DE1940084A1

DE1940084A1 - Neue Prolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1940084A1
Application number: DE19691940084
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Jommi; Francesco Mauri; Giovanna Riva
Original assignee: Ravizza SpA
Current assignee: Ravizza SpA
Priority date: 1968-08-08
Filing date: 1969-08-06
Publication date: 1970-02-12
Also published as: GB1248471A; ES370228A1; FR2015312A1; FR2015312B1; CH519513A

Description

I ·■» ί ι. fj ! A K Λ- '· I ! '■-

of, γ-!?- DK. j. κει τ-, tot τ er?

ii (Ni- VvOL.FHAM BÜNTL

Fa. RAVIZZA S.A.
Lausanne, Schweiz

München, den 4. August 1969 M/9773 ^:

Neue Prolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue heterozyklische Verbindungen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Prolinderivate der allgemeinen Formel : .

9 0888 7/179 1

CH — CH₂

O ^tT-—- CH CH₉ /_τν

CH ———— CH, '

CH₉ GH -COOR

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen-^ stoffatomen sein kann, R₁ Wasserstoff, ein Aoyl-, Alkoxycarbonyl-Oder Aralkoxycarbonylradikal bedeuten kann, R₂ und R,, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein einfaches oder monosubstituiertes Phenylradikal darstellen können.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können in zahlreichen stereoisomeren Formen, die alle von der Erfindung vorgesehen und von ihr umfaßt werden, vorliegen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (T)
mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren werden ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
Die neuen Prolinderivate der Formel (I) können gemäß dem nachstehend schematisch angegebenen Verfahren ausgehend
von 4-Oxo-Pyrrolidinderivaten und Morfepholin oder dessen Derivaten hergestellt werden :

9098.87/1791

U₂

ί - CH

IiH

■ ^R2

CH

CH₂

CH -

CH, .« C -—■ OH,

ι
CIL

GII-COOIi

K' ι.

H₅

N-C

-CH,

CK CH-COOR,

"5

19 A 0:08.4

H₂O

CtT J. J.

CH -I

CiL

-CIL

- C CH,

'CH

.- ο

CH

(II)

194G084

worin R. und Rj- jeweils die gleiche Bedeutung von R und R₁ haben, mit dem Unterschied, daß sie nicht Wasserstoff sein können, während R₂ und R, die obige Definition haben. Die Stufe $a), die Kondeasationsumsetzung, wirddurchgeführt , indem die beiden Reaktionsteilnehmer in einem apretischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung bei einer Temperatur von 4-O⁰C bis 15O⁰C erhitzt wird, während das Wasser, das sich möglicherweise während der Umsetzung als ein azeotropes Gemisch mit dem Reaktionslösungsmittel gebildet hat, abdestilliert wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Abwesenheit irgendeines Katalysators.

Die Stufe (b), die Hydrierung, kann nach einem der bekannten Hydrierungsverfahren je nach der Bedeutung von R₂, E*, R* und Rc durchgeführt werden.

Die Hydrierung wird vorzugsweise mit Adams Pt in Ithylalkp-■ hol-bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchge-. führt. "^:;v

Wenn die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, worin R = H und R- = R₁- (III) bedeuten, erfahren die entsprechenden Verbindungen der Formel (II) eine Hydrolyse unter selektiven milden Bedingungen, wodurch hur das Radikal R₄ entfernt wird, während das Radikal Re in keiner Welse angegriffen wird. Genauer gesagt wird die y^seSi mit., verdünntem wässrigen.oder alkoholischen

194 003

.Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur oder unter leichtem- Erhitzen durchgeführt.

Weinn die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, worin sowohl R als auch R-. Wasserstoff bedeuten (IV), werden die hergestellten Verbindungen der Formel (II) unter starken Bedingungen hydrolysiert, damit die Ester- und die Amidbindungen aufgespalten werden. Solche Bedingungen sind vorzugsweise; starke Basen, wie Ba(OH)g, in wässrig kon·^ zentrierter Lösung, mit der die Verbindungen, einige Stunden unter Rückfluß gehalten werden.

