I, in de­ nen X O ist, R¹ H oder Methyl bedeutet,
R² Benzyl ist.
1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbin­ dungen in Form ihrer Diastereomeren haben vorzugsweise die Konfiguration der Formel Ia
in der der Phenylring und die Dimethylaminomethyl- Gruppe trans zueinander stehen.
Weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclo­ hexan-1-olverbindung der Formel I, in der
X O oder S bedeutet,
R¹ C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, haloge­ niertes C1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Tri­ alkylsilyl bedeutet,
R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-sub­ stituiertes Cyclohexan-1-on der Formel IIa
herstellt, indem man
entweder eine Verbindung der Formel IV
in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n-Rest ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
R²-G
in der G Cl, Br, I oder Toluolsulfonyloxy ist, alky­ liert und anschließend mittels Protonenkatalyse deace­ talisiert,
oder eine Verbindung der Formel V
mit einem Alkoholat, das man aus einem Alkohol der For­ mel VI
R²-OH
herstellt, alkyliert und anschließend mittels Protonen­ katalyse zu einer Verbindung der Formel IIa deacetali­ siert, die erhaltene Verbindung der Formel IIa entweder mit Dimethylamin in einer Mannich-Reaktion oder mit Di­ methylammoniummethylenchlorid zu einer Verbindung der Formel VIIa
umsetzt, die man mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VIII
in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, in eine Ver­ bindung der Formel I überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III wird durchgeführt, in dem man in ein inertes, polares Lösungsmittel, z. B. Dimethyl­ formamid, ein Hydrid wie NaH oder ein Alkoholat wie Ka­ lium-tert-butylat und anschließend eine Verbindung der Formel IV gibt und bei Temperaturen zwischen 20°C und 60° C rührt. Dann wird eine Verbindung der Formel III zugegeben und bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C alkyliert. Zur Herstellung des Ketons IIa wird die alkylierte Verbindung TV in einem Ether, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahy­ drofuran, Dioxan, oder in einem Kohlenwasserstoff ge­ löst und unter Rühren mit Säuren wie HCl, HBr, H₂SO₄ deacetalisiert (Gray et al., J. Org. Chem. 35 (1970), 1525; Krepcho et al., J. Org. Chem. 36 (1971), 146).
Eine weitere Möglichkeit ein Keton der Formel IIa her­ zustellen, besteht in der Alkylierung eines von einem Alkohol der Formel VI abgeleiteten Alkoholats in einem polaren, inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dime­ thylformamid, mit einer Verbindung der Formel V und an­ schließender Deacetalisierung. Die Deacetalisierung wird ebenfalls unter den vorstehend angegebenen Bedin­ gungen durchgeführt. Das Alkoholat eines Alkohols der Formel VI erhält man durch Umsetzung mit beispielsweise NaH, einem Alkoholat, NaOH oder KOH.
Mit einer Verbindung der Formel IIa läßt sich bei Tem­ peraturen zwischen 40°C und 120°C mit Dimethylamin eine Mannich-Reaktion durchführen, wobei eine Verbin­ dung der Formel VIIa entsteht. Als Lösungsmittel dienen geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkohole oder Essig­ säure. Formaldehyd kann als Formalinlösung oder als Paraformaldehyd eingesetzt werden (J. R. Hwu et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 721).
Ein Keton der Formel VIIa in Form des Hydrochlorids kann auch erhalten werden, in dem man ein Keton der Formel IIa mit Dimethylammoniummethylenchlorid in apro­ tischen Lösungsmitteln, beispielsweise Acetonitril, bei Temperaturen zwischen 20°C und 40°C umsetzt.
Die Reaktion eines Ketons der Formel VIIa mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII oder mit einer li­ thiumorganischen Verbindung der Formel VIII kann in aliphatischen Ethern, beispielsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 30°C und 80°C durchgeführt werden. Lithiumorganische Verbindungen der Formel VIII, die für die vorstehende Reaktion einsetzbar sind, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII, in der Q Cl, Br oder I bedeutet, mit beispielsweise einer n-Butyllithium/ Hexan-Lösung durch Halogen/Lithiumaustausch erhalten.
Ferner ist Erfindungsgegenstand ein Verfahren zur Her­ stellung einer 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohex­ an-1-olverbindung der Formel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, haloge­ niertes C1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Tri­ alkylsilyl bedeutet,
R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder sub­ stituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-sub­ stituiertes Cyclohexan-1-on der Formel IIb
herstellt, indem man entweder eine Grignard-Verbindung der Formel IX
R²-CH₂-Mg-Hal
in der Hal Cl, Br, oder I bedeutet, mit einem Keton der Formel X
in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n-Rest mit n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist,
zu einer Verbindung der Formel XI
umsetzt, aus dieser anschließend mittels protonenkata­ lysierter Deacetalisierung eine Keto-Verbindung der Formel XII
herstellt und durch anschließende Dehydratisierung die Verbindung der Formel IIb erhält
oder ein Keton der Formel X mit einem Phosphoran der Formel XIII
R₃P=CH-R²
in dem R Aryl bedeutet, nach Wittig zu einer Verbindung der Formel XIV
umsetzt, die man anschließend mittels Protonenkatalyse in ein Keton der Formel IIb überführt, die erhaltene Verbindung der Formel IIb danach entweder mit Dimethyl­ amin in einer Mannich-Reaktion oder mit Dimethylammoni­ ummethylenchlorid zu einer Verbindung der Formel VIIb
umsetzt, die man mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VIII, in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li be­ deutet, in eine Verbindung der Formel I überführt.
Weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclo­ hexan-1-olverbindung der Formel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, haloge­ niertes C1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Tri­ alkylsilyl bedeutet,
R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder sub­ stituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel IIb in Gegenwart eines Pd- oder Pt-Katalysators zu einem 4-substituierten Cyclohexan-1- on der Formel IIc
hydriert, die erhaltene Verbindung der Formel IIc ent­ weder mit Dimethylamin in einer Mannich-Reaktion oder mit Dimethylammoniummethylenchlorid zu einer Verbindung der Formel VIIc
umsetzt, die man mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VIII, in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li be­ deutet, in eine Verbindung der Formel I überführt.
Eine Verbindung der Formel XI läßt sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X in aliphatischen oder cyclischen Ethern, bei­ spielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Tem­ peraturen zwischen 30°C und 100°C herstellen. Zur Er­ höhung der Ausbeute der Verbindung XI kann beispiels­ weise 1,2-Dibromethan zugegeben werden. Durch Abspal­ tung der Acetalgruppe aus der Verbindung der Formel XI erhält man dann die entsprechende Verbindung der For­ mel XII. Mit Ameisensäure, Acetanhydrid oder einem an­ organischen Säurechlorid wird die Verbindung der For­ mel XII bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C zu einem Olefingemisch umgesetzt. Aus dem Olefingemisch läßt sich die Verbindung IIb durch bekannte Trennver­ fahren, beispielsweise mittels Säulenchromatographie, isolieren.
Gewünschtenfalls kann man das gesamte Olefingemisch in Gegenwart eines Pt- oder Pd-Katalysators in Essigsäure oder einem geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkohol bei 1-100 atm und Temperaturen zwischen 20°C und 100°C zu einer Verbindung der Formel IIc hydrieren (Shiotani et. al., Chem. Pharm. Bull., 20 (1972), 277).
Eine weitere Möglichkeit eine Verbindung der Formel IIb oder IIc zu erhalten, besteht in der Wittig-Umsetzung eines Ketons der Formel X mit einem Phosphoran der For­ mel XIII, in der R Aryl, beispielsweise Phenyl ist, zu einer Verbindung mit der Formel XIV. Die Reaktion führt man üblicherweise in einem cyclischen Ether, beispiels­ weise Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen 50°C und 110°C durch. Die erhaltene Verbindung der For­ mel XIV wird wie vorstehend beschrieben deacetalisiert und dehydratisiert. Die erhaltene Verbindung der For­ mel IIb kann gewünschtenfalls zu einer Verbindung der Formel IIc hydriert werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclo­ hexan-1-olverbindung der Formel I in der X O oder S be­ deutet, R¹ H darstellt,
R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder sub­ stituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet,
wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Methyl bedeutet, mit Diisobutylaluminiumhydrid umsetzt oder eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Benzyl ist, in Gegenwart eines Pt- oder Pd-Katalysators hydriert oder eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Diarylalkylsi­ lyl oder Trialkylsilyl bedeutet, hydrolysiert oder mit Tetra-n-butylammoniumfluorid umsetzt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Methyl und X O ist, mit Diisobutylaluminiumhydrid wird vorzugsweise in aromatischen Lösungsmitteln, beispiels­ weise Toluol, bei Temperaturen zwischen 60°C und 130°C durchgeführt.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Benzyl und X O ist, wird üblicherweise in Gegenwart ei­ nes Pt- oder Pd-Katalysators in Essigsäure oder einem verzweigten oder unverzweigten C1-4-Alkohol bei 1-100 atm und Temperaturen zwischen 20°C und 50°C durchgeführt.
