DE1944049A1 - Neue (5-Nitro-2-thiazolyl)-guanidine und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Neue (5-Nitro-2-thiazolyl)-guanidine und Verfahren zur Herstellung

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DE1944049A1
DE1944049A1 DE19691944049 DE1944049A DE1944049A1 DE 1944049 A1 DE1944049 A1 DE 1944049A1 DE 19691944049 DE19691944049 DE 19691944049 DE 1944049 A DE1944049 A DE 1944049A DE 1944049 A1 DE1944049 A1 DE 1944049A1
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Wolfgang Dipl-Chem Dr Reuter
Alexander Dr Wildfeuer
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Dr.MCoenlgsbcrfjer · Dipl. Phys. R. Holzbauer Dr. F. Zumttein jun. Patentqnwfllt·
t MBnehen 2, Ireuhouulrafl· 4/W
Case 5/431
Dr.Bu./Sl
Dr. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue(5-Nitro-2-thiazolyl)-guanidine und Verfahren zur Herstellung,
Die Erfindung betrifft neue (5-Nitro-2-thiazolyl)-guanidine der allgemeinen Formel I
in der die Reste R1 bis R,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, niedere Alkylgruppen oder 1 bis 3 der Reste R1 bis R, Wasserstoffatome und die übrigen Reste niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei die Reste R1 und Rg und/oder R, und R4 auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom und einem weiteren Sauerstoffatom den Morpholinrest bilden können,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditloneealze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäß nach den folgenden Verfahren herstellen:
1.) Durch Umsetzung eines 2-Halogen-5-nitrothiazole der allgemeinen Formel II
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O2N
-N
Hal II,
in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem substituierten Guanidin der allgemeinen Formel III,
HH = C E2 III.
in der die Reste R1 bis R, wie eingangs erwähnt definiert sind.
Sie exothermVerlaufende Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels; als Lösungsmittel kommen bevorzugt Ketone, wie zum Beispiel Aceton, in Frage. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird noch anschließend kurze Zeit bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhitzt.
2.) Durch Umsetzung.eines 2-(Bismercapto-methylenamino)-4-nitrothiazols der allgemeinen Formel IY,
O2N «L JJ N
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in der der Rest R,- eine Alkylgruppe darstellt, mit einem Mol oder einem leichtem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel V,
in der die Reste R-. und Rp wie eingangs erwähnt definiert sind, wobei sich eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI,
,SR5
5 VI,
in der die Reste R-, Rg und R,- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bildet, die gegebenenfalls isoliert wird und die anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel YII,
VII,
in der die Reste R^ und R^ wie oben erwähnt definiert sind, weiter umgesetzt wird.
Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der die Reste R1 mit R, und R2 mit R. identisch sind, so wird ein 2-(Bismercapto-methylenamino)-4-nitrothiazol der allgemeinen Formel IV mit 2 Mol oder einem
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Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel V bzw. VII umgesetzt.
Die Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. VII verlaufen im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen; die Gegenwart eines Lösungsmittels ist zweckmäßig. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel wasserhaltige oder wasserfreie aliphatische Alkohole oder Ketone geeignet.
3.) Durch Umsetzung von 2-Amino-5-nitro-thiazol der Formel VIII,
mit einem S-Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel IX,
R6S - C
in der die Reste R1 und Rg wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rg einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei unter Abspaltung von Mercaptan solche Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in denen die Reste R, und R^, Wasserstoff atome bedeuten.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt.-Als Lösungsmittel dient vorzugsweise ein Überschuß des zur Umsetzung gelangenden S-Alkylisothio- .