Es wurde in einigen Fällen für besondere Werte von R und R₁, die in. dem Ausgangs-4--oxo-pyrrolldin schwer zu erhalten sind, für günstig befunden, die Verbindungen (III) oder (IV) aus 4-oxo-Pyrrolidin, die leicht zu erhalten sind, herzustellen und sodann das gewünschte Radikal in das hergestellte Prolin einzuführen. Zum Beispiel ist es möglich, das neue erfindungsgemäße Prolin, worin R = eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, durch Veresterung des entsprechenden Prolins der Formeln (III) oder (IV) mit einem aliphatischen Alkohol in. .Gegenwart einer Mineralsäure zu erhalten. ■

In gleicheijfeise ist es möglich, die Verbindungen., worin R₁ ein. Acylradifcal ist, durch Acylierung der Verbindungen (IV) mit einem entsprechenden Acylierungsmittelj, wie Acyl-

9098 87/ 179 1 ' ..""'

halogenide oder Säureanhydride, vorzugsweise in Gegenwart äquimolekularer Mengen stark basischer Substanzen herzustellen, während die Verbindungen, worin B₁ Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl ist, durch Umsetzung der Verbindungen (IV) mit dem gewünschten Alkyl- oder Aralkylchlorcarbönat in Gegenwart äquimolekularer Mengen anorganischer Basen, P wie NaOH und Na₂CO,, erhalten werden. *

Wenn R₁ ein Acylradikal bedeutet, ist es vorzugsweise ein aliphatisches Acy!radikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder HKt Benzoyl, während die Bedeutungen Alkoxycarbonyl und
Γ_: ■ Aralkoxycarbonyl vorzugsweise Metttoxycarbonyl.» Äthoxy-■ carbonyl oder Benzyloxycarbonyl sind»

Wenn Ro und/oder R^ monosubstituierte Phenylradikale sind, sind die Substituenten auf dem'Phenylradikal vorzugsweise Methyl- oder Ä'thylmethoxy- oder 1thoxygruppen. :

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr gute entziindungswidrige und schmerzstillende Eigenschaften, so daß von der Erfindung ebenfalls therapeutische Mittel mit einem Gehalt an mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung umfaßt werden.

S09S87/179 1

1940034

Beispiel 1

Herstellung des 4-Morpholin-prolinderivats, worin R₂ = Rj = H, R = CgHc» R₁ = COOCgHc bedeuten.

1Og T,2-Äthoxyearbonyl-4-oxypyrrolidin werden in TOO ecm wasserfreien Benzol gelöst und 6,4 g Morpholin zugesetzt. Die Lösung wird eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach diesem Zeitraum wird das gebildete Wasser als azeotropes HpO-Benzöl abdestilliert, während das Volumen der lösung weitgehend konstant gehalten wird durch Zugabe von frischem oder zurückgeflossenem Benzol,

Eine Zeitspanne von drei bis vier Stunden ist erforderlich, um die Umsetzung zu vollenden und das gebildete Wasser völlig zu entfernen. Nach dieser Zeitspanne wird die ^ö 1^-Äthoxycarbonyl-i-morpholin-pyrrolin enthaltende Lösung bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft j der Rückstand wird mit 150 com absolutem Äthylalkohol aufgenommen, 1 g PtO₂ werden zugesetzt und es wird hydriert. 1300 com H₂ werden während einer Stunde absorbiert. Die Lösung wird durch Infusorienerde gefiltert, um den Katalysator zu entfernen und das Lösungsmittel wird sodann verdampft. Der Rückstand wird aus Äthyläther kristallisiert, wobei man 9 g 1,2~Äthoxycarbonyl-4-morpholin-pyrrolidin erhält. Nicht berichtigter Schmelzpunkt : 83⁰C bis 84⁰C.

c f q ο ρ 7 ; ' 7 Q ι

Beispiel 2

Herstellung des '4-Morpholin-prolinderivats, worin E₂ = R₅ = H, R = H, R₁ = COOC₂H₅.

4,35 g des im vorhergehenden Beispiel hergestellten Produktes werden 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 17 ecm η NaOH umgerührt■»■ .

Die Lösung wird sodann bei verringertem Druck konzentriert und durch eine Säule, die mit einem stark sauren Harz gefüllt ist, gefiltert. Das Harz wird mit Wasser gewaschen und das Produkt mit wässrigem 4n Ammoniak eluiert. Die so erhaltene Lösung, die 1-Ä*thoxycarbonyl-2-earboxy-4-morpholinpyrrolidin enthält, wird bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Äthylalkohol kristallisiert - 1,5 g Produkt werden erhalten.

Beispiel 3

Herstellung des 4-Morpholin-prolinderivats, worin R= R- = R₂ = R, = H bedeuten.

4,5 g 1,2-lthoxycarbonyl-4-morpholin-pyrrolidin werden 15 Stunden lang mit einer Ba(OH)₂-Lösung mit einem Gehalt an 7 g Ba(OH)₂.8H₂O in 60 ecm Wasser unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden der wässrigen Lösung 7 ecm 30 #- H₂SO^ zugesetzt, das ausgefällte BaSO₄ wird durch Zentrifugieren entfernt und das FiItrat wird konzentriert.

SO 9887/179 1

Die wässrige Lösung wird durch eine Säule gefiltert, die mit einem Sulfoharz (Dowex 50 X - 8), saure Form gefüllt ist, und d&S Harz wird mit Wasser gewaschen.

Das Produkt wird mit 4-n wässrigem Ammoniak eluiert und die erhaltene lösung wird bei verringertem Druck zur Trockne gebracht.

Der Rückstand wird aus einem Methanol-Xthanol-Gemisch kristallisiert. Man erhält 1,9 g 2»Carboxy-4-morpholinpyrrolidin.

Molekulargewicht : 200.23 ; Schmelzpunkt: 274°C - 275⁰G

Analyse : berechnet gefunden

C = 53,98 # C = 54,28 $>

H = 8,06 fi H = 8,29 #

N = !13,99 % N = 13,98 $>

Beispiel 4

Herstellung von>2-Carboxy-4-(2-methyl)morpholin-prolin. 0,1 Mol 1 ^-ÄHhoxycärbonyl^-oxo-pyrrolidin werden in 100 ecm Benzol gelöst und 0,1 Mol 2-Methyl-morpholin werden zugesetzt. Das Gemisch wird in einer Markusson-Vorrichtung unter Rückfluß gehalten, bis die theoretische Menge Wasser entfernt ist, was eine Zeit von fast zwei Stunden erfordert. Sodann wird die Benzollösung bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand mit 150 ecm absolutem Äthylalkohol aufgenommen, 1 g Adams PtOp zügesetzt und bis zur Absorbierung von 0,1 Mol H₂ hydriert.

909887/1791

- ίο -

Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel "bei verringertem Druck eingedampft. Dem Rückstand werden 0,5 Mol Ba(OH)₂.8H₂O in 200 ecm Wasser zugesetzt und es wird unter Umrühren und' unter Rückfluß gearbeitet bis zur vollständigen Hydrolyse der Äthylgruppe, die die Carbonsäuregruppe in 2-Stellung verestert und der an den Stickstoffgebundenen Carbäthoxygruppe. Die Beendigung derUmsetzung wird bestimmt, indem von Zeit zu Zeit einige Tropfen des Reaktionsgemisches mittels der Schichten Chromatographie probiert werden mit einem Gemisch CH-.-COOH : C^HqOH : H₂O. .= ./ 1 ϊ 8 : 1 als Element.

Am Ende·der Umsetzung wird das Gemisch abgekühlt, mit 30 $- iger H₂SO. gesäuert, zentrifugiert, um das ausgefällte BaSOi zu entfernen und die Lösung wird durch eine Säule ( 3 χ 40 cm), die mit einem Dowex-Harz 50 X - 8 (50-100 Maschen), saure Form, gefüllt ist, gefiltert. Es wird mit Wasser gewaschen und mit fast 750 ecm 5n NH.OH eluiert. Das Eluat wird bei verringertem Druck verdampft und der Rückstand mit einem Äthylalkoholgemisch:Wasser im Verhältnis von 8 : 2 aufgenommen. Der Rückstand wird mit aktiver Holzkohle entfärbt und aus Äthylalkohol umkristallisiert.