Liegt als Ausgangsverbindung eine Verbindung der For­ mel I vor, bei der R¹ ein Diarylalkylsilyl- oder Trial­ kylsilylrest, vorzugsweise tert-Butyldimethylsilyl oder tert-Butyldiphenylsilyl ist, wird mit Säuren, bei­ spielsweise verdünnter Salzsäure oder mit Tetra-n-bu­ tylammoniumfluorid die Silyl-Gruppe abgespalten.
Ferner ist Erfindungsgegenstand ein Verfahren zur Her­ stellung einer 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohex­ an-1-olverbindung der Formel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, halo­ geniertes C1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Trialkylsilyl bedeutet,
R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder sub­ stituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der Formel XV
in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n-Rest mit n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist,
mit Dimethylammoniummethylenchlorid zu einem β-Dime­ thylaminoketon der Formel XVI
umsetzt, aus dem man anschließend mit einer metallorga­ nischen Verbindung der Formel VIII, in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, eine Verbindung der For­ mel XVII
herstellt, die man anschließend mittels Protonenkataly­ se zu einer Verbindung der Formel XVIII
deacetalisiert, entweder die erhaltene Verbindung der Formel XVIII zu einem 4-Hydroxy-Derivat der Formel XIX
reduziert, aus dem man durch anschließende Alkoholat­ bildung und Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, in der G Cl, Br, I oder Toluolsulfonyloxy ist, ei­ ne Verbindung der Formel I herstellt, in der
oder die erhaltene Verbindung der Formel XVIII mit ei­ ner Verbindung der Formel XX
in der n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, in der
umsetzt, die man gewünschtenfalls zu einer Verbindung der Formel I, in der
hydriert.
Die Umsetzung der Keto-Verbindung XV mit Dimethylmethy­ lenimmoniumchlorid zu einem β-Dimethylaminoketon mit spirocyclischer Acetalstruktur der Formel XVI wird üb­ licherweise in Acetonitril unter Acetylchloridkatalyse durchgeführt. Anschließend wird die erhaltene Verbin­ dung der Formel XVI mit einer metallorganischen Verbin­ dung der Formel VIII in aliphatischen oder cyclischen Ethern, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofu­ ran bei Temperaturen zwischen 30°C und 80°C zu einer Verbindung der Formel XVII umgesetzt. Zur Erhöhung der Ausbeute von Verbindung XVII kann beispielsweise 1,2- Dibromethan zugegeben werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel XVII löst man in einem Ether, z. B. Diethylether, Diisopropylether, Te­ trahydrofuran, Dioxan, oder einem Kohlenwasserstoff. Anschließend wird mit Säuren, beispielsweise HCl, HBr oder H₂SO₄, die spirocyclische Acetal-Gruppe unter Rüh­ ren abgespalten und eine Verbindung der Formel XVIII erhalten. Die anschließende Reduktion der Verbindung der Formel XVIII zu einem 4-Hydroxyderivat der Formel XIX läßt sich mit einem komplexen Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhy­ drid, in einem organischen Lösungsmittel, beispiels­ weise Tetrahydrofuran, Diethylether und/oder einem C2-4-Alkylalkohol durchführen.
Aus dem erhaltenen 4-Hydroxydervat der Formel XIX kann in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Diethylether, mit einem Alkalihydrid, beispielsweise Natriumhydrid, das 4-Alkoholat der Verbindung XIX hergestellt werden, welches in der anschließenden Reaktion mit einer Ver­ bindung der Formel III bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C zu einer Verbindung der Formel I, in der
umgesetzt wird.
Eine weitere Möglichkeit aus einer Verbindung der For­ mel XIX eine Verbindung der Formel I, in der
zu erhalten, besteht in der Durchführung einer Horner- Emmons-Reaktion mit einer Verbindung der Formel XX, in der n vorzugsweise 2 bedeutet, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, bei Temperaturen zwi­ schen 0°C und 20°C.
Eine gewünschtenfalls anschließende Hydrierungsreaktion einer Verbindung der Formel I, in der
zu einer Verbindung der Formel I, in der
wird in Gegenwart eines Pt- oder Pd-Katalysators in Es­ sigsäure oder einem geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkohol bei 1-100 atm und Temperaturen zwischen 20°C und 100°C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I liegen als Diastereomere, Enantiomere oder Racemate vor. Die Herstellung von reinen optischen Antipoden aus einem Racemat wird nach an sich bekannten Methoden durchge­ führt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich mit phy­ siologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salz­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansul­ fonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bern­ steinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparagin­ säure, in an sich bekannter Weise in ihre Salze über­ führen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lö­ sungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropyle­ ther, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Wasser in einem der vorgenannten Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine ausge­ prägte analgetische Wirkung und sind toxikologisch un­ bedenklich. Sie eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe. Erfindungsgegenstand ist dementsprechend auch die Verwendung von 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl­ cyclohexan-1-olverbindungen der Formel I als Wirkstoff in Arzneimitteln, vorzugsweise als Wirkstoff in Schmerzmitteln.
Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten neben minde­ stens einer 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan- 1-olverbindung der Formel I Trägermaterialien, Füll­ stoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen hängen davon ab, ob das Arz­ neimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intrader­ mal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal, z. B. auf Infektionen an der Haut, an den Schleimhäuten oder an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Ap­ plikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tablet­ ten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parentale, topische und inhalative Ap­ plikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituier­ bare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemä­ ße Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Aus oral oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die er­ findungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt wer­ den.
Die intravenöse Gabe der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist die bevorzugte Applikationsform.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden Dosierungen im Be­ reich von 1 bis 200 mg wenigstens einer 1-Phenyl-2-di­ methylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindung der For­ mel I appliziert.
Beispiele
Soweit nicht anders angegeben , wurde Petrolether mit dem Siedebereich 50°C-70°C benutzt. Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wur­ de Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die Mischungsverhältnisse der Elutionsmittel für die chromatographischen Methoden sind stets in Volumen/Vo­ lumen angegeben.
Racemattrennungen wurden auf einer Chiracel OD Säule der Firma Daicel Chemical Industries, LTD durchgeführt
Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Zers. Zersetzung und Bsp. Beispiel
Beispiel 1
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (1)
2,42 g Magnesiumspäne (100 mmol) wurden in 25 ml Tetra­ hydrofuran gerührt und 12,7 ml (100 mmol) 1-Brom-3- methoxy-benzol, gelöst in 64 ml Tetrahydrofuran, zuge­ tropft. Es wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann auf 5°C-10°C abgekühlt. Anschließend wurden bei dieser Temperatur 13 g (50 mmol) 4-Benzyloxy-2-dime­ thylaminomethyl-cyclohexanon (J.R. Hwu et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 721-723), gelöst in 65 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 5°C-10°C abgekühlt und die Grignard-Lösung durch Zugabe von 110 ml 20%iger Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 180 ml Ether verdünnt. Anschließend wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 180 ml Ether extrahiert, über Natriumsulfat ge­ trocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Der Rückstand (25 g) wurde auf eine 6 × 30 cm Säule, gefüllt mit Kieselgel, gegeben und zuerst mit Ether/n- Hexan 1 : 1, dann mit Ether/n-Hexan 3 : 1 eluiert. Man er­ hielt 10,9 g reine Base, die in Ether/2-Butanon auf­ genommen und mit Trimethylchlorsilan/Wasser versetzt wurden. Es wurden 10,6 g kristallines Hydrochlorid (1) erhalten.
Ausbeute: 53% der Theorie
Schmelzpunkt: 156°C- 158°C
Beispiel 2
Die Enantiomeren von (1):
(1S, 2S, 4R)-4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid [(-)1]
und
(1R, 2R, 4S)-4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid [(+)1]
Es wurde aus der Verbindung (1) mit Dichlorme­ than/Natronlauge die Base freigesetzt, die Lösung ge­ trocknet und Dichlormethan im Vakuum abdestilliert. Das Racemat wurde dann auf einer chiralen HPLC-Säule ge­ trennt. Man erhielt die Basen von [(-)1] und [(+)1], die in 2-Butanon aufgenommen und mit Trimethylchlorsi­ lan/Wasser versetzt wurden. Es wurden die Hydrochloride erhalten:
[(-)1]:
Ausbeute: 42,8% der Theorie
Schmelzpunkt: 212°C-214°C[α] = -20,5° (Wasser, c = 1)
[(+)1]
Ausbeute: 40% der Theorie
Schmelzpunkt: 213°C- 215°C[α] = 21,8° (Wasser, c = 1)
Beispiel 3
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (2)
1-Brom-3-ethoxy-benzol wurde mit 4-Benzyloxy-2-dime­ thylaminomethyl-cyclohexanon entsprechend den in Bei­ spiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhal­ tene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Me­ thanol 6 : 1 gereinigt, anschließend in 2-Butanon aufge­ nommen und mit Trimethylchlorsilan/Wasser versetzt. Es wurde Verbindung (2) in einer Ausbeute von 43% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 205°C-207°C.
Beispiel 4
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-isopropoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (3)
1-Brom-3-isopropoxy-benzol wurde mit 4-Benzyloxy-2-di­ methylaminomethyl-cyclohexanon entsprechend den in Bei­ spiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhal­ tene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Me­ thanol 6 : 1 gereinigt, in 2-Butanon/Ether aufgenommen und mit Trimethylchlorsilan/Wasser versetzt. Es wurde Verbindung (3) in einer Ausbeute von 35% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 166°C-167°C
Beispiel 5
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-[3- (2-methyl-allyloxy)-phenyl]-cyclohexanol, Hydrochlorid (4)
1-Brom-3-(2-methyl-allyloxy)-benzol, hergestellt durch Alkylierung von 1-Brom-3-hydroxy-benzol mit 3-Chlor-2- methyl-1-propen, wurde mit 4-Benzyloxy-2-dimethylamino­ methyl-cyclohexanon entsprechend den in Beispiel 1 be­ schriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 9 : 1 gereinigt, in Ether aufgenommen und mit Trimethylchlor­ silan/Wasser versetzt. Es wurde Verbindung (4) erhal­ ten.
Ausbeute: 33% der Theorie
Schmelzpunkt: 166°C-167°C
Beispiel 6
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- hydroxy-cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid (5)
(3-Brom-phenoxy)-tert-butyl-dimethyl-silan wurde mit 4- Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanon entspre­ chend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umge­ setzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgel­ säule mit Essigester gereinigt. Anschließend wurde die Silyl-Schutzgruppe mit verdünnter Salzsäure in Tetrahy­ drofuran abgespalten und das Produkt über eine Kiesel­ gelsäule mit Essigester/Methanol 2 : 1 gereinigt. An­ schließend wurde in Tetrahydrofuran aufgenommen und mit konzentierter Salzsäure versetzt. Verbindung (5) wurde in einer Gesamtausbeute von 47% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 245°C- 247°C (Zers)
Beispiel 7
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methyl-sulfanyl-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (6)
1-Brom-3-methylsulfanyl-benzol wurde mit 4-Benzyloxy-2- dimethylaminomethyl-cyclohexanon entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. In Ab­ weichung zu den Bedingungen in Beispiel 1 wurde Ether als Lösungsmittel benutzt und zur Erhöhung der Ausbeute dem Ansatz 1,2-Dibromethan zugegeben. Die erhaltene Ba­ se wurde über eine Kieselgelsäule mit n-Hexan, Diiso­ propylether und Ether gereinigt, in 2-Butanon/Ether aufgenommen und mit Trimethylchlorsilan/Wasser ver­ setzt. Es wurde die kristalline Verbindung (6) in einer Ausbeute von 43% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 194°C-198°C (Zers.)
Beispiel 8
Die Enantiomeren von (6):
(1S, 2S, 4R)-4-Benzyloxy-2-[(dimethylamino)methyl]-1- (3-methyl-sulfanyl-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid [(-)6)]
und
(1R, 2R, 4S)-4-Benzyloxy-2-[(dimethylamino)methyl]-1- (3-methyl-sulfanyl-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (+)6]
Aus der Verbindung (6) wurde mit Methylenchlorid/wäß­ riger Natriumhydrogencarbonat-Lösung die Base freige­ setzt, die Lösung getrocknet und Methylenchlorid im Va­ kuum abdestilliert. Das Racemat wurde dann auf einer chiralen HPLC-Säule getrennt. Man erhielt die Basen der Verbindungen [(-)6] und [(+)6], die in 2-Butanon und geringen Mengen Diisopropylether aufgenommen und mit Trimethylchlorsilan/Wasser versetzt wurden. Es wurden die Hydrochloride erhalten:
[(-)6]:
Ausbeute: 57% der Theorie
Schmelzpunkt: 195°C-196°C[α] = -19° (Wasser, c = 1)
[(+) 6]:
Ausbeute: 50% der Theorie
Schmelzpunkt: 194°C-194,5°C[α] = 20° (Wasser, c = 1)
Beispiel 9
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxyben­ zyloxy)-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (7)
1. Stufe 4-(3-Methoxybenzyloxy)-cyclohexanon (8)
4,4 g 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl (0,11 mol) wurden in 35 ml absolutem Dimethylformamid unter Stick­ stoffatmosphäre gerührt. Es wurden 15,7 g (0,1 mol) 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol in 65 ml Dimethylforma­ mid gelöst. Diese Lösung wurde zu der Natriumhydridsus­ pension getropft. Anschließend wurden 16 ml 1-Chlorme­ thyl-3-methoxy-benzol (0,11 mol), gelöst in 25 ml Dime­ thylformamid, zugegeben. Es wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt, auf Eis gegeben, mit Ether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungs­ mittel wurden 29 g Rohprodukt erhalten. Zur Acetalspal­ tung wurde 1 Stunde mit einem Gemisch aus 190 ml Tetra­ hydrofuran und 50 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Es wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt, die Phasen getrennt, mit Ether extrahiert und getrock­ net. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittel wurde die erhaltene Verbindung 8 über eine Kieselgel­ säule mit Diisopropylether gereinigt.
Ausbeute 14 g (60% der Theorie)
2. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxybenzyloxy)-cyclohexa­ non (9)
11,8 g (50 mmol) der Verbindung (8), 0,84 g (28 mmol) Paraformaldehyd und 2,26 g (28 mmol) Dimethylamin, Hy­ drochlorid wurden in 20 ml Essigsäure gelöst und 15 Mi­ nuten in einem Bad von 105°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittel wurde mit Natronlauge ein alkalischer pH-Wert eingestellt und die Mannich-Base mit Dichlor­ methan extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und Lö­ sungsmittel abdestilliert. Es wurden 12,1 g, 80% der Theorie, der Verbindung (9) erhalten.
3. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxyben­ zyloxy)-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (7)
Die Mannich-Verbindung (9) wurde mit 1-Brom-3-methoxy­ benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Be­ dingungen umgesetzt. Das erhaltene Basengemisch (Sub­ stituent in 4-Stellung cis und trans zu OH) wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und nacheinander mit Diiso­ propylether, Ether und Essigester/ Methanol eluiert. Anschließend wurden beide Isomere über eine Kieselgel­ säule mit Ether/Methanol 7 : 1 gereinigt, in 2-Butanon aufgenommen und mit Trimethylchlorsilan/Wasser, gegebe­ nenfalls unter Zusatz von Ether, versetzt. Es wurden die cis-Form der Verbindung (7) in einer Ausbeute von 7,5%, Schmelzpunkt 151°C-153°C und die trans-Form der Verbindung (7) in einer Ausbeute von 20% der Theo­ rie, Schmelzpunkt 133°C-135°C erhalten.
Beispiel 10
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Allyloxy-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (10)
1. Stufe
8-Allyloxy-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan (11)
23,7 g (150 mmol) 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol wurden in 120 ml absolutem Dimethylformamid unter Stickstoff­ atmosphäre gelöst. Nach Zugabe von 7,9 g 50%igem Na­ triumhydrid in Mineralöl (165 mmol) wurde bei 20°C 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 14,3 ml Allylbromid (165 mmol) wurde auf 70°C erwärmt und 1 Stunde ge­ rührt. Danach wurde mit 160 ml Wasser versetzt und bei 10°C-15°C dreimal mit Ether extrahiert, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach de­ stillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 24 g Rohprodukt (81% der Theorie) erhalten.
2. Stufe
4-Allyloxy-cyclohexanon (12)
19,8 g der Verbindung (11) (0,1 mol) wurden mit 120 ml Ether und 40 ml 6 N Salzsäure 2 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Dann wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, dreimal mit Ether extrahiert und die Etherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach destil­ lativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 15,2 g Rohprodukt erhalten, die über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether/n-Hexan 3 : 1 gereinigt wurde.
Ausbeute: 12,8 g (83% der Theorie)
3. Stufe
4-Allyloxy-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanon, Hydro­ chlorid (13)
15,5 g der Verbindung (12) (100 mmol), 1,5 g (50 mmol) Paraformaldehyd und 4,1 g (50 mmol) Dimethylamin, Hy­ drochlorid wurden in 30 ml Essigsäure 25 Minuten in ei­ nem Bad von 105°C gerührt. Essigsäure wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 110 ml 2-Butanon ge­ löst. Es wurde Verbindung (13) in einer Ausbeute von 77% der Theorie, Schmelzpunkt 125°C-127°C, erhal­ ten.
4. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Allyloxy-2-Dimethylaminomethyl]-1- (3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (10)
Die Base (13) wurde mit 1-Bromo-3-methoxy-Benzol ent­ sprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kiesel­ gelsäule mit Ether/Diisopropylether 1 : 4 gereinigt und in 2-Butanon/Ether 1 : 1 aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethylchlorsilan/Wasser wurde die Verbindung (10) in einer Ausbeute von 37% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 88°C-94°C
Beispiel 11
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phe­ nyl)-4-(2-methyl-2-allyloxy)-cyclohexanol, Hydrochlorid (14)
1. Stufe
8-(2-Methyl-allyloxy)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan (15)
Die Umsetzung zur Verbindung (15) wurde mit 1,4-Dioxa­ spiro[4.5]decan-8-ol und 2-Methyl-allylbromid entspre­ chend den unter Beispiel 10 Stufe 1 beschriebenen Be­ dingungen durchgeführt. Die erhaltene Verbindung (15) wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether/n- Hexan 1 : 2 gereinigt. Es wurde die Verbindung (15) als helles Öl in einer Ausbeute von 81% der Theorie erhal­ ten.
2. Stufe
4-(2-Methyl-allyloxy)-cyclohexanon (16)
Die Acetalspaltung von Verbindung (15) wurde entspre­ chend den unter Beispiel 10 Stufe 2 beschriebenen Be­ dingungen durchgeführt. Die erhaltene Verbindung (16) wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether/n- Hexan 2 : 1 gereinigt. Es wurde Verbindung (16) als Öl in einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten.
3. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-4-(2-methyl-2-allyloxy) cyclo­ hexanon Hydrochlorid (17)
Die Mannichreaktion wurde mit Verbindung (16) und Dime­ thylamin, Hydrochlorid entsprechend den in Beispiel 10 Stufe 3 beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Man er­ hielt aus 2-Butanon die Verbindung (17) in einer Aus­ beute von 38% der Theorie.
Schmelzpunkt: 111°C-112°C.
4. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phe­ nyl)-4-(2-methyl-2-allyloxy)-cyclohexanol, Hydrochlorid (14)
Verbindung (17) wurde mit 1-Bromo-3-methoxy-benzol ent­ sprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kiesel­ gelsäule mit Essigester/Methanol 1 : 1 gereinigt und in Ether aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethylchlorsi­ lan/Wasser wurde Verbindung (14) in einer Ausbeute von 36% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 112°C-114°C
Beispiel 12
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-(2-methyl-2-al­ lyloxy)-1-[3-(2-methyl-2-allyloxy)-phenyl]-cyclohexa­ nol, Hydrochlorid (18)
Die Base (17) und 1-Bromo-3-(2-methyl-allyloxy)-benzol wurden entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Be­ dingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wurde auf eine Kie­ selgelsäule gegeben und mit Diisopropylether/Ether elu­ iert. Das erhaltene bezüglich Position 1 epimere Ge­ misch wurde durch HPLC in die cis- und trans-Diastereo­ meren getrennt und anschließend in 2-Butanon/Diisopro­ pylether aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethylchlorsi­ lan/Wasser wurde Verbindung (18) in einer Ausbeute von 18% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 151°C-152,5°C.
Beispiel 13
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-(2-methyl-2-al­ lyloxy)-1-(3-methyl-sulfanyl-phenyl)-cyclohexanol, Hy­ drochlorid (19)
Die Base der Verbindung (17) und 1-Bromo-3-methylsulfa­ nyl-benzol wurden entsprechend den in Beispiel 1 be­ schriebenen Bedingungen umgesetzt. Abweichend von den Bedingungen in Beispiel 1 wurde als Lösungsmittel Ether benutzt und zur Erhöhung der Ausbeute wurde 1,2-Dibrom­ ethan dem Reaktionsansatz zugegeben. Das erhaltene Roh­ produkt wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropyl­ ether/Ether 1 : 1 gereinigt und in Essigester aufgenom­ men. Nach Zugabe von Trimethylchlorsilan/Wasser wurde Verbindung (19) in einer Ausbeute von 40% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 146°C-150°C
Beispiel 14
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-isobutoxy-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (20)
1. Stufe
4-Isobutoxy-cyclohexanon (21)
16,9 g (0,1 mol) der Verbindung (16) wurden in 90 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1,8 g Palladium-Kohle (10% Pd-Gehalt) wurde bei Raumtemperatur und Normal­ druck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator ent­ fernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die erhaltenen 15 g Rohprodukt wurden mit 60 ml Ether und 30 ml 4 N Salzsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur ge­ rührt. Anschließend wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, die Etherphase abgetrennt und zweimal mit Ether extrahiert. Die etherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und Ether abdestilliert. Die erhaltenen 10,5 g Öl wurden über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether/n-Hexan 1 : 1 gereinigt. Es wurden 6,85 g Verbindung (21) in einer Ausbeute von 40% der Theorie erhalten.
2. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-4-isobutoxy-cyclohexanon, Hydro­ chlorid (22)
Die Verbindung (21) wurde mit Dimethylamin, Hydrochlo­ rid entsprechend den in Beispiel 10 Stufe 3 beschriebe­ nen Bedingungen umgesetzt. Es wurde aus 2-Butanon die Verbindung der Formel (22) in einer Ausbeute von 53% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 113°C-115°C
3. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-isobutoxy-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (20)
Die Base der Verbindung (22) wurde mit 1-Brom-3-meth­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Essigester/ Methanol 1 : 1 gerei­ nigt und in Ether aufgenommen. Nach Zugabe von Trime­ thylchlorsilan/Wasser wurde Verbindung (20) in einer Ausbeute von 38% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 112°C-116°C
Beispiel 15
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-isobutoxy-(3- methylsulfanyl-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (23)
Verbindung (22) wurde mit 1-Brom-3-methylsulfanyl-ben­ zol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedin­ gungen umgesetzt. Abweichend von den in Beispiel 1 be­ schriebenen Bedingungen wurde Ether als Lösungsmittel benutzt und zur Erhöhung der Ausbeute 1,2-Dibromethan zugegeben. Das erhaltene Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether gereinigt und in Tetrahydrofuran/Ether aufgenommen. Die nach Zugabe von Trimethylchlorsilan/Wasser erhaltenen Kristalle wurden aus Essigester umkristallisiert. Verbindung (23) wurde in einer Ausbeute von 32% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 120°C-122°C
Beispiel 16
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phe­ nyl)-4-phenoxy-cyclohexanol, Hydrochlorid (24)
1. Stufe
8-Phenoxy-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan (25)
440 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl (0,12 mmol) wurden in 9 ml absolutem Dimethylformamid unter Stick­ stoffatmosphäre gerührt. Es wurden 1,1 g (0,12 mmol) Phenol und anschließend 3,1 g (10 mmol) Toluol-4-sul­ fonsäure-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylester (Gray et al., J. Org. Chem., 35, (1970), 1525-1533), gelöst in 6 ml Dimethylformamid, zugegeben. Es wurde 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 80°C und 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz auf Eis gegeben, mit Ether extrahiert, die Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Ab­ dampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether gereinigt. Es wurden 1,27 g (54% der Theorie) Verbindung (25) als Öl erhalten.
2. Stufe
4-Phenoxy-cyclohexanon (26)
11,7 g (50 mmol) 8-Phenoxy-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan (25) wurden in 250 ml Ether gelöst. Unter Rühren wurden 50 ml Wasser und 37,5 ml konzentrierte Salzsäure zu­ gegeben. Es wurde 2 Stunden gerührt und über Nacht ste­ hengelassen. Nach anschließender Phasentrennung wurde mit Ether extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel abdestilliert. Es wurden 9 g (91% der Theorie) Verbindung (26) erhalten.
3. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-4-phenoxy-cyclohexanon, Hydro­ chlorid (27)
9,5 g (50 mmol) 4-Phenoxy-cyclohexanon (26), 0,765 g (25 mmol) Paraformaldehyd und 2,08 g (25 mmol) Dime­ thylamin, Hydrochlorid wurden in 17 ml Essigsäure 20 Minuten in einem Ölbad mit einer Temperatur von 105°C erwärmt. Danach wurde Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand zweimal mit 2-Butanon ver­ setzt und anschließend das 2-Butanon im Vakuum destil­ lativ entfernt. Das erhaltene Salz wurde in 30 ml 2-Bu­ tanon aufgenommen. Es wurden 2,85 g Verbindung (27) (40% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt 104°C-106°C (40% der Theorie)
4. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phe­ nyl)-4-phenoxy-cyclohexanol, Hydrochlorid (24)
Die Base der Verbindung (27) wurde mit 1-Brom-3-meth­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol 6 : 1 gerei­ nigt und in 2-Butanon aufgenommen. Nach Zugabe von Tri­ methylchlorsilan/Wasser wurde Verbindung (24) in einer Ausbeute von 47% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 216°C-218°C
Beispiel 17
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-ethoxy-phe­ nyl)-4-phenoxy-cyclohexanol, Hydrochlorid (28)
Die Base der Verbindung (27) wurde mit 1-Brom-3-ethoxy­ benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Be­ dingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol 6 : 1 gereinigt und in 2-Butanon aufgenommen. Nach Zugabe von Trime­ thylchlorsilan/Wasser wurde Verbindung (28) in einer Ausbeute von 49% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 237°C-239°C
Beispiel 18
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-isopropoxy­ phenyl)-4-phenoxy-cyclohexanol, Hydrochlorid (29)
Die Base der Verbindung (27) wurde mit 1-Brom-3-prop­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol 6 : 1 gerei­ nigt und in 2-Butanon aufgenommen. Nach Zugabe von Tri­ methylchlorsilan/Wasser wurde Verbindung (29) in einer Ausbeute von 38% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 200°C-202°C
Beispiel 19
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-Dimethylaminomethyl)-1-hydroxy-4- phenoxy-cycohexyl)-phenol, Hydrochlorid (30)
Die Base der Verbindung (27) wurde mit 1-Brom-3-benzyl­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Es wurde das mit einer Ben­ zylgruppe geschützte Phenol in einer Ausbeute von ca. 50% der Theorie (Rohprodukt) erhalten. Anschließend wurde in Methanol aufgenommen, Palladium-Kohle (10% Pd-Gehalt) zugegeben und die Benzylgruppe durch Hy­ drierung bei Raumtemperatur unter Normaldruck abgespal­ ten. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol 6 : 1 gereinigt und in 2-Butanon aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethylchlorsilan/Wasser wurde Verbindung (30) in einer Ausbeute von 50% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 220°C-222°C
Beispiel 20
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-[3-(2-methyl­ allyloxy)-phenyl]-4-phenoxy-cyclohexanol, Hydrochlorid (31)
Die Base der Verbindung (27) wurde mit 1-Brom-3-(2-me­ thyl-allyloxy)-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether gereinigt und in 2-Butanon aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethyl­ chlorsilan/Wasser wurde Verbindung (31) in einer Aus­ beute von 51% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 193°C-195°C
Beispiel 21
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxyphen­ oxy)-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (32)
1. Stufe
4-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon (33)
3-Methoxy-phenol wurde mit Toluol-4-sulfonsäure-1,4- dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylester entsprechend den in Bei­ spiel 16 Stufe 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt würde ohne Reinigung einer Acetalspal­ tung entsprechend den in Beispiel 16 Stufe 2 beschrie­ benen Bedingungen unterzogen. Das erhaltene Keton wurde auf einer Kieselgelsäule mit Diisopropylether gerei­ nigt. Verbindung (33) wurde in einer Ausbeute von 57% der Theorie erhalten.
2. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-phenoxy)-cyclohexa­ non (34)
Die Verbindung (33) wurde mit Diethylamin, Hydrochlorid entsprechend den in Beispiel 16 Stufe 3 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde Essigsäu­ re abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit Natronlauge alkalisch eingestellt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde destillativ entfernt und Verbindung (34) als cis- trans-Gemisch in einer Ausbeute von 50% der Theorie erhalten.
3. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxyphen­ oxy)-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (32)
Verbindung (34) wurde mit 1-Brom-3-methoxy-benzol ent­ sprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das bezüglich Position 1 epimere Basenge­ misch wurde auf einer Kieselgelsäule nacheinander mit Diisopropylether und Essigester eluiert. Die Fraktion, die mit der cis-Form angereichert war, wurde dann über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 7 : 1 gereinigt. Anschließend wurde in 2-Butanon aufgenommen und Trime­ thylchlorsilan/Wasser zugegeben. Verbindung (32) (Posi­ tion 4 cis zu OH) wurde in einer Ausbeute von 10% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt 208°C-210°C
Beispiel 22
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (35)
1. Stufe
4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanon, Hydrochlo­ rid (36)
4-Benzylcyclohexanon wurde mit Dimethylamin, Hydrochlo­ rid entsprechend den in Beispiel 10 Stufe 3 beschrie­ benen Bedingungen umgesetzt. Verbindung (36) wurde in kristalliner Form in einer Ausbeute von 50% der Theo­ rie erhalten.
Schmelzpunkt: 136°C-138°C
2. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (35)
Die Base der Verbindung (36) wurde mit 1-Brom-3-meth­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 7 : 1 gereinigt und in Ether aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethyl­ chlorsilan/Wasser wurde Verbindung (35) in einer Aus­ beute von 55% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 138°C-142°C
Beispiel 23
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-hy­ droxy-cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid (37)
1. Stufe
4-Benzyl-1-(3-benzyloxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl­ cyclohexanol (38)
Die Base der Verbindung (36) wurde mit 1-Brom-3-benzyl­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 7 : 1 gereinigt.
Ausbeute an Verbindung (38) : 76% der Theorie
2. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-hy­ droxy-cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid (37)
Verbindung (38) wurde in Methanol gelöst. Nach Zugabe von Palladium-Kohle (10% Pd-Gehalt) wurde bei Raumtem­ peratur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und destillativer Entfernung des Lösungs­ mittels wurde in Ether aufgenommen. Durch anschließende Zugabe von Trimethylchlorsilan/Wasser wurde das Hydro­ chlorid erhalten. Nach Umkristallisieren aus 2-Buta­ non/Wasser erhielt man Verbindung (37) in einer Ausbeu­ te von 61% der Theorie.
Schmelzpunkt: 187°C-192°C
Beispiel 24
(1RS, 2RS, 4SR)-3-[2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-4- (4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-phenol, Hydrochlorid (39)
1. Stufe
4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexanon (40)
Zu 2,9 g (120 mmol) Magnesiumspänen wurden geringe Men­ gen einer Lösung von 22,2 g 1-Bromethyl-4-methyl-benzol (120 mmol) in 80 ml Ether getropft. Nach dem Start der Grignard-Reaktion wurde der Rest der Lösung zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde auf 0°C-10°C abgekühlt und bei dieser Tempe­ ratur eine Lösung von 15,7 g (100 mmol) 1,4-Dioxa-spi­ ro[4.5]decan-8-on, gelöst in 35 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Ether, zugegeben. Es wurde 2 Stunden unter Rück­ fluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 0°C-10°C wurden 80 ml einer 20%igen Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und die Phasen getrennt. Anschließend wurde mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und Lösungs­ mittel destillativ entfernt. Es wurden 27,5 g Rohpro­ dukt erhalten, die in 300 ml Ether gelöst, mit 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurden. Anschließend wurde mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt. Nach Phasentren­ nung wurde mit Ether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde Lösungsmittel abdestil­ liert und über eine Kieselgelsäule mit Ether/Hexan 2 : 1 gereinigt.
Die Ausbeute an Verbindung (40) betrug 11,5 g (53% der Theorie)
2. Stufe
4-(4-Methyl-benzyl)-cyclohexanon (41)
10,9 g (50 mmol) der Verbindung (40) wurden in 250 ml Ameisensäure gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß ge­ kocht. Es wurde ein Olefingemisch erhalten. Die Amei­ sensäure wurde im Vakuum abdestilliert und die Olefine über eine Kieselgelsäule mit Ether/Hexan 1 : 1 gereinigt. Es wurden 7,5 g Olefingemisch erhalten, das in Ethanol gelöst und nach Zugabe von Palladium-Kohle (10% Pd-Ge­ halt) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wur­ de. Nach Abfiltrieren des Katalysators und destillati­ ver Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 7,8 g Ke­ ton. Die Acetalspaltung und anschließende Aufarbeitung wurde entsprechend den in Stufe 1 beschriebenen Bedin­ gungen durchgeführt. Es wurden 6,7 g Keton erhalten, die über eine Kieselgelsäule mit Ether/Hexan 1 : 2 gerei­ nigt wurden.
Die Ausbeute der Verbindung (41) betrug 5,15 g, 51% der Theorie.
3. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexanon, Hydrochlorid (42)
Verbindung (41) wurde mit Dimethylamin, Hydrochlorid entsprechend den in Beispiel 10 Stufe 3 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Es wurde Verbindung (42) in kri­ stalliner Form in einer Ausbeute von 46% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt 124°C-127°C
4. Stufe
1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-me­ thyl-benzyl)-cyclohexanol (43)
1-Brom-3-benzyloxy-benzol und die Base der Verbin­ dung (42) wurden entsprechend den in Beispiel 1 be­ schriebenen Bedingungen umgesetzt. Das erhaltene Pro­ dukt wurde in Ether/Hexan gelöst und die Base mit 10%iger Essigsäure extrahiert. Nach Einstellen eines alkalischen pH-Wertes wurde die Verbindung (43) mit Ether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurde über eine Aluminiumoxid-Säule (3,6% Wasser) mit Ether/Disopropylether 1 : 1 gereinigt. Verbindung (43) wurde in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten.
5. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-3-[2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-4- (4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-phenol, Hydrochlorid (39)
Verbindung (43) wurde entsprechend den in Beispiel 23 Stufe 2 beschriebenen Bedingungen hydriert. Anschlie­ ßend wurde in Dichlormethan/Ether 1 : 1 aufgenommen und Trimethylchlorsilan/Wasser zugegeben. Nach Umkristalli­ sieren aus 2-Butanol/Wasser wurde Verbindung (39) in einer Ausbeute von 56% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 188°C-191°C
Beispiel 25
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phe­ nyl)-4-(4-methylbenzyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (44)
Die Base der Verbindung (42) wurde mit 1-Brom-3-meth­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 7 : 1 gereinigt und in Ether aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethyl­ chlorsilan/Wasser wurde Verbindung (44) in einer Aus­ beute von 39% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 116°C-122°C
Beispiel 26
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phe­ nyl)-4-phenylethyl-cyclohexanol, Hydrochlorid (45)
1. Stufe
4-Hydroxy-4-phenylethyl-cyclohexanon (46)
(2-Chlorethyl)-benzol wurde mit 1,4-Dioxa-spiro[4.5] decan-8-on entsprechend den in Beispiel 24 Stufe 1 be­ schriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Produkt wurde auf einer Kieselgelsäule mit Ether/n-Hexan 5 : 1 gerei­ nigt. Verbindung (46) wurde in einer Ausbeute von 71% der Theorie erhalten.
2. Stufe
4-(Phenethyl)-cyclohexanon (47)
Verbindung (46) wurde entsprechend den in Beispiel 24 Stufe 2 beschriebenen Bedingungen dehydratisiert und hydriert. Nach der Dehydratisierung wurde das erhalte­ nen Olefingemisch über eine Kieselgelsäule mit Diiso­ propylether/n-Hexan 3 : 1 gereinigt. Die nach der Hydrie­ rung erhaltene Verbindung der Formel (47) wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether/n-Hexan 1 : 1 gereinigt. Verbindung (47) wurde in einer Ausbeute von 54% der Theorie erhalten.
3. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-4-(phenethyl)-cyclohexanon, Hydro­ chlorid (48)
20,2 g (0,1 mol) der Verbindung (47), 1,5 g (0, 05 mol) Paraformaldehyd und 4,07 g (0,05 mol) Dimethylamin, Hy­ drochlorid wurden in 40 ml Essigsäure gelöst und unter Rühren 20 Minuten in einem Bad von 105°C erwärmt. An­ schließend wurde Essigsäure im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit Ether ex­ trahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 eingegestellt und die Mannich-Base mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und destil­ lativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 17,5 g der Base von Verbindung (47) erhalten, die in 2-Butanon aufgenommen wurden. Durch anschließende Zugabe von Tri­ methylchlorsilan/Wasser wurden 17,2 g der Verbindung (48) in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 159°C-160°C
4. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phe­ nyl)-4-phenylethyl-cyclohexanol, Hydrochlorid (45)
Die Base der Verbindung (48) wurde mit 1-Brom-3-meth­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 7 : 1 und an­ schließend über HPLC gereinigt. Es wurde in 2-Butanon aufgenommen und Trimethylchlorsilan/Wasser, gegebenen­ falls unter Zusatz von Ether, zugegeben. Verbindung (45) wurde in einer Ausbeute von 40% der Theorie er­ halten.
Schmelzpunkt: 170°C-173°C
Beispiel 27
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-4- phenethyl-cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid (49)
1. Stufe
1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phen­ ethyl-cyclohexanol (50)
Die Base der Verbindung (48) wurde mit 1-Bromo-3-ben­ zyloxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschrie­ benen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 6 : 1 gerei­ nigt. Verbindung (50) wurde in einer Ausbeute von 87% der Theorie erhalten.
2. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-4- phenethyl-cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid (49)
Verbindung (50) wurde entsprechend den in Beispiel 23 Stufe 2 beschriebenen Bedingungen hydriert. Die erhal­ tene Base wurde mit Trimethylchlorsilan/Wasser in das Hydrochlorid umgewandelt. Verbindung (49) wurde in ei­ ner Ausbeute von 63% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 254°C-256°C
Beispiel 28
(1RS, 2RS, 4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methylsulfa­ nyl-phenyl)-4-phenethyl-1-cyclohexanol, Hydrochlorid (51)
Die Base der Verbindung (48) wurde mit 1-Brom-3-methyl­ sulfanyl-benzol entsprechend den in Beispiel 1 be­ schriebenen Bedingungen umgesetzt. Abweichend von den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen wurde Ether als Lösungsmittel benutzt und dem Reaktionsansatz zur Erhö­ hung der Ausbeute 1,2-Dibromethan zugesetzt. Das Roh­ produkt wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropyl­ ether gereinigt und in 2-Butanon aufgenommen. Nach Zu­ gabe von Trimethylchlorsilan/Wasser wurde Verbindung (51) in einer Ausbeute von 23% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 161°C-163°C
Beispiel 29
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(Cyclopentyl-ethyl)-2-dimethylamino­ methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (52)
1. Stufe
(Cyclopentylethyltriphenylphosphonium)bromid (53)
17,7 g (100 mmol) (2-Bromethyl)-cyclopentan, 32,5 g (124 mmol) Triphenylphosphin und 100 ml Toluol wurden 56 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum ge­ trocknet. Die Ausbeute der Verbindung (53) betrug 35,6 g (82% der Theorie).
Schmelzpunkt: 210°C-213°C
2. Stufe
8-(2-Cyclopentyl-ethyliden)-1,4-dioxa-spiro [4.5]decan (53)
Die Reaktion wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Zu 5,6 g (50 mmol) Kalium-tert-butylat in 400 ml Toluol wurden 21,9 g (50 mmol) Verbindung (52) gegeben. Es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 80°C gerührt und an­ schließend auf 60°C abgekühlt. 7,8 g (50 mmol) 1,4- Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden zugegeben. Anschlie­ ßend wurde 18 Stunden bei 60°C gerührt und abgekühlt. Es wurden 100 ml Wasser hinzugetropft. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Toluol extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Es wurden 29 g Öl erhalten, die auf einer Kieselgelsäule mit Diisopropl­ ether/n-Hexan 1 : 4 gereinigt wurden.
Die Ausbeute betrug 6,8 g (58% der Theorie) Verbindung (54)
3. Stufe
(2-Cyclopentyl-ethyl)-cyclohexanon (55)
9,45 g (40 mmol) der Verbindung (54) wurden in 50 ml Methanol gelöst, mit 1,3 g Palladium-Kohle (10% Pd-Ge­ halt) versetzt und bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt, das Lö­ sungsmittel destillativ entfernt und der Rückstand mit 10 Teilen Tetrahydrofuran und 4 Teilen halbkonzentrier­ ter Salzsäure gerührt. Anschließend wurde mit Natrium­ hydrogencarbonat neutralisiert, mit Ether extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert. Das erhaltene Öl wurde über eine Kiesel­ gelsäule mit Ether/n-Hexan 1 : 9 gereinigt. Verbindung (55) wurde in einer Ausbeute von 5,9 g (76% der Theo­ rie) erhalten.
4. Stufe
4-(2-Cyclopentyl-ethyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclo­ hexanon, Hydrochlorid (56)
Verbindung (55) wurde mit Dimethylamin, Hydrochlorid entsprechend den in Beispiel 26 Stufe 3 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Verbindung (56) wurde in einer Ausbeute von 76% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 127°C-128°C
5. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(Cyclopentyl-ethyl)-2-dimethylamino­ methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (52)
Die Base der Verbindung (56) wurde mit 1-Brom-3-meth­ oxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether gereinigt und in Ether aufgenommen. Nach Zugabe Trimethylchlorsi­ lan/Wasser wurde Verbindung (52) in einer Ausbeute von 54% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 154°C-156°C
Beispiel 30
(1RS, 2RS, 4SR)-3-[4-(2-Cyclopentyl-ethyl)-2-dimethyl­ aminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl]-phenol, Hydrochlorid (57)
Die Reaktion wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. 1,44 g (4 mmol) der Base der Verbindung (52) wurden in 15 ml Toluol ge­ löst. Es wurden unter Rühren 25 ml 20%iges Diisobutyl­ aluminiumhydrid in Toluol (35 mmol) zugetropft. An­ schließend wurde 6,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und abgekühlt. Bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C wurden 5 ml Ethanol, anschließend 5 ml Ethanol/Wasser 1 : 1 und 35 ml Toluol zugetropft. Nach einstündigem Rüh­ ren wurden die erhaltenen Salze abgesaugt und das Lö­ sungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Öl wurde in Essigester aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethylchlor­ silan/Wasser wurde Verbindung (57) in einer Ausbeute von 0,35 g (23% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt: 226°C-228°C
Beispiel 31
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Cyclopentylethyl-2-dimethylaminome­ thyl-1-(3-ethoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (58)
Die Base der Verbindung (56) wurde mit 1-Brom-3-ethoxy­ benzol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Be­ dingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether gereinigt und in 2- Butanon/Ether aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethyl­ chlorsilan/Wasser Verbindung (58) in einer Ausbeute von 52% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 152°C-152,5°C
Beispiel 32
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(2-Cyclopentyl-ethyl-1-(3-cyclopen­ tyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol, Hy­ drochlorid (59)
Die Base der Verbindung (56) wurde mit 1-Brom-3-cyclo­ pentyloxy-benzol entsprechend den in Beispiel 1 be­ schriebenen Bedingungen umgesetzt. Die erhaltene Base wurde über eine Kieselgelsäule mit Diisopropylether ge­ reinigt und in Essigester/Diisopropylether aufgenommen. Nach Zugabe von Trimethylchlorsilan/Wasser wurde Ver­ bindung (59) in einer Ausbeute von 67% der Theorie er­ halten.
Schmelzpunkt: 140°C-143°C
Beispiel 33
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Cyclopentylmethoxy-1-(3-cyclopentyl­ oxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol, Hydro­ chlorid (60)
1. Stufe
4-(Cyclopentylmethyloxy)-cyclohexanon (61)
23,7 g (150 mmol) 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol wurden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und in Stickstoffat­ mosphäre 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 7,2 g (159 mmol) 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Anschließend wurden 38 g (150 mmol) Toluol-4-sulfonsäu­ re-cyclopentylmethylester zugegeben (Krapcho, Johnson, J. Org. Chem., 36, 146, (1971)) . Es wurde bei Raumtempe­ ratur gerührt und auf eine Temperatur zwischen 5°C und 10°C abgekühlt. Anschließend wurden 125 ml Wasser zugetropft. Es wurde mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel destil­ lativ entfernt. Das erhaltene Produkt (32 g) wurde in Diisopropylether gelöst und 20 Stunden mit 65 ml Wasser und 95 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Anschlie­ ßend wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Ether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Öl (23,4 g) wurde über eine Kieselgelsäu­ le mit Diisopropylether/ n-Hexan 1 : 1 gereinigt. Es wur­ den 17,5 g Verbindung (61) 60% der Theorie erhalten.
2. Stufe
4-(Cyclopentylmethyloxy)-2-dimethylaminomethyl-cyclo­ hexanon (62)
Die Verbindung (61) wurde gemäß den in Beispiel 26 Stu­ fe 3 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Verbindung (62) wurde in einer Ausbeute von 90% der Theorie er­ halten.
3. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-4-Oyclopentylmethoxy-1-(3-cyclopentyl­ oxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol, Hydro­ chlorid (60)
Verbindung (62) wurde mit 1-Brom-3-cyclopentyloxy-ben­ zol entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Bedin­ gungen umgesetzt. Es entstand ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren, das über eine Kieselgelsäule mit Ether/Methanol 20 : 1 getrennt und gereinigt wurde. An­ schließend wurde das cis-Isomere in 2-Butanon aufgenom­ men und Trimethylchlorsilan/Wasser zugegeben. Nach Um­ kristallisieren aus 2-Butanon wurde Verbindung 60 in einer Ausbeute von 12% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: 181°C-182,5°C
Beispiel 34
(E)-(1RS, 2RS)-4-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid [E(63)]
und
(Z)-(1RS, 2RS)-4-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid [Z(63)]
1. Stufe
7-Dimethylaminomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-on, Hydrochlorid (64)
130 g (0,83 mol) 1,4-Dioxa-spiro[4.5]-decan-8-on und 79,5 g ( 0,83 mol) Dimethylammoniummethylenchlorid wur­ den in 500 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Acetylchlorid wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine farblose, klare Lö­ sung entstand. Anschließend wurde 1 l Ether zum Reakti­ onsgemisch getropft. Es wurden 203 g (98% der Theorie) 7-Dimethylaminomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-on- Hydrochlorid (64) in kristalliner Form erhalten.
2. Stufe
7-Dimethyalaminomethyl-8-(3-methoxy-phenyl)-1,4-dioxa­ spiro[4.5]decan-8-ol (65)
Zu 16,4 g (0,68 mol) Magnesiumspänen in 50 ml Tetrahy­ drofuran wurden tropfenweise 85 ml (0,68 mol) 1-Brom-3- methoxy-benzol, gelöst in 350 ml Tetrahydrofuran, gege­ ben. Es wurde eine Stunde unter Rückfluß gekocht und auf eine Temperatur zwischen 5°C und 10°C abgekühlt. Aus 7-Dimethylaminomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- on, Hydrochlorid (64) wurde mit Dichlormethan/Natron­ lauge die Base freigesetzt und nach dem Trocknen der Lösung Dichlormethan destillativ entfernt. 95 g (0,45 mol) der erhaltenen Base wurden in 150 ml Tetra­ hydrofuran gelöst und zur Grignard-Lösung gegeben. Es wurde über Nacht stehen gelassen und anschließend auf eine Temperatur zwischen 5°C und 10°C abgekühlt. Durch Zugabe von 600 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung wurde die Grignard-Lösung zersetzt. Es wurde mit 500 ml Te­ trahydrofuran verdünnt, die organische Phase abge­ trennt, die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert.
Nach Trocknung über Natriumsulfat und destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand (156 g) auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit n- Hexan/Diisopropylether 4 : 1 und anschließend mit Ethl­ acetat/Methanol 1 : 1 eluiert. Es wurden 137 g (94% der Theorie) Base (65) als hellgelbes, viskoses Öl erhal­ ten.
3. Stufe
3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)­ cyclohexanon (66)
78 g (0,24 mol) 7-Dimethyalaminomethyl-8-(3-methoxy­ phenyl)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol (65) wurden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf eine Temperatur zwischen 0°C und 5°C gekühlt. Innerhalb von 30 Minu­ ten wurden 200 ml wäßrige Salzsäure (konz. Salzsäu­ re/Wasser 2 : 1) zugegeben. Es wurde 12 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt und anschließend auf eine Temperatur zwischen 0°C und 5°C abgekühlt. Nach Zugabe von 250 ml konzentrierter Natronlauge wurde dreimal mit Ether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand (66 g) auf eine Kieselgelsäule gegeben und nacheinander mit Diisopropylether, Diisopropyle­ ther/Ether 1 : 1 und Ethylacetat/Methanol 1 : 1 eluiert. Es wurden 36 g Base (66) (48% der Theorie) als hellgelbes, viskoses Öl erhalten.
4. Stufe
(E)-(1RS, 2RS)-4-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid [E(63)] und
(Z)-(1RS, 2RS)-4-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid [Z(63)]
16,45 g (72,1 mmol) Benzyl-phosphonsäurediethylester wurden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eis­ badkühlung mit 4,28 g (80 mmol) Natriummethanolat ver­ setzt. Nach 30 minütigem Rühren wurden 10 g (36 mmol) 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)­ cyclohexanon (66), gelöst in 20 ml Dimethylformamid, unter Eisbadkühlung, zugetropft. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden bei dieser Tempe­ ratur gerührt. Zur Zersetzung wurde unter Eisbadkühlung ein Gemisch aus 45 ml Wasser und 25 ml Methanol zuge­ tropft. Nach dreimaliger Extraktion mit Ether wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Ether destillativ entfernt und der Rückstand (15,8 g) auf eine Kieselgelsäule gegeben. Die Elution mit Diisopropylether/Methanol 7 : 1 ergab 4,9 g [Z(63)]- und 3,8 g [E(63)]-Verbindung, aus denen mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon die Hydro­ chloride erhalten wurden.
[Z(63)]:
Ausbeute: 5,0 g (35% der Theorie)
Schmp.: 191°C-192°C
[E(63)]:
Ausbeute: 3,9 g (28% der Theorie)
Schmp.: 220°C-221°C
Beispiel 35
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(3,4-Dichloro-benzyloxy)-2-dimethyl­ amino-methyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydro­ chlorid (67)
1. Stufe
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan- 1,4-diol, Hydrochlorid (68)
10 g (36 mmol) Verbindung (66) wurden in 80 ml Isopro­ panol gelöst und auf 10°C gekühlt. Unter Rühren wurden 0,56 g (15 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Anschlie­ ßend wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Un­ ter Eisbadkühlung wurden 20 ml verdünnter Salzsäure (konz. HCl : H₂O 1 : 4) und anschließend 10 ml 20%ige Na­ tronlauge zugegeben. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung und destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurde das erhaltene Rohprodukt (10,3 g) in 2-Butanon gelöst und zur Diastereomeren­ trennung mit Trimethylchlorsilan/Wasser in das Hydro­ chlorid überführt. Es kristallisierten 10,2 g (90% der Theorie) der Verbindung (68) aus.
2. Stufe
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(3,4-Dichloro-benzyloxy)-2-dimethyl­ amino-methyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydro­ chlorid (67)
Aus Verbindung (68) wurde mit Dichlormethan/Natronlauge die Base freigesetzt und nach dem Trocknen der Lösung das Dichlormethan destillativ entfernt. 2,8 g (10 mmol) der erhaltenen Base wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 480 mg Natriumhydrid (50%ig) versetzt. Anschließend wurde zwei Stunden bei 55°C gerührt. Es wurden 1,38 ml (1,95 g, 10 mmol) 1,2-Dichlor-4-chlorme­ thyl-benzol zugetropft. Nach zwei Stunden Rühren bei 55°C wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Eis/Was­ ser gegeben, dreimal mit Ether extrahiert, mit Natron­ lauge gewaschen und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 4,0 g Rohprodukt erhalten, das auf eine Kieselgelsäule gegeben wurde. Die Elution mit Diisopropylether/Methanol 7 : 1 ergab 3,0 g Base, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon die Verbindung mit der Formel (67) (3,1 g, 65% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 196°C-197°C erhalten wurde.
Beispiele 36-61
In der nachfolgenden Tabelle sind die Beispiele 36-61 zusammengefaßt. Die aufgeführten Verbindungen wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen unter den in den Beispielen 1-35 beschriebenen Bedingungen her­ gestellt.
Pharmakologische Untersuchungen Analgesieprüfung im Tail-flick-Test an der Maus
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen wurde im Wärmestrahl (Tail-flick)-Test an der Maus nach der Methode von D′Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941) ermittelt. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkäfige gesetzt und die Schwanzbasis einem focus­ sierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Rhema Analgesiemeter Typ 3010) ausgesetzt. Die Lampenintensi­ tät wurde so eingestellt,, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 3-5 Sekunden betrug. Vor Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung wurden die Tiere innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die Schmerzmessung wurde 20, 40 und 60 Minuten nach intravenöser Gabe durchge­ führt. Bei Anstieg der Schmerzlatenz wurde die maximale Expositionszeit auf 12 Sekunden beschränkt und die Zu­ nahme der Latenzzeit auf 150% des Vortestmittelwertes als analgetische Wirkung gewertet. Zur Bestimmung der Dosisabhängigkeit wurde die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung in 3-5 logarithmisch ansteigenden Dosen, die jeweils die Schwellen- und die maximale Wirkdosis einschlossen, appliziert und aus der Anzahl der analge­ tischen Tiere nach der Methode von Litchfield und Wil­ coxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-1123 (1949)) die ED₅₀-Werte bestimmt. Die ED₅₀-Ermittlung erfolgte im Wirkmaximum 20 Minuten nach intravenöser Substanzgabe.
Alle eingesetzten erfindungsgemäßen Verbindungen zeig­ ten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergeb­ nisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle
Analgesieprüfung im Tail-flick-Test an der Maus

Claims (13)

1. 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olver­ bindungen der Formel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl oder halogeniertes C1-6-Alkyl bedeutet, R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeu­ tet,
in Form ihrer Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren.
2. 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olver­ bindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ H, C1-4-Alkyl, 2′-Methyl-2′-propenyl, Cyclopen­ tyl oder Fluorethyl bedeutet mit der Maßgabe, daß R¹ C1-4-Alkyl ist, wenn X S bedeutet,
R² C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl, C1-4-Alkoxyphenyl, Benzyl, C1-4-Alkylben­ zyl, einfach oder doppelt halogeniertes Phenyl oder einfach oder doppelt halogeniertes Benzyl bedeutet.
3. 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olver­ bindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß
R¹ H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2′-Methyl-2′-prope­ nyl, Cyclopentyl oder Fluorethyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß R¹ Methyl ist, wenn X S bedeutet,
R² Methyl, Propyl, 2′-Methyl-propyl, Allyl, 2′-Me­ thyl-2′-propenyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl, 3- Methoxyphenyl, Benzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Chlor­ benzyl, 4-Fluorbenzyl oder 3,4-Dichlorbenzyl bedeu­ tet.
4. 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olver­ bindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ H, Methyl oder Cyclopentyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß R¹ Methyl ist, wenn X S bedeutet, R² Cyclopentylmethyl, Benzyl und 4-Chlorobenzyl darstellt.
5. 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olver­ bindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X O bedeutet, R¹ H oder Methyl bedeutet, R² Benzyl ist.
6. 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olver­ bindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen die Konfigura­ tion der Formel Ia haben.
7. Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dime­ thylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindung der For­ mel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, halo­ geniertes C1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Trialkylsilyl bedeutet, R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeu­ tet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-sub­ stituiertes Cyclohexan-1-on der Formel IIa herstellt, indem man
entweder eine Verbindung der Formel IV in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n- Rest ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeu­ tet, mit einer Verbindung der Formel IIIR²-Gin der G Cl, Br, I oder Toluolsulfonyloxy ist, al­ kyliert und anschließend mittels Protonenkatalyse deacetalisiert,
oder eine Verbindung der Formel V in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n-Rest ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, mit einem Alkoholat, das man aus einem Alkohol der Formel VIR²-OHherstellt, alkyliert und anschließend mittels Pro­ tonenkatalyse zu einer Verbindung der Formel IIa deacetalisiert,
die erhaltene Verbindung der Formel IIa entweder mit Dimethylamin in einer Mannich-Reaktion oder mit Dimethylammoniummethylenchlorid zu einer Verbindung der Formel VIIa umsetzt, die man mit einer metallorganischen Ver­ bindung der Formel VIII in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, in eine Verbindung der Formel I überführt.
8. Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dime­ thylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindung der For­ mel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, halo­ geniertes C1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Trialkylsilyl bedeutet, R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeu­ tet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-substituier­ tes Cyclohexan-1-on der Formel IIb herstellt, indem man
entweder eine Grignard-Verbindung der Formel IXR²-CH₂-Mg-Halin der Hal Cl, Br oder I bedeutet, mit einem Keton der Formel X in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n-Rest ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet
zu einer Verbindung der Formel XI umsetzt, aus dieser anschließend mittels protonen­ katalysierter Deacetalisierung eine Keto-Verbindung der Formel XII herstellt und durch anschließende Dehydratisierung die Verbindung der Formel IIb erhält
oder ein Keton der Formel X mit einem Phosphoran der Formel XIIIR₃P=CH-R²in dem R Aryl bedeutet, nach Wittig zu einer Ver­ bindung der Formel XIV in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n-Rest ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, umsetzt, die man anschließend mittels Protonenkatalyse in ein Keton der Formel IIb über­ führt,
die erhaltene Verbindung der Formel IIb entweder mit Dimethylamin in einer Mannich-Reaktion oder mit Dimethylammoniummethylenchlorid zu einer Verbindung der Formel VIIb umsetzt, die man mit einer metallorganischen Ver­ bindung der Formel VIII in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, in eine Verbindung der Formel I überführt.
9. Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dime­ thylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindung der For­ mel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, halo­ geniertes Cc1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Trialkylsilyl bedeutet, R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeu­ tet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine gemäß An­ spruch 8 hergestellte Verbindung der Formel IIb in Gegenwart eines Pd- oder Pt-Katalysators zu ei­ nem 4-substituierten Cyclohexan-1-on der Formel IIc hydriert,
die erhaltene Verbindung der Formel IIc entweder mit Dimethylamin in einer Mannich-Reaktion oder mit Dimethylammoniummethylenchlorid zu einer Verbindung der Formel VIIc umsetzt, die man mit einer metallorganischen Ver­ bindung der Formel VIII in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, in eine Verbindung der Formel I überführt.
10. Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dime­ thylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindung der For­ mel I in der
X O oder S bedeutet, R¹ H darstellt, R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeu­ tet,
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Methyl be­ deutet, mit Diisobutylaluminiumhydrid umsetzt, oder eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Benzyl ist, in Gegenwart eines Pt- oder Pd-Katalysators hydriert,
oder eine Verbindung der Formel I, in der R¹ Di­ arylalkylsilyl oder Trialkylsilyl bedeutet, hydro­ lysiert oder mit Tetra-n-butylammoniumfluorid um­ setzt.
11. Verfahren zur Herstellung einer 1-Phenyl-2-dime­ thylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindung der For­ mel I in der
X O oder S bedeutet,
R¹ H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl, halogeniertes C1-6-Alkyl, Benzyl, Diarylalkylsilyl oder Trialkylsilyl bedeutet, R² C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeu­ tet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der For­ mel XV in der A ein verzweigter oder unverzweigter CnH2n Rest ist und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 be­ deutet, mit Dimethylammoniummethylenchlorid zu ei­ nem β-Dimethylaminoketon der Formel XVI umsetzt, aus dem man anschließend mit einer metall­ organischen Verbindung der Formel VIII in der Q MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, eine Verbindung der Formel XVII herstellt, die man anschließend mittels Protonenka­ talyse zu einer Verbindung der Formel XVIII deacetalisiert,
entweder die erhaltene Verbindung der Formel XVIII entweder zu einem 4-Hydroxy-Derivat der Formel XIX reduziert, aus dem man durch anschließende Alkoho­ latbildung und Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IIIR²-Gin der G Cl, Br, I oder Toluolsulfonyloxy ist, eine Verbindung der Formel I herstellt, in der oder die erhaltene Verbindung der Formel XVIII mit einer Verbindung der Formel XX in der n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet, zu ei­ ner Verbindung der Formel I, in der umsetzt,
die man gewünschtenfalls zu einer Verbindung der Formel I, in der hydriert.
12. Verwendung einer 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cy­ clohexan-1-olverbindung der Formel I nach An­ spruch 1 als Wirkstoff in einem Arzneimittel.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Schmerzmittel ist.
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