DE1945987C - 3,4 Dichlor 5 sulfamyl benzoesäure N,N dimethyl hydrazid und dessen pharma kologisch vertragliche Salze - Google Patents
3,4 Dichlor 5 sulfamyl benzoesäure N,N dimethyl hydrazid und dessen pharma kologisch vertragliche SalzeInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues, vornehmlich saluretisch wirksames Sulfamyl-benzoesfture-hydrazid-Derivat
und dessen pharmakologlsch vertrag* liehe Salze, besonders die Kalium- und Natriumsalze,
das neben einem verbesserten diuretischen Effekt auch S eine hohe Verträglichkeit aufweist,
Es wurden bereits Dichlor-sulfamyl-benzoesäureamide im Hinblick auf ihren salidiuretischen Effekt
beschrieben (USA,-Patentschrift 3 055 905 und J. Pharm. Pharmacol., Bd. 15 [2], 1963, S. 138 bis 148).
Andererseits ist ein SA-Dichlor-S-sulfamyl-benzoesäure-(2'methyl)-anilid
bekannt, das bereits verbesserte diuretische Wirkungen zeigte, Gleiches gilt füi das
2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-N,N-dimethylhydrazid. »5
Es wurde nun ein neues 3,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-N.N-dimethyl-hydrazid
gemäß der Formel nndungsgemäßenS^Dichlor.S.sulfarnyl.benzoesäure.
N N-dimethyl-hydruzid gegenüber dem 3,4-Dichlor·
^^^^^ψ^
beiVb
reichung einer Dosis von 10 mg/kg T.er eine
Steigerung von 91 % eintrat. Gegenüber dem häufig zu Vergleichszwecken herangezogenen 6-Cnlor-7-sulfamyl-3 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l.l-dioxyd (Hydrochlorodiazid) ergibt sich bei einer Dosierung von 1 mg/kg Ratte eine Diuresesteigerun«, die das Hydrochlorodiazid erst bei. annähernd 100 mg/kg er-"üas neue SADichlor-S-sulfamyl-benzoesäure-N.N-dimethylhydrazid kann z. B. dadurch erhalten weiden, daß man a^-Dichlor-S-sulfamyl-benzoesäure-chlnrid der Formel
Steigerung von 91 % eintrat. Gegenüber dem häufig zu Vergleichszwecken herangezogenen 6-Cnlor-7-sulfamyl-3 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l.l-dioxyd (Hydrochlorodiazid) ergibt sich bei einer Dosierung von 1 mg/kg Ratte eine Diuresesteigerun«, die das Hydrochlorodiazid erst bei. annähernd 100 mg/kg er-"üas neue SADichlor-S-sulfamyl-benzoesäure-N.N-dimethylhydrazid kann z. B. dadurch erhalten weiden, daß man a^-Dichlor-S-sulfamyl-benzoesäure-chlnrid der Formel
H2N — SO4
Cl
i—C— N — N.
-CH3
CHa
ao H.N — SO2
Cl
-C-Cl
Cl
(H)
Cl
(D «5
gefunden, das selbst bzw. dessen pharmakologisch verträgliche Salze, vornehmlich die Natrium- und
Kaliumsalze, hinsichtlich seiner diuretischen bzw. saluretischen Eigenschaften dem konstitutionell ähnlichsten
3,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-(2'-methyl)-anilid und dem 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-N,N-dimethylhydrazid
sowie dem zu Vergleichszwecken hinzugezogenen 6-Chlor-7-sulfamyi*3,4-di-
hydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd bereits in Dosen von 10 mg/kg Ratte deutlich überlegen ist.
Die pharmakologischen Untersuchungen wurden nach der Methode von Lipschitz, Hadidian
und Kerpesar(J. Pharmakol., 79, S. 97 bis 110, 1943) vorgenommen. Es wurden jeweils zehn Ratten
peroral zwei Dosierungen verabfolgt und die ausgeschiedene Harnmenge nach 5 Stunden gemessen. Bei
dieser peroralen Verabfolgung wurden folgende Ergebnisse für die ausgeschiedene Harnmenge nach
5 Stunden erzielt:
Substanz
3,4-Dichlor-S-sulf amyl-benzoesäure(2'-methyl)-anilid
2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-N,N-dimethylhydrazid
Erfindungsgemäßes 3,4-Dichlor-5-suIfamyl-benzoesäure-N,N-dimethylhydrazid
Kontrolle
Dosierung
1
10
10
1
10
10
1
10
10
Volumen ml/kg
18,6 ± 2,3 20,8 ± 5,1
4,8
21,0
21,0
17,2 ± 2,5 39,8 ± 4,8
55
6o
7,5 ± 1,8
Das als Standardsubstanz für Vergleichszwecke gewöhnlich
herangezogene 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd bewirkte erst
bei einer Dosierung von 100 mg/kg Ratte peroral eine Ausscheidung von 21 ml Harnvolumen. Aus den Vergleichswerten
ergibt sich, daß bei Verwendung des erin z. B. Dioxan löst und unter Eiskühlung bei + 50C
eine äquimolekulare Menge an N.N-Dimethyl-hydrazin
zutropft, ungefähr 2 Stunden weiter reagieren läßt und dann die Aufarbeitung in üblicher Weise vornimmt.
Das Dioxan wird abdestilliert, der Rückstand in 2 η-Natronlauge gelöst und mit organischen Lösungsmitteln
ausgeschüttelt. Dann fällt man mit 2 n-Salzsäure die Substanz aus.
Dieser Niederschlag wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Die Salze werden durch Auflösen der
Verbindung in äquimolekularen Mengen einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxides
und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen.
Die Herstellung des 3,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-N,N-dimethyl-hydrazids
wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert:
Zu 4,8 g N.N-Dimethyl-hydrazin und 4,1 g Triäthylamin
in 20 ml Dioxan werden unter Eiskühlung bei + 50C 11,4 g SADichlor-S-sulfamyl-benzoesäurechlorid
in 50 ml Dioxan gegeben. Es fällt ein braunes öl aus. Nach 2 Stunden Rühren ist die Reaktion beendet,
und das Dioxan wird abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in 2 η-Natronlauge auf, schüttelt
mit Äther aus und fällt mit 2 η-Salzsäure die Substanz wieder aus. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Aus
Isopropanol/Wasser umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 2380C.
Molgewicht: C9HnCl2N3O3 = 312,19.
Berechnet: C34,63°/O, H 3,44%, N 13,46%;
gefunden: C 34,89%, H 3,53%, N 13,17%.
Berechnet: C34,63°/O, H 3,44%, N 13,46%;
gefunden: C 34,89%, H 3,53%, N 13,17%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-chlorid
und das Vorprodukt 3,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure werden wie üblich durch Chlorsulfoniert^, Umsetzung mit konzentrierter
wäßriger Ammoniaklösung und Umsetzung der isolierten 3,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure in Dioxan
mit geringem Überschuß an Thionylchlorid gewonnen. Das Säurechlorid wurde ohne Reinigung
sofort weiter umgesetzt.
Claims (1)
- Patentanspruch: S.^DIchlor-S-sulfamyl-benzoesäure-N.N-dimethyl-hydrazidder FormelH1N — SOa -if ,— C — N — N '1 ) I CH,und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
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