Das erhaltene 2-Carboxy-4-(2-methyl)morpholin-prolin hat die folgenden Eigenschaften :

Molekulargewichts 214,24 ;-, Schmelzpunkt : 230⁰C.

90 9 887/179 1

.'" " " ■" ." ;" 19AD084

Analyse : berechnet gefunden·

C = 56,05 io 'C = 56,31 $>

H= 8,47 io H= 8,74 %

N = 13,08 io N= 12,98 #

In einer identischen Arbeitsweise wurden die nachstehend angeführten Verbindungen hergestellt :

5. 2-Carboxy-4(2,6-dimethyl)morpholin-prolin Molekulargewicht : 228,24 ; Schmelzpunkt: 220⁰C Analyse : berechnet gefunden

C = 57,87 io C = 57,60 #

H = 8,83 $, H= 8,71

N = 12,27 % N = 12,05

Das Produkt ist hygroskopisch.

6. 2-Carboxy-4(2-phenyl)morpholin-prolin Molekulargewicht : 276,38 ; Schmelzpunkt: 225⁰C

Analyse : berechnet gefunden

C= 65,20 # C = 65,31 io

H= 7,25 % : R= 7,46 $

N =10,13 io N = 10,03

7. 2-Carboxy-4(2-phenyl-6-methyi)morpholin-prolin Molekulargewicht : 290,39 ; Schmelzpunkt: 22O⁰C Analyse : berechnet gefunden

C = 66,18 $> C = 65,94 %

H = 7,64 # H = 7,81 io

N= 9,65 $ N= 9,51 io.

S G 9.8 8,7/17-91 ,

8. 2-Carboxy-4(2-p.Tolyl)morpholin-prolin Molekulargewicht : 290,39 J

Analyse : berechnet gefunden

C = 66,18 $> σ = 66,05 $>

H= 7,64 f H= 7,42 #

N= 9,65 ?δ N = 9,72 ?δ.

Beiapiel 9

Herstellung von 1-Acetyl-2-caΓboxy-4-moΓpholin-pΓolin. 0,01 Mol 2-Carboxy-4-morpholin-prolin werden in 5 ecm Wasser gelöst und unter Umrühren zu 0,02 Mol Essigsäureanhydrid ' zugesetzt. Das &emisch wird vier Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, sodann zur Trockne eingedampft, mit absolutem Äthylalkohol aufgenommen und kristallisiert über Nacht. Die Kristalle, aus 95 #-igem Äthylalkoholumkristallisiert , zeigen die folgenden Eigenschaften : Molekulargewicht s 242*23 \ Schmelzpunkt : 219°C Analyse : berechnet gefunden

C = 54,5 9i C = 54,30>

H= 7,48 fi H= 7,38 $ N = 11,56 $> N = 11,49 ?L.

Beispiel 10

Herstellung von i-rMethoxy-carbonyl-a-carboxy^-morpholinprolin.

0,01 Mol 2-Garboxy-4-iiiorpholin-prolin werden in 5 ecm Wasser

909887/1791

gelöst und 0,01 Mol NaOH zugesetzt. 0,01 Mol Benzyl-chlorokarbonat werden tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wird der erhaltene Niederschlag gefiltert und aus 95.$-igem Äthanol kristallisiert.

Das Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften : Molekulargewicht ; 339,37- ; Schmelzpunkt : 209⁰C Analyse , "berechnet gefunden

C = 60,10 /o C = 59,95 '.$_[

H =. .6,49 Io H .= 6,55 1°

■ N= 8,26 fo' - N= 8,pO #..

Beispiel 11

Herstellung von 2-Carboäthoxy-4-morpholin-prