DE19544212A1 - Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung - Google Patents

Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung

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DE19544212A1
DE19544212A1 DE19544212A DE19544212A DE19544212A1 DE 19544212 A1 DE19544212 A1 DE 19544212A1 DE 19544212 A DE19544212 A DE 19544212A DE 19544212 A DE19544212 A DE 19544212A DE 19544212 A1 DE19544212 A1 DE 19544212A1
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Michael Dr Bernd
Bernhard Dr Kutscher
Thomas Dr Beckers
Thomas Dr Klenner
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Aeterna Zentaris GmbH
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Asta Medica GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft neue LH-RH-Antagonisten, insbesondere Peptidomimetika und in einer Seitenkette modifizierte Peptide, Salze derselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren sowie Verfahren zur Herstellung der LH-RH-Antagonisten und ihrer Salze. Die erfindungsgemäßen Peptide stellen Analoge des das luteinisierende Hormon freisetzenden Hormons (LH-RH) dar, das die folgende Struktur aufweist:
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂, [LH-RH, Gonadorelin].
Während mehr als 20 Jahren haben Forscher nach selektiv potenten Antagonisten des LH-RH-Dekapeptids [M. Karten und J. E. Rivier, Endocrine Reviews 7, 44-66 (1986)] gesucht. Das hohe Interesse an solchen Antagonisten ist in ihrer Nützlichkeit im Bereich der Endokrinologie, Gynäkologie, Schwangerschaftsverhütung und Krebs begründet. Eine große Anzahl von Verbindungen sind als potentielle LH-RH-Antagonisten hergestellt worden. Die interessantesten Verbindungen, die bis heute gefunden wurden, sind jene Verbindungen, deren Struktur eine Modifizierung der LH-RH-Struktur darstellen.
Die erste Serie von potenten Antagonisten wurde durch die Einführung von aromatischen Aminosäureresten in den Positionen 1, 2, 3 und 6 oder 2, 3 und 6 erhalten. Die übliche Schreibweise der Verbindungen sieht wie folgt aus: es werden zunächst die Aminosäuren angegeben, die in der Peptidkette von LH- RH an die Stelle der ursprünglich vorhandenen Aminosäuren getreten sind, wobei die Positionen, an denen der Austausch stattfand, durch hochgestellte Ziffern gekennzeichnet werden. Weiterhin wird durch die nachgestellte Bezeichnung "LH-RH" zum Ausdruck gebracht, daß es sich um LH-RH- Analoge handelt, an denen der Austausch stattfand.
Bekannte Antagonisten sind:
[Ac-D-Phe(4-Cl)1,2, D-Trp3,6] LH-RH (D, H. Coy et al., In: Gross, E. and Meienhofer, J. (Eds) Peptides; Proceedings of the 6th American Peptid Symposium, S. 775-779, Pierce Chem. Co., Rockville III. (1979):
[Ac-Pro¹, D-Phe(4-Cl)², D-Nal(2)3,6] LH-RH (US-Patent Nr. 4.419.347) und
[Ac- Pro¹, D-Phe(4-Cl)², D-Trp3,6] LH-RH (J. L. Pineda, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 56, 420, 1983).
Um die Wasserlöslichkeit von Antagonisten zu erhöhen, wurden später basische Aminosäuren, zum Beispiel D-Arg, in der 6-Stellung eingeführt. Zum Beispiel [Ac-D-Phe(4-Cl)1,2, D-Trp³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰] LH-RH (ORG-30276) (D. H. Coy, et al., Endocrinology 100, 1445, 1982); und
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(4-F)², D-Trp³, D-Arg⁶] LH-RH (ORF 18260) (J. E. Rivier et al., in: Vickery B. H. Nestor, Jr. J. J., Hafez, E. S. E (Eds). LHRH and its Analogs, S. 11-22 MTP Press, Lancaster, UK 1984).
Solche Analoge wiesen nicht nur die erwartete verbesserte Wasserlöslichkeit auf, sondern zeigten auch eine verbesserte antagonistische Wirksamkeit. Dennoch verursachen diese äußerst potenten, hydrophilen Analogen mit D- Arg⁶ und anderen basischen Seitenketten an der 6-Stellung vorübergehende Oedeme auf dem Gesicht und den Extremitäten, wenn sie Ratten in Dosen von 1,25 oder 1,5 mg/kg subkutan verabreicht wurden (F. Schmidt, et al., Contraception 29, 283, 1984: J. E. Morgan, et al., Int. Archs. Allergy Appl. Immun. 80, 70 (1986). Weitere potente LH-RH-Antagonisten sind in WO 92/19651, WO 94/19370, WO 92/17025, WO 94/14841, WO 94/13313, US-A 5,300,492, US-A 5,140,009 und EP 0413209 A1 beschreiben.
Das Auftreten von oedematogenen Auswirkungen nach der Verabreichung von einigen dieser Antagonisten bei Ratten haben Zweifel über ihre Sicherheit bei der Verwendung bei Menschen aufkommen lassen, und so verzögerte sich die Einführung dieser Arzneimittel in die klinische Verwendung. Daher besteht ein großer Bedarf an antagonistischen Peptiden, die frei von Nebenwirkungen sind.
Erfindungsgemäß wird die vorgenannte Aufgabe durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin n die Zahl 3 oder 4, R¹ eine Alkylgruppe, eine Alkyloxygruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroaralkylgruppe, eine Aralkyloxygruppe oder eine Heteroaralkyloxygruppe, jeweils unsubstitiert oder substituiert, R² und R³ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Heteroaralkylgruppe, jeweils unsubstituiert oder substituiert, bedeuten oder -NR²R³ eine Aminosäuregruppe bedeutet, sowie R⁴ eine Gruppe mit der Formel (II)
-(CH₂)p-CO-NR⁵R⁶ (II)
darstellt, in der p eine ganze Zahl von 1 bis 4, R⁵ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R⁶ eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, Heteroarylgruppe, Aralkyl- bzw. Heteroaralkylgruppe bedeutet, oder R⁴ einen Ring der allgemeinen Formel (III)
darstellt, in der q die Zahl 1 oder 2, R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wobei chirale Kohlenstoffatome R- oder S-konfiguriert sein können, und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, gelöst.
Als Alkoxygruppe werden beispielsweise die tert.-Butyloxygruppe und als Aralkyloxygruppe die Benzyloxy-, die Dimethoxyphenyl-dimethylmethylen-oxy- und die Fluorenylmethyloxy-Gruppe verwendet. Insbesondere bedeutet R¹ die Benzyloxylgruppe. R² oder R³ stellen vorzugsweise ein Wasserstoffatom dar. Bevorzugte Gruppen R⁶ sind solche mit der allgemeinen Formel (IV)
worin R⁹ eine Gruppe mit der Formel -NH-R¹⁰, in der R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
oder R⁹ eine Gruppe der Formel
bedeutet,
Wenn R¹, R², R³, R⁵, R⁷, R⁸ und R¹⁰ für eine Alkylgruppe stehen, weist diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele dafür sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- und t-Butylgruppe.
Weiterhin lösen erfindungsgemäß auch Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Ac-D-Nal(2)¹-D(pCl)Phe²-D-Pal(3)³-Ser⁴-Tyr⁵-D-Xxx⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰- NH₂ (V)
wobei D-Xxx eine Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (VI)
darstellt sowie n, p, q, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und X wie oben definiert sind, und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren die obengenannte Aufgabe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antagonistische Potenz auf und sind frei von unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere frei von oedematogenen Wirkungen. Wenn sie nicht als Salze mit schwer wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Säuren vorliegen, weisen sie außerdem eine verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Weiterhin sind die Verbindungen hochaffin am humanen LH-RH-Rezeptor, d. h. hochpotent bei der Hemmung der Freisetzung von Gonadotropinen aus der Hirnanhangdrüse bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, weisen langandauernde Testosteronsuppression in Ratten auf, und bewirken minimale Histaminfreisetzung in vitro.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind: α-N-Z-[ε-N′-4-(4- Amidino-phenyl)-amino-1,4-dioxo-butyl]-lysin-amid, α-N-Z-[ε-N-(Imidazolidin- 2-on-4-yl)-formyl]-Iysin-amid. Bevorzugte Peptide nach Formel (V) sind solche, bei denen Xxx die [ε-N′-4-(4-Amidino-phenyl)-amino-1,4-dioxo-butyl]-lysyl- Gruppe oder die [ε-N-(Imidazolidin-2-on-4-yl)-formyl]-Iysyl-Gruppe bedeutet. Die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren sind vorzugsweise schwer in Wasser löslich. Besonders bevorzugt sind die Salze der 4,4′-Methylen-bis(3- hydroxy-2-naphthoesäure), auch als Embonsäure oder Pamoasäure bekannt.
Die zur Definierung der Peptide verwendete Nomenklatur stimmt mit jener durch die IUPAC-IUB-Kommission über Biochemische Nomenklatur erläuterten Nomenklatur überein (European J. Biochem. 1984, 138, 9-37), worin in Übereinstimmung mit der herkömmlichen Darstellung die Aminogruppen beim N-Terminus nach links erscheinen und die Carboxylgruppe beim C-Terminus nach rechts. Die LH-RH-Antagonisten wie die erfindungsgemäßen Peptide und Peptidomimetika umfassen in der Natur vorkommende und synthetische Aminosäuren, wobei erstere Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Lys, Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Cys, Met, Phe, Tyr, Pro, Trp und His umfassen. Die Abkürzungen für die einzelnen Aminosäurereste beruhen auf den Trivialnamen der Aminosäuren und sind Ala Alanin, Arg Arginin, Gly Glycin, Leu Leucin, Lys Lysin, Pal(3) 3-(3- Pyridyl)alanin, Nal(2) 3-(2-Naphthyl)alanin, Phe Phenylalanin, (pCl)Phe 4- Chlorphenylalanin, Pro Prolin, Ser Serin, Thr Threonin, Trp Tryptophan und Tyr Tyrosin. Alle hier beschriebenen Aminosäuren stammen aus der L-Serie, wenn nicht anders erwähnt. Beispielsweise ist D-Nal(2) die Abkürzung für 3-(2- Naphthyl)-D-Alanin und Ser die Abkürzung für L-Serin. Andere verwendete Abkürzungen sind:
Boc tert.-ButyloxycarbonyI
Bop Benzotriazol-1-oxy-fris-dimethylamino)-phosphonium­ hexafluorophosphat
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DCM Dichlormethan
Ddz Dimethoxyphenyl-dimethylmethylenoxy-carbonyl (Dimethoxy­ dimethyl-Z)
DIC Diisopropylcarbodiimid
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
DMF Dimethylformamid
Fmoc Fluorenylmethyloxycarbonyl
HF flüssige wasserfreie Flußsäure
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
TFA Trifluoressigsäure
Z Benzyloxycarbonyl.
Erfindungsgemäß stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so dar, daß man zunächst zwei der drei Funktionalitäten (α-Amino-, ε-Amino- und α- Carbonsäuregruppe) mit Schutzgruppen versieht und dann die freie dritte Funktionalität in geeigneter Weise umsetzt. Gegebenenfalls kann man auch, wo dies zu besseren Ergebnissen führt, im ersten Schritt intermediäre Schutzgruppen einführen, die man nach dem zweiten Schritt gegen die gewünschte Funktionalität austauscht. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zum Anbringen derselben sind im Fachgebiet bekannt. Beispiele für Schutzgruppen sind in "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984), im Lehrbuch "Solid Phase Peptide Synthesis" J. M. Stewart and J. D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984, und in G. Barany and R. B. Merrifield "The Peptides", Ch. 1, S. 1-285, 1979, Academic Press Inc. beschrieben.
Ein möglicher Ablauf des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R¹ die Benzyloxycarbonylgruppe darstellt sowie R² und R³ ein Wasserstoffatom bedeuten, ist wie folgt:
  • 1. Die α-Carbonsäurngruppe wird amidiert.
  • 2. Die ε-Aminogruppe wird mit der Z-Gruppe geschützt.
  • 3. Die α-Aminogruppe wird mit der Boc-Gruppe geschützt, so daß sich eine Selektivität bezüglich der späteren Abspaltung der Aminoschutzgruppen ergibt.
  • 4. Die Z-Gruppe an der ε-Aminogruppe wird abgespalten.
  • 5. An der ε-Aminogruppe wird die gewünschte Gruppe R⁴-CO- eingeführt.
  • 6. Die Boc-Gruppe an der α-Aminogruppe wird abgespalten.
  • 7. Die α-Aminogruppe wird mit der Z-Gruppe versehen.
Die Synthese von Verbindungen gemäß Formel (IV) kann sowohl entweder durch klassische Fragmentkondensation oder per Festphasensynthese nach Merrifield mit aufeinander abfolgendem Aufbau unter Verwendung von in der Seitenkette bereits mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) acyliertem D-Lysin als auch durch Umsetzung eines Decapeptidbausteins mit den entsprechenden Carbonsäuren durch Amid-Verknüpfung in der Seitenkette von D-Lysin⁶ erfolgen. Demnach stehen für das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) erfindungsgemäß drei Alternativen zur Verfügung.
Die erste Möglichkeit umfaßt die Schritte des
  • (a) Versehens der α-Amino- und der Carbonsäuregruppe von D-Lysin oder D- Ornithin mit geeigneten Schutzgruppen,
  • (b) Umsetzens des mit Schutzgruppen versehenen D-Lysins oder D-Ornithins mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) R⁴-COOH (VII)worin R⁴ wie oben definiert ist,
  • (c) Abspaltens der Schutzgruppe an der α-Carbonsäuregruppe der in Schritt
  • (b) erhaltenen Verbindung zwecks Einbau in Pos. 6 bei Schritt (h),
  • (d) Ankuppelns von an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehenem D-Alanin an einen festen Träger in Form eines Harzes (Merrifield-Synthese),
  • (e) Abspaltens der Schutzgruppe an der Aminogruppe des Alanins,
  • (f) Umsetzens des an den festen Träger gebundenen Alanins mit Prolin, das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehen ist,
  • (g) Abspaltens der Schutzgruppe am Stickstoffatom des Prolins,
  • (h) Wiederholens der Schritte f) und g) mit den Aminosäuren 1 bis 8 gemäß der allgemeinen Formel (V), in der Reihenfolge von 8 nach 1 ,unter Verwendung von in Schritt (c) beschriebenem modifiziertem D-Lysin oder D-Ornithin für Pos. 6,
  • (i) Abspaltens der in Schritt (h) erhaltenen Verbindung vom Träger und gegebenenfalls Aufreinigung (z. B. HPLC),
  • (j) gegebenenfalls Umsetzens mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, vorzugsweise Embonsäure.
Nach der zweiten Alternative umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) die Schritte des
  • (a) Ankuppelns von an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehenem D-Alanin an einen für Festphasensynthese geeigneten Träger,
  • (b) Abspaltens der Schutzgruppe an der Aminogruppe des Alanins,
  • (c) Umsetzens des an dem Harz gebundenen Alanins mit Prolin, das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehen ist,
  • (d) Abspaltens der Schutzgruppe am Stickstoffatom des Prolins,
  • (e) Wiederholens der Schritte c) und d) mit den Aminosäuren 1 bis 8 gemäß der allgemeinen Formel (V), in der Reihenfolge von 8 nach 1,
  • (f) Abspaltens der im Schritt (e) erhaltenen Verbindung vom Träger,
  • (g) Umsetzens mit einer Carbonsäure der Formel (VII) R⁴-COOH (VII)worin R⁴ wie oben definiert ist,
  • (h) gegebenenfalls Umsetzens mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, vorzugsweise Embonsäure.
Die dritte Variante des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umfaßt die Schritte des
  • (a) Ankuppelns von an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehenem D-Alanin an einen Träger, geeignet für Festphasensynthese,
  • (b) Abspaltens der Schutzgruppe an der Aminogruppe des Alanins,
  • (c) Umsetzens des an dem Harz gebundenen Alanins mit Prolin, das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehen ist,
  • (d) Abspaltens der Schutzgruppe am Stickstoffatom des Prolins,
  • (e) Wiederholens der Schritte c) und d) mit den Aminosäuren 6 bis 8 gemäß der allgemeinen Formel (V), in der Reihenfolge von 8 nach 6,
  • (f) Abspaltens der ε-Aminoschutzgruppe von D-Lysin oder D-Ornithin in Pos. 6 und Umsetzens mit einer Carbonsäure der Formel (VII) R⁴-COOH (VII)worin R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist,
  • (g) Abspaltens der Schutzgruppe an der α-Aminogruppe des D-Lysins oder D- Ornithins,
  • (h) Wiederholens der Schritte c) und d) mit den Aminosäuren 1 bis 5 gemäß der allgemeinen Formel (IV), in der Reihenfolge von 5 nach 1,
  • (i) Abspaltens der in Schritt (h) erhaltenen Verbindung von dem Harz und Aufreinigung (z. B. HPLC),
  • (j) gegebenenfalls Umsetzens mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, vorzugsweise Embonsäure.
Bevorzugte Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VII) sind Imidazolidin-2-on- 4-carbonsäure) und N-(4-Amidinophenyl)-amino-4-oxo-buttersäure.
Die Verbindungen der Formel (V) werden nach den bekannten Methoden synthetisiert, wie zum Beispiel durch reine Festphasentechnik, teilweise Festphasentechnik oder durch die klassischen Lösungskupplungen (siehe M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984). Zum Beispiel sind die Methoden der Festphasensynthese im Lehrbuch "Solid Phase Peptide Synthesis" J. M. Stewart and J. D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984, und in G. Barany and R. B. Merrifield "The Peptides", Ch. 1, S. 1-285, 1979, Academic Press Inc. beschrieben. Klassische Lösungssynthesen sind ausführlich in der Behandlung "Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Synthese von Peptiden" E. Wünsch (Herausgeber) 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, BRD, beschrieben.
Der stufenweise Aufbau erfolgt zum Beispiel, indem man zunächst die Carboxy-terminale Aminosäure, deren α-ständige Aminogruppe geschützt ist, an einen hierfür üblichen unlöslichen Träger kovalent bindet, die α-Amino- Schutzgruppe dieser Aminosäure abspaltet, an die so erhaltene freie Aminogruppe die nächste geschützte Aminosäure über ihre Carboxy-Gruppe bindet, und in dieser Weise Schritt für Schritt die übrigen Aminosäuren des zu synthetisierenden Peptids in der richtigen Reihenfolge verknüpft, und nach Verknüpfung aller Aminosäuren das fertige Peptid vom Träger abspaltet und gegebenenfalls weitere vorhandene Seitenfunktions-Schutzgruppen abspaltet. Die stufenweise Kondensation erfolgt durch Synthese aus den entsprechenden, in üblicher Weise geschützten Aminosäuren in herkömmlicher Weise. Ebenfalls ist die Verwendung automatischer Peptid-Synthesizer, zum Beispiel Typ Labortec SP 650 von Fa. Bachem, Schweiz, möglich unter Verwendung der im Handel erhältlichen geschützten Aminosäuren.
Die Verknüpfung der einzelnen Aminosäuren miteinander erfolgt nach den hierfür üblichen Methoden, insbesondere kommen in Frage:
  • - Methode der symmetrischen Anhydride in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid (DCC, DIC)
  • - Carbodiimid-Methode allgemein
  • - Carbodiimid-Hydroxybenzotriazol-Methode (siehe The Peptides, Volume 2, Ed. E. Gross and J. Meienhofer). Für die Verknüpfung von Arginin wird vorzugsweise die Carbodiimid-Methode benutzt. Für die übrigen Aminosäuren wird im allgemeinen die Methode der symmetrischen oder gemischten Anhydride benutzt.
Bei der Fragmentkupplung verwendet man vorzugsweise die ohne Racemisierung verlaufende Azidkupplung oder die DCC-1- Hydroxybenzotriazol- beziehungsweise DCC-3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin-Methode. Man kann auch aktivierte Ester von Fragmenten einsetzen.
Für die stufenweise Kondensation von Aminosäuren eignen sich besonders gut aktivierte Ester von N-geschützten Aminosäuren, wie zum Beispiel N- Hydroxysuccinimidester oder 2,4,5-Trichlorphenylester. Die Aminolyse läßt sich sehr gut durch N-Hydroxyverbindungen, die in etwa die Acidität der Essigsäure besitzen, wie zum Beispiel 1-Hydroxybenzotriazol, katalysieren.
Als intermediäre Aminoschutzgruppen bieten sich abhydrierende Gruppen, wie zum Beispiel der Benzyloxycarbonylrest (= Z-Rest) oder schwach sauer abspaltbare Gruppen an. Als Schutzgruppen für die α-ständigen Aminogruppen kommen zum Beispiel in Frage:
tertiäre Butyloxycarbonylgruppen, Carbobenzoxygruppen beziehungsweise Carbobenzthiogruppen (gegebenenfalls jeweils mit p-Brom oder p-Nitro­ benzylrest), die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, die o- Nitrophenoxyacetylgruppe, die Tritylgruppe, die p-Toluolsulfonylgruppe, die Benzylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom oder p-Nitro­ benzylrest) und der α-Phenylethylrest. Hierzu wird auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz, Chemistry of Amino Acids, New York 1961, John Wiley und Sons, Inc., Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende sowie The Peptides, Volume 2, Ed. E. Gross and J. Maienhofer, Academic Press, New York, verwiesen. Diese Schutzgruppen kommen grundsätzlich auch für den Schutz von weiteren funktionellen Seitengruppen (OH-Gruppen, NH₂-Gruppen) der entsprechenden Aminosäuren in Frage.
Vorhandene Hydroxygruppen (Serin, Threonin) werden vorzugsweise durch Benzylgruppen und ähnliche Gruppen geschützt. Weitere nicht α-ständige Aminogruppen (zum Beispiel Aminogruppen in ω-Stellung, Guanidinogruppe des Arginins) werden vorzugsweise orthogonal geschützt.
Die Reaktion zur Verknüpfung vom Aminosäuren findet in einem hierfür üblichen indifferenten Lösungs- oder Suspensionsmittel (zum Beispiel Dichlormethan) statt, wobei gegebenenfalls zur Verbesserung der Löslichkeit Dimethylformamid zugesetzt werden kann.
Für die Einführung der R⁴-CO-Gruppe durch Umsetzen der Aminogruppe des Lysins mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) kommen grundsätzlich die gleichen Verfahren wie oben für die Verknüpfung der Aminosäuren beschriebenen in Frage. Besonders bevorzugt ist jedoch die Kondensation unter Verwendung von Carbodiimid, beispielsweise 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimid, und 1-Hydroxybenzotriazol.
Als synthetisches Trägermaterial kommen unlösliche Polymere in Frage, zum Beispiel in organischen Lösungsmittel quellbares Polystyrolharz in Perlenform (beispielsweise ein Copolymerisat aus Polystyrol und 1% Divinylbenzol). Der Aufbau eines geschützten Decapeptidamids an einem Methyl-benzhydrylamid- Harz (MBHA-Harz, d. h. mit Methyl-benzhydrylamid-Gruppen versehenes Polystyrolharz), welches die gewünschte C-terminale Amidfunktion des Peptids nach HF-Spaltung vom Träger ergibt, kann gemäß folgendem Fließdiagramm durchgeführt werden:
Fließdiagramm
Peptid-Syntheseprotokoll
Die Nα-Boc-geschützten Aminosäuren werden in dreifachem molaren Überschuß in Gegenwart von Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) in CH₂Cl₂/DMF innerhalb von 90 min. gekuppelt, und die Boc-Schutzgruppe durch halbstündige Einwirkung von 50% Trifluoressigsäure (TFA) in CH₂Cl₂ abgespalten. Zur Kontrolle des vollständigen Umsatzes kann der Chloraniltest nach Christensen und der Kaiser′sche Ninhydrintest dienen. Reste freier Aminofunktion werden durch Acetylierung in fünffachem Überschuß an Acetylimidazol in CH₂Cl₂ blockiert. Die Abfolge der Reaktionsschritte des Peptidaufbaus am Harz ergibt sich aus dem Fließdiagramm. Zur Abspaltung der harzgebundenen Peptide wird das jeweilige Endprodukt der Festphasensynthese im Vakuum über P₂O₅ getrocknet und in 500-fachem Überschuß an HF/Anisol 10 : 1 /V:V 60 min. bei 0°C behandelt.
Nach Abdestillation von HF und Anisol im Vakuum fallen die Peptidamide durch Ausrühren mit wasserfreiem Ethylether als weiße Feststoffe an, die Abtrennung von mit anfallendem polymeren Träger erfolgt durch Auswaschen mit 50%iger wäßriger Essigsäure. Durch schonendes Einengen der essigsauren Lösungen im Vakuum können die jeweiligen Peptide als hochviskose Öle erhalten werden, welche sich nach Zugabe von abs. Ether in der Kälte in weiße Feststoffe umwandeln.
Die weitere Aufreinigung erfolgt durch Routinemethoden der präparativen Hochdruck-Flüssigskeitschromatographie (HPLC).
Das Überführen der Peptide in ihre Säureadditionssalze kann durch Umsetzen derselben mit Säuren in an sich bekannter Weise bewerkstelligt werden. Umgekehrt können freien Peptide durch Umsetzen ihrer Säureadditionssalze mit Basen erhalten werden. Peptidembonate können durch Umsetzung von Trifluoressigsäuresalzen (TFA-Salzen) des Peptids mit freier Embonsäure (Pamoasäure) oder dem entsprechenden Dinatrium-Salz der Embonsäure dargestellt werden. Dazu wird das Peptid-TFA-Salz in wäßriger Lösung mit der Lösung von Dinatrium-embonat in polar-aprotischem Medium, bevorzugt Dimethylacetamid, versetzt und der sich bildende hellgelbe Niederschlag isoliert.
Beispiel 1 Ac-D-Nal(2)-D(pCl)Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-[ε-N′-(Imidazolidin-2on-4-yl)- formyl]-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂
Die Synthese erfolgte gemäß Fließdiagramm an 5 g mBHA-Harz (Beladungsdichte 1.08 mmol/g). Lysin wurde als Fmoc-D-Lys(Boc)-OH gekuppelt und nach Abspaltung der Boc-Gruppe in der Seitenkette mit Imidazolidin-2-on-4-carbonsäure im 3-fachen Überschuß acyliert. Nach Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe mit 20% Piperidin/DMF wurde gem. Fließdiagramm zum N-Terminus verlängert. Nach Abspaltung vom polymeren Träger fielen 5,2 g Rohpeptid an, welches durch Standardverfahren der präparativen HPCl aufgereinigt wurden. Nach anschließender Gefriertrocknung erhielt man 2,1 g HPLC-inheitliches Produkt der Summenformel C74, H97, N18, O15, Cl mit korrektem FAB-MS 1514 (M+H⁺) (ber. 1512,7) und entsprechendem ¹H-NMR-Spektrum.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ in ppm):
8,56, m, 2H, arom. H; 8,08, m, 1H, arom. H; 7,81, m, 1H, arom. H; 7,73m, 2H, arom. H; 7,66, m, 1H, arom. H; 7,60, s, 1H, arom. H; 7,44, m, 2H, arom. H; 7,30, d, 1H, arom. H; 7,25, u. 7,18, 2d, 2 × 2H, arom. H p-Cl-Phe; 6,97 u. 6,60, 2d, 2 × 2H, arom. H Tyr; 9,2-6,3, mehrere Signale, Amid-NH; 4,8-4,0, mehrere m, Cα- H u. aliph. H; 2,1-1,1, mehrere m, restl. aliphat. H; 1,70, s, 3H, Acetyl; 1,22, d, 3H, Cβ-H Ala; 0,85, dd, 6H, Cδ-H Leu
Beispiel 2 Ac-D-Nal(2)-D(pCl)Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-[ε-N -4-(4-Amidino-phenyl)-amino- 1,4-dioxo-butyl]-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AIa-NH₂
0,7 mmol (1,03 g) Decapeptid Ac-D-Nal-D-(pCl)Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu- Arg-Pro-D-Ala-NH₂ wurden mit 1,0 mmol (0,27 g) (4-Amidinophenyl)amino-4- oxo-buttersäure in Gegenwart von 1,0 mml (0,16 g) 1-Ethyl-3-(3- Dimethylaminopropyl)-carbodiimid und 1,0 mmol (0,16 g) 1- Hydroxybenzotriazol in frisch destilliertem DMF umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde nach 24 h im Vakuum entfernt, der anfallende Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Das angefallene rohe Reaktionsprodukt (1,63 g) wurde durch präparative Reverse-Phase HPLC aufgereinigt; insgesamt fielen 0,61 g HPLC-einheitliches Produkt der Summenformel C81, H104, N19, O15, Cl mit korrektem FAB-MS: 1618,7 (M+H⁺) (ber. 1617,7) und entsprechendem ¹H-NMR-Spektrum an.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ in ppm):
10,4, s, 1H u. 9,15, s, 2H, u. 8,8, 5,1H, NH′s von 4-Amidinoanilin; 8,60, m, 2H, arom. H; 8,20, m, 1H, arom. H; 7,80, m, 1H, arom. H; 7,73, m, arom. H; 7,61, s, 1H, arom. H; 7,44, m, 2H, arom. H; 7,30, d,1H, arom. H; 7,25 u. 7,20, 2d, 4H, arom. H (pCl)Phe; 7,0 u. 6,6, 2d, 4H, arom. H Tyr; 8,3-7,2, mehrere Signale, Amid-NH; 4,73-4,2, mehrere Multipletts, Cα-H; 4,13, m, 1H, Cα-H; Ala; 3,78 - 2,4, mehrere Multipletts, Cβ-H und aliphat. H; 1,72, s, 3H, Acetyl; 1,22, d, 3H, Cβ Ala; 0,85, dd, 6H, Cδ Leu.
Beispiel 3
0,5 g (0,3 mmol) peptidischer LH-RH-Antagonist gem. Beispiel 1, gelöst in 50 ml H₂O, wurde durch Reaktion mit 0,130 g (0,3 mmol) Dinatriumpamoat in 2 ml wäßriger Lösung zu Peptid-Embonat umgesetzt, welches sich als gelbes Präzipitat rasch aus der Lösung abschied. Man erhielt 0,281 g feinkristallines gelbgrünes Pulver, Embonsäuregehalt 33%.
Beispiel 4
0,3 g (0,17 mmol) peptidischer LH-RH-Antagonist gem. Beispiel 2, gelöst in 5 ml Dimethylacetamid, wurde durch Reaktion mit 0,195 g (0,45 mmol) Dinatriumpamoat in 2 ml wäßriger Lösung zu Peptid-Embonat umgesetzt, welches nach Zugabe von 50 ml H₂O als gelber Niederschlag anfiel. Man erhielt 0,330 g feinkristallines gelbes Produkt, Embonsäuregehalt 20%.
Beispiel 5 Z-Lys(4-(4-Amidinophenyl)amino-4-oxo-buttersäure)-NH₂
8 mmol (2,54 g) Z-Lys-NH₂ (HCl) wurden mit 8 mmol (2,2 g) 4-(4-Amidinophenyl)amino-4-oxobuttersäure in DMF gelöst und mit 10 mmol (4,45 g) BOP in Gegenwart von 25 mmol (3,23 g) DIPEA umgesetzt. Nach Abzug des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser versetzt, der unlösliche Anteil isoliert, mit Ethylacetat extrahiert und die Zielverbindung chromatographisch abgetrennt. Man erhielt 0,6 g einheitliches Produkt der Summenformel C25, H32, N6, O5 mit korrektem FAB-MS und entsprechendem ¹H-NMR-Spektrum.
¹H-NMR (500 Mhz, DMSO-d₆, δ in ppm):
10,47, s, 1H, NH Anilid, 9,14 u. 8,8 2s, NH Amidin., 7,82, m, 1H, Lys-ε-NH, 7,79 u. 7,46, 2s, aromat. H, 7,27 u. 6,93 2s, 2H, CONH₂, 7,20, d,1H, urethan. NH, 5.0, s, 2H, benzyl. H, 3,89, m, 1 H, Cα-H, 3,0 u. 2,58 u. 2,40, 3 m, insges. 6H, aliphat. H, 1,60-1,20, 4 m, insges. 6H, restl. aliphat. H
Beispiel 5a Z-Lys(4-(2-Pyridylmethyl)amino-4-oxo-buttersäure)-NH₂
Analog Beispiel 5 hergestellt aus Z-Lys-NH₂ und 4-(2-Pyridylmethyl)amino-4- oxobuttersäure.
Schmelzpunkt.: 176-177°C
In ähnlicher Weise wie für 4-(4-Amidinophenyl)amino-4-oxo-buttersäure beschrieben wurden beispielsweise mit Z-Lys-NH₂ (HCl) umgesetzt:
Beispiel 6 Bindungsaffinitäten von Cetrorelix, Beispiel 1, Beispiel 2 und Beispiel 5 am humanen LH-RH-Rezeptor (Cetrorelix: Ac-D-Nal(2)-D-p-Cl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala- NH₂)
Methode zur Bestimmung der Bindungsaffinität (Dissoziationskonstanten Kd): Die Bestimmung der Bindungsaffinität erfolgt durch einen Kompetitions- Bindungstest ("displacement binding experiment"; Beckers et al. Eur. J. Biochem. 231, 535-543, 1995). Verwendet wird als radioaktiv markierter Ligand [¹²⁵J] Cetrorelix (spezifische Aktivität 5-10×10⁵ dpm/pmol; gelöst in 20% v:v Acetonitril, 0.2% w:v Albumin, 0.1% w:v TFA, ≈80% v:v Aqua). Die Bindungsfähigkeit des iodierten Peptides beträgt zwischen 60% und 85%. Als nicht markierte Testverbindungen werden Cetrorelix, Beispiel 1, Beispiel 2 und Beispiel 5 in Lösung verwendet. Die Substanzen werden in den Konzentrationen von 0.01 nM-1000 nM (Cetrorelix, Beispiel 1, Beispiel 2) bzw. 0.01 µM-10µM (Beispiel 5) eingesetzt.
Die für den Bindungstest verwendeten Zellen des den humanen LH-RH- Rezeptor überexprimierenden Einzelzellklons L3.5/78 werden mit PBS/EDTA (PBS ohne Ca2+/Mg2+/1 mM EDTA) von einer nicht konfluenten bewachsenen Zellkulturschale abgelöst, die Zellzahl bestimmt und in einer entsprechenden Zelldichte in Inkubationsmedium (Dulbecco′s modified Eagle Medium mit 4.5 g/l Glucose, 10 mM Hepes pH7.5, 0.5% w:v BSA, 1 g/l Bacitracin, 0.1 g/l SBTI, 0.1% w:v NaN₃) resuspendiert. In spezielle 400 µl Reaktionsgefäße (Fa. Renner Typ Beckman) legt man 200 µl Silicon/Paraffinöl Mischung (84/16 vol%) vor und pipettiert 50 µl der Zellsuspension (2,5×10⁵ Zellen) darauf. Zur Zellsuspension auf der Silicon/Paraffinöl Schicht werden dann sofort 50 µl Bindungsmedium mit [¹²⁵J] Cetrorelix und der zu testenden Verbindung in der entsprechenden Konzentration zugegeben. Nun wird unter Drehen in einem Wärmeschrank bei 37°C für 60 min inkubiert. Nach diesem Schritt wird in der Heraeus Biofuge 15 im Rotor HTA 13.8 für 2 min bei 9000 upm (Raumtemperatur) zentrifugiert. Die Zellen pelletieren dabei durch die Silicon/Paraffinöl Schicht und werden so vom Bindungsmedium getrennt. Nach der Zentrifugation werden die Reaktionsgefäße in flüssigem N₂ schockgefroren und die Spitze des Reaktionsgefäßes (Zellpellet) mit einer Zange abgeschnitten und die Spitze mit dem Zellpellet (gebundener Ligand [¹²⁵J] Cetrorelix) als auch der Überstand (nicht gebundener, freier Ligand [¹²⁵J] Cetrorelix) in Zählröhrchen überführt. Zur Bestimmung der maximalen Bindung (Bo) wird kein Kompetitor zugegeben. Für die Bestimmung der unspezifischen Bindung wird 1 µM nicht markiertes Cetrorelix zur Kompetition zugegeben. Die unspezifische Bindung ist mit 10% der Gesamtbindung Bo niedrig. Die Quantifizierung erfolgt in einem γ- Counter, die Auswertung erfolgt mit dem Programm EBDA/Ligand V3.0 (McPherson, J. Pharmacol. Methods 14, 213-228, 1985). Die Auftragung im Dosis-Wirkung-Diagramm ermöglicht die Abschätzung der IC₅₀ (Konzentration, die 50% Inhibierung der Reaktion am Rezeptor bewirkt), das Programm EBDA/Ligand berechnet hieraus die Dissoziationskonstante Kd [nM].
Ergebnis
Aus den Kompetitionskurven (siehe Abb. 1) wird ersichtlich, daß alle getesteten Verbindungen mit dem radioaktiv markierten Ligand [¹²⁵J] Cetrorelix) um die Bindung am humanen LH-RH-Rezeptor kompetitieren. Aufgetragen ist jeweils die Bindung (in % der Gesamtbindung Bo) gegen die Konzentration des Kompetitors. Für die in der Abb. 1 gezeigten Verbindungen konnten folgende Bindungsaffinitäten berechnet als Dissoziationskonstante Kd [nM] berechnet werden: Cetrorelix (SB-75) -0.214 nM, Beispiel 1-0.305 nM, Beispiel 2-0.104 nM und Beispiel 5-986 nM. Die Bindungsaffinitäten als Mittelwert verschiedener Bestimmungen sind aus Tabelle 1 zu entnehmen.
Beispiel 7 Antagonistische Wirkung von Beispiel 2 und Beispiel 5 im funktionalen Assay am humanen LH-RH Rezeptor
Methode zur Bestimmung von IP₃ (D-myo-1,3,5-trisphosphat): Eine subkonfluente Kultur des den humanen LH-RH-Rezeptor überexprimierenden Zellklons (L 3.5/78) wird 1× mit PBS gewaschen, die Zellen mit PBS/EDTA abgelöst und die Zellsuspension pelletiert. Die Zellen werden in Inkubationsmedium (Dulbecco′s modified eagle Medium mit 4.5 g/l Glucose, 10 mM Hepes pH7.5, 0.5% w:v BSA, 5 mM LiCl, 1 g/l Bacitracin, 0.1 g/l SBTI) resuspendiert, in 1.5 ml Reaktionsgefäßen aliquotiert und für 30 min bei 37°C vorinkubiert. Benötigt werden 4×10⁶ Zellen in 500 µl Volumen je Meßpunkt. Nach dem Vorinkubationsschritt erfolgt die Zugabe von LH-RH (Stammlösung 0.5 mM in 10 mM Tris pH 7.5, 1 mM Dithiothreitol, 0,1% w:v BSA/Bachem Art # H4005) zur Zellsuspension in einer Endkonzentration von 10 nM. Die Wirkung eines Antagonisten wird durch gleichzeitige Zugabe in der entsprechenden Konzentration (beispielsweise 0.0316, 0.1, 0.316 etc. bis 100 nM für Beispiel 2) getestet. Als Negativkontrolle werden Zellen ohne zugegebenes LH-RH inkubiert. Nach 15 min Inkubation bei 37°C wird gebildetes IP₃ aus den Zellen mittels Trichloressigsäure (TCA)-Extraktion isoliert. Hierzu gibt man 500 µl eiskalte 15% (w:v) TCA-Lösung zur Zellsuspension zu. Das entstehende Präzipitat wird durch Zentrifugation bei 4°C, bei 2000× g für 15 min in der Haereus Biofuge 15R pelletiert. Der Überstand von 950 µl wird 3× mit 10 Vol kaltem, wassergesättigtem Diethylether in einem 15 ml Gefäß auf Eis stehend extrahiert. Nach dem letzten Extraktionsschritt wird die Lösung mit 0.5 M NaHCO₃-Lösung auf einen pH Wert von 7.5 eingestellt.
Die Bestimmung der IP₃ Konzentration in den Zellextrakten wird mittels eines sensitiven kompetiven Bindungstest mit einem IP₃-Bindungsprotein, markiertem [³H]-IP₃ und nicht markiertem IP₃ durchgeführt. Hierzu wird ein Assay Kit von Amersham (TRK 1000) verwendet; die Durchführung erfolgt wie in dem Assay- Protokoll beschrieben. Nach Durchführung der verschiedenen Schritte wird zuletzt 2 ml Szintillator für wäßrige Proben (Rotiszint Ecoplus) zugegeben, das resuspendierte Pellet mit dem gebundenen [³H]-IP₃ hiermit sorgfältig gemischt, und in einem β-Szintillationszähler gemessen. Die Menge an zellulärem IP₃ wird unter Verwendung einer Standardkurve berechnet und eine Dosis- Wirkungskurve erstellt. Die IC₅₀ kann aus dem Wendepunkt dieser Kurve abgeschätzt werden.
Ergebnis
In der Abb. 1 sind entsprechende Dosis-Wirkungskurven für den peptidischen Antagonisten Beispiel 2 (Abb. 2), sowie für das Peptidomimetikum Beispiel 5 (Abb. 3) dargestellt. Stimuliert wurde mit 10 nM LH-RH und die Hemmung der Bildung von IP₃ in Abhängigkeit von der Substanz-Konzentration bestimmt. Für Beispiel 2 und Beispiel 5 konnte keine agonistische Aktivität bestimmt werden, d. h. die Substanzen alleine führen nicht zu einer Stimulierung der IP₃-Synthese. In hier nicht dargestellten Kontrollexperimenten wurde gezeigt, daß nicht-transfektierte Zellen durch LH-RH nicht zur IP₃- Synthese stimuliert werden können. Die mit den höchsten Konzentrationen noch meßbaren IP₃ -Konzentrationen entsprechen denen von unstimulierten Zellen. Es handelt sich bei Beispiel 2 und Beispiel 5 somit um funktionale Antagonisten von LH-RH. Die Substanzen unterscheiden sich allerdings in Ihrer Potenz. Unter den gewählten Versuchsbedingungen ist die IC₅₀ von Beispiel 2 bei etwa 0.4 nM, die IC₅₀ für Beispiel 5 dagegen bei etwa 4 µM. Diese Aktivitäten korrelieren sehr gut mit den in-vitro im Kompetitions-Bindungstest mit [¹²⁵J]- Cetrorelix bestimmten Bindungsaffinitäten von Kd = 0.109 nM für Beispiel 2 und Kd = 1.08 µM für Beispiel 5.
Beispiel 8 Hormonsuppressive Wirkung von Beispiel 1, Beispiel 2 und Beispiel 5 bei der gesunden männlichen Ratte
Zur Bestimmung der Suppression von Testosteron im Blut gesunder männlicher Ratten wurden den Tieren die Substanz subkutan in die rechte Flanke injiziert. Die Dosierung betrug bei Beispiel 1 und Beispiel 2 1.5 mg/kg, bei Beispiel 5 10 mg/kg. Zur Kontrolle der Testosteronwerte wurde an den Zeitpunkten 0, 2, 4, 8 (nur Beispiel 5), 24, 48, 72, 96 Stunden, und dann alle 3 Tage bis zum Suppressionsende den Tieren ca. 300 µl Blut aus der Vena sublingualis entnommen. Die Suppression unter 1 ng/ml Testosteron hielt nach der Gabe von Beispiel 1 bei einem Tier bis 264 Stunden, bei zwei Tieren bis 336 Stunden und einem Tier bis 384 Stunden an (Abb. 4). Nach Gabe von Beispiel 2 wurde der Testosteronspiegel bei einem Tier bis 408 Stunden, bei vier Tieren bis 648 Stunden supprimiert (Abb. 5). Beispiel 5 (10 mg/kg s.c.) supprimierte den Testosteronspiegel bei allen 5 Tieren schon nach 2 Stunden und behielt diese Wirkung bis 8 Stunden. An dem nächsten Meßpunkt (24 h) stiegen die Testosteronwerte wieder (Abb. 6).
Tabelle 1 Bioologische Daten
Bindungsaffinitäten am humanen LH-RH-Rezeptor (ausgedrückt als Dissoziationskonstante Kd [nM]; Auswertung mit dem EBDNLigand Analyse Programm. Angegeben sind Mittelwerte aus verschiedenen Experimenten, Anzahl der Experimente in Klammern ) sowie Testosteronsuppression in vivo, Histaminrelease in vitro und Wasserlöslichkeit im Vergleich zu SB-75:

Claims (22)

1. Verbindung der allgemeinen Formel I worin n die Zahl 3 oder 4, R¹ eine Alkylgruppe, eine Alkyloxygruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroaralkylgruppe, eine Aralkyloxygruppe oder eine Heteroaralkyloxygruppe, jeweils unsubstitiert oder substituiert, R² und R³ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Heteroaralkylgruppe, jeweils unsubstituiert oder substituiert, bedeuten oder - NR²R³ eine Aminosäuregruppe bedeutet, sowie R⁴ eine Gruppe mit der Formel (II)-(CH₂)p-CO-NR⁵R⁶ (II)darstellt, in der p eine ganze Zahl von 1 bis 4, R⁵ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R⁶ eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe bedeutet,
oder R⁴ einen Ring der allgemeinen Formel (III) darstellt, in der q die Zahl 1 oder 2, R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wobei chirale Kohlenstoffatome R- oder S-konfiguriert sein können, und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine tert.-Butyloxy-, Benzyloxy-, Dimethoxyphenyl-dimethylmethylen-oxy- oder Fluorenylmethyloxy-Gruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ die Benzyloxygruppe bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁶ eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV) bedeutet, in der R⁹ eine Gruppe mit der Formel -NM-R¹⁰, in der R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
oder R⁹ eine Gruppe der Formel bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹, R², R³, R⁵, R⁷, R⁸ oder R¹⁰ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet.
7. α-N-Z-[ε-N′-4-(4-Amidino-phenyl)-amino-1,4-dioxo-butyl]-lysinamid und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
8. α-N-Z-[ε-N′-(Imidazolidin-2-on-4-yl)-formyl]-Iysinamid und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Salz ein Embonat ist.
10. Verbindung der allgemeinen Formel V Ac-D-Nal(2)¹-D-(pCl)Phe²-D-Pal(3)³-Ser⁴-Tyr⁵-D-Xxx⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D--Ala¹⁰-NH₂ (V)worin D-Xxx eine Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (VI) darstellt,
worin n die Zahl 3 oder 4, R⁴ eine Gruppe mit der Formel (II) darstellt, in der p eine ganze Zahl von 1 bis 4, R⁵ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R⁶ eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe bedeutet,
oder R⁴ einen Ring der allgemeinen Formel (III) darstellt, in der q die Zahl 1 oder 2, R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Xxx eine [ε-N-4-(4-Amidino-phenyl)- amino-1,4-dioxo-butyl]-Iysyl-Gruppe bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin Xxx eine [ε-N-(Imidazolidin-2-on-4-yl)- formyl]-lysyl-Gruppe bedeutet.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin das Salz ein Embonat ist.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10, umfassend die Schritte des
  • (a) Versehens der α-Amino- und der Carbonsäuregruppe von D-Lysin oder D- Ornithin mit geeigneten Schutzgruppen,
  • (b) Umsetzens des mit Schutzgruppen versehenen D-Lysins oder D-Ornithins mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) R⁴-COOH (VII)worin R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist,
  • (c) Abspaltens der Schutzgruppe an der α-Carbonsäuregruppe der in Schritt
  • (b) erhaltenen Verbindung zwecks Einbau in Pos. 6 bei Schritt (h),
  • (d) Ankuppelns von an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehenem D-Alanin an einen festen Träger in Form eines Harzes,
  • (e) Abspaltens der Schutzgruppe an der Aminogruppe des Alanins,
  • (f) Umsetzens des an den festen Träger gebundenen Alanins mit Prolin, das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehen ist,
  • (g) Abspaltens der Schutzgruppe am Stickstoffatom des Prolins,
  • (h) Wiederholens der Schritte f) und g) mit den Aminosäuren 1 bis 8 gemäß der allgemeinen Formel (V), in der Reihenfolge von 8 nach 1 ,unter Verwendung von in Schritt (c) beschriebenem modifiziertem D-Lysin oder D-Ornithin für Pos. 6,
  • (i) Abspaltens der in Schritt (h) erhaltenen Verbindung vom Träger und gegebenenfalls Aufreinigung, insbesondere durch HPLC,
  • (j) gegebenenfalls Umsetzens mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, vorzugsweise Embonsäure.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10, umfassend die Schritte des
  • (a) Ankuppelns von an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehenem D-Alanin an einen für Festphasensynthese geeigneten Träger,
  • (b) Abspaltens der Schutzgruppe an der Aminogruppe des Alanins,
  • (c) Umsetzens des an dem Harz gebundenen Alanins mit Prolin, das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehen ist,
  • (d) Abspaltens der Schutzgruppe am Stickstoffatom des Prolins,
  • (e) Wiederholens der Schritte c) und d) mit den Aminosäuren 1 bis 8 gemäß der allgemeinen Formel (V), in der Reihenfolge von 8 nach 1,
  • (f) Abspaltens der im Schritt (e) erhaltenen Verbindung vom Träger,
  • (g) Umsetzens mit einer Carbonsäure der Formel (VII) R⁴-COOH (VII)worin R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist,
  • (h) gegebenenfalls Umsetzens mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, vorzugsweise Embonsäure.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10, umfassend die Schritte des
  • (a) Ankuppelns von an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehenem D-Alanin an einen für Festphasensynthese geeigneten Träger,
  • (b) Abspaltens der Schutzgruppe an der Aminogruppe des Alanins,
  • (c) Umsetzens des an dem Harz gebundenen Alanins mit Prolin, das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehen ist,
  • (d) Abspaltens der Schutzgruppe am Stickstoffatom des Prolins,
  • (e) Wiederholens der Schritte c) und d) mit den Aminosäuren 6 bis 8 gemäß der allgemeinen Formel (V), in der Reihenfolge von 8 nach 6,
  • (f) Abspaltens der ε-Aminoschutzgruppe von D-Lysin oder D-Ornithin in Pos. 6 und Umsetzens mit einer Carbonsäure der Formel (VII) R⁴-COOH (VII)worin R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist,
  • (g) Abspaltens der Schutzgruppe an der α-Aminogruppe des D-Lysins oder D- Ornithins,
  • (h) Wiederholens der Schritte c) und d) mit den Aminosäuren 1 bis 5 gemäß der allgemeinen Formel (IV), in der Reihenfolge von 5 nach 1,
  • (i) Abspaltens der in Schritt (h) erhaltenen Verbindung von dem Harz und Aufreinigung, insbesondere durch HPLC,
  • (j) gegebenenfalls Umsetzens mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, vorzugsweise Embonsäure.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, bei dem als Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) N-(4-Amidino-phenyl)-amino-4-oxo-buttersäure verwendet wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, bei dem als Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) Imidazolidin-2-on-4-carbonsäure verwendet wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, bei dem als pharmazeutisch akzeptable Säure Embonsäure verwendet wird.
21. Verwendung der Substanzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonabhängiger Tumore, insbesondere Prostatacarcinom oder Brustkrebs, sowie für nicht-maligne Indikationen, deren Behandlung eine LH-RH-Hormonsuppression erfordert.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 umfassenden Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Substanz gem. Ansprüchen 1 bis 20 mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen vermischt und als Arzneimittel konfektioniert.
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