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harnstoffs.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen (vgl. Jap. Patent 22 885/ 63, ref. in CA. 60, 4154 d-e, und K. Ganapathi, Alamela Venkataraman, Proc. Indian Acad. Sei. 22 A. Seiten 345 bis 358 /T9457 ref. in CA. 4£, 40599).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, V, VII und IX sind literaturbekannt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich dadurch herstellen, daß 2-Amino 5-nitro-thiazol mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base in einem polaren Lösungsmittel zur Reaktion gebracht und daß das dabei gebildete Salz des 2-(Bismercaptomethylenamino)-5-nitrothiazols zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Alkylhalogeniden umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird
im Deutschen Bundespatent (Aktenzeichen
P 16 95 911.8) beschrieben.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phannakologische Eigenschaften. Sie sind antimikrobiell wirksam und wirken besonders gut gegen Trichomonaden.
Die Antitrichomonadenwlrkung wurde an männlionen NMRI-Mäusen geprüft, welche vorher mit Trichomonae foetus infiziert wurden. Als Nährmedium für Trochomonae foetus diente eine Thioglykolat-bouilion alt 10 Jt Pferdteerum und Anti-
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biotikazusatz (500 I.E. Penicillin/ml und 0,2 ml Streptomycin/ml) bei einem pH-Wert von 7,0. Die Bebrütungszeit von Trochomonas foetus in diesem Nährmedium betrug 24 Stunden bei 370O.
Von dieser lösung, die so verdünnt wurde, daß bei 320-facher Vergrößerung ca. 8 bis 10 Keime im Blickfeld des Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i.p. an Gruppen von je 6 Mäusen pro Testsubstanz appliziert. Die infizierten Tiere bekamen 3 Tage lang täglich 2-mal 100 ml/ kg bzw. 50 ml/kg Wirksubstanz, erstmals 2 Stunden post/tnfectionem, peroral verabreicht. Bs wurde nach einer Beobachtungszeit von 28 Tagen die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte Kontrolltiere starben nach 4 bis 5 Tagen.
Die akute Toxizität der einzelnen Substanzen wurde an Gruppen von je 10 männlichen NMRI-Mäusen pro Dosis bestimmt. Die Mäuse hatten ein durchschnittliches Körpergewicht von 18 bis 20 g. Die IDc0, die Dosis, nach deren Verabreichung 50 % der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Liechtfild und Wilcoxon errechnet.
So zeigen zum Beispiel die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 4 eine minimale kurative Dosis bei peroraler Applikation gegen Trichomonas foetus an der Maus von weniger als 100 mg/kg die Verbindung des Beispiels 1 sogar von weniger als 50 mg/kg.
Die Substanzen sind untoxisch, die ID^-Werte liegen über 2 g/kg.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern?
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_7_ 1844049
Beispiel 1
N ,N-Dimethyl-N' - ( 5-nitro-2-thiazolyl) -guanidin
a) 2-(DJmCtIiYlamino-methylmercapto~methylenamino)-5-nitrothiazol
10 g (0,04 Mol) 2-Bismethylme1captomethylenamino-5-nitrothiazol werden in 300 ml Äthanol gelöst, 4,5 g einer 40 #igen wässrigen Dimethylamin^lösung werden zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach dem Abdestillieren des Äthanols im Vakuum erhält man ein dunkelbraunes öl, das beim Kühlen und Reiben kristallisiert* Das Rohrpodukt wird dreimal aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 4,2 g (42 # der Theorie); Schmelzpunkt: 95 - 970C.
b) 7,4 g (0,03 Mol) 2- (Dime thy lamino-me thylmercapto-methylenamini)· 5-nitrothiazol werden in 100 ml Äthanol gelöst, 40 ml konzentrierter Ammoniak (wässrige lösung) zugesetzt und über Nacht bei 200C stehengelassen. Es fallen hellrote Kristalle aus. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g (47 $> der Theorie); Schmelzpunkt: 203 - 2050C
Beispiel 2
N,N,Nf-Trimethyl-Nw-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin
2,5 g (0,01 Mol) 2-(Dimethylamino-methylmercapto-methylenamino)-5-nitrothiazol werden in 40 ml Äthanol gelöst und 1,5 ml 30 #ige Methylaminlösung zugesetzt. Die gelbe Lösung wird dabei braun. Nach Stehen über Nacht bei ca. 200C wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält eine dunkebraune Schmiere, die beim Verreiben mit Essigester kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält in schlechter Ausbeute eine Substanz vom Schmelzpunkt 154 1560C.
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Beispiel 3
N,N,Nl,iri-Bis-(3-oxa-pentamethylen)-NfI-(5-nitro-2-thiazolyl)-
guanidin
10 g (0,04 Mol) 2-Bismethylmercaptomethylenamino-5-nitrothiazol werden in 300 ml Aceton gelöst, 7 g (0,08 Mol) Morpholin zugegeben und über Nacht bei ca. 200C stehengelassen. Anschließend wird drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen des Acetons bleibt ein gelber Rückstand. Dieser Rückstand wird mit Essigester ausgekocht. Die zurückbleibenden gelben Kristalle werden zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 6g (47 # der Theorie); Schmelzpunkt: 213 - 2140C.
Beispiel 4
N,N,NSN'-Tetramethyl-N'^5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin
10 g (0,061 Mol) 2-Chlor-5-nitrothiazol werden in 50 ml Aceton gelöst und 14 g (0,12 Mol) Ν,Ν,Ν»,N'-Tetramethylguanidin in 30 ml Aceton unter Rühren zugetropft. Durch die exotherme Reaktion kommt das Aceton zum Sieden. Anschließend wird noch 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf ca. 20 ml eingeengt, gekühlt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Das Rohprodukt wird aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 6g (42 # der Theorie); Schmelzpunkt: 111 - 1120C.
Beispiel 5
N,N-(3-Oxapentamethylen)-Nf-(5-nitro-2-thiazoIyI)-guanidin
a) 2-/Hethy!mercapto-(3-oxapentamethylenamino)-methylenaminoT-5-nitrothiazol
10 g (0,04 Mol) 2-Bismethylmercaptomethylenamino-5-nitrothiazol werden in 300 ml Äthanol gelöst, 3,5 g (0,04 Mol) Morpholin zugesetzt und über Nacht bei ca. 2O0C stehengelassen. Nach dem Abdestillieren des Äthanol wird das Rohprodukt aus Essigester umkristallisiert.
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b) 2,9 g (0,01 Mol) 2-^Methylmercapto-(3-oxapentamethylenamino)-methylenamiii27-5-nitrothiazol werden in 40 ml Äthanol aufgeschlämmt, 30 ml konzentrierter Ammoniak zugesetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Rohprodukt aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 1,1 g (42,7 1° der Theorie); Schmelzpunkt: 275 -2760O (Z.).
Beispiel 6 N,N-Diäthyl-N'-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin
1,45 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-nitrothiazol werden mit 5 g (großer Überschuß) Ν,Ν-Diäthyl-S-methyl-isothioharnstoff gemischt und bei ca. 200C über Nacht stehengelassen. Anschließend wird noch eine halbe Stunde auf 400C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen N,N-Diäthyl-S-methylisothioharnstoffs im Vakuum erhält man einen dunkelbraunen Rückstand. Das Gemisch wird auf einer Chromatographiesäule mit Kieselgel und Essigester als Laufmittel aufgetrennt. Die erste Fraktion aus der Säule ist das gewünschte Produkt, Spätere Fraktionen ergeben beim Eindampfen dunkle öle. Ausbeute: 0,35 g (14t4 % der Theorie).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriellen, antiprotozootisch und/oder anthelmintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen 'Anwendungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 10 bis 400 mg, vorzugsweise 30 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubere itungsformen.
Beispiel I
!Tabletten mit 100 mg N,N-Dimethyl-Nf-(5-nitro-2-thiazolyl)· guanidin.
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: 100,0 mg
N,N-Dimethyl-N·-(5-nitro-2- 50,0 mg
thiazoIyI)-guanidin 42,0 mg
Milchzucker 6,0 mg
Kartoffelstärke 20,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Cellulose mikrokristallin 220,0 mg
Mftgnesiumstearat
Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischt und mit einer 12,5#.gen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 400O getrocknet und noohmals duroh ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und »u Tabletten verpreßt.
Tablettengewioht: 220,0 mg Stempels 9 mm
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Beispiel II
Dragees mit 100 mg N,N-Dimethyl-Nf-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin.
Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300,0 mg
Beispiel III
Oblaten-Kapseln mit 200 mg N^-Dimethyl-N'-^-nitro^-thiazq-IyI)-guanidin.
1 Oblaten-Kapsel enthält:
N ,N-Dimethyl-N · -(5-nitro-2-
thiazolyl)-guanidin 200,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
250,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubetanz wird mit der Maisstärke intensiv gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 250,0 mg
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Claims (10)

Patentansprüche
1.) Neue (5-Nitro-2-thiazolyl) -guanidine der allgemeinen Formel I
O2N
-N = C.
in der die Reste R1 "bis R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, niedere Alky!gruppen oder 1 bis 3 der Reste R1 bis R. Wasserstoffatome und die übrigen Reste niedere Alky!gruppen bedeuten, wobei die Reste R1 und R2 und/oder R5 und R4 auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom und einem weiteren Sauerstoffatom den Morpholinrest bilden können und ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.) N,N-Dimethyl-N1-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze.
3.) N,N,N'-Trimethyl-NM-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze.
4.) Ν,Ν,Ν1 ,Nl-Bis-(3-oxapentamethylen)-Nn-(5-nitro-2-thiezolyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze.
5.) Ν,Ν,Ν1 ,N(-Tetramethyl-NM-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze.
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6.) N,N-(3-Oxapentamethylen)-N'~(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze.
7.) Verfahren zur Herstellung von neuen (5-Nitro-2-thiazolyl)-guanidinen der allgemeinen Formel I
*R2
in der die Reste R1 bis R*, die gleich oder voneinander verschieden sein können, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 2-Halogen-5-nitrothlazol der allgemeinen Formel II
Hai II,
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem eubetituierten Guanidin der allgemeinen Formel III,
HH-O^ „2 III,
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in der die Reste R1 bis R, wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird oder
b) ein 2-(Bismercapto-methylenamino)-4-nitrothiazol der allgemeinen !Formel IV
SR5
in der der Rest R- eine Alkylgruppe darstellt, zuerst mit einem Mol oder einem leichten Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel V,
T,
in der die Reste R1 und Rg wie eingangs erwähnt definiert Bind, su einer Verbindung der allgemeinen Formel VX,
A V1·
in der die Rtate R1 ,R2 und R5 die obenangegebenen Bedeutungen beeiteen, und dieie «neofelieSend mit einem lain der allgemeinen formel VIX1
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VII,
in der die Reste R, und R. wie oben erwähnt definiert sind, umgesetzt oder für den EaIl, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden sollen, in der die Reste R1 mit R, und R2 mit R, identisch sind, ein 2-(BIsmercapto~methylenamino)-4-nitrothiazol der allgemeinen Formel IV mit zwei Mol oder einem Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel V bzw. VII umgesetzt wird, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R* und R. Wasserstoffatome bedeuten, das 2-Amino-5-nitro-thiazol der Formel VIII,
KH2 VIII,
mit einem S-Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel IX,
in der die Reste R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rg eine niedere AUsy!gruppe bedeutet, zur Reaktion gebracht wird und gewtinschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend
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in Ihr Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt wird.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 7 b und 7 c, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionen in einem Lösungsmittel und bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
9.) Arzneimittelzubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I neben Hilfe- und Trägerstoffen.
10.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I den HiISh und Trägerstoffen beigegeben werden.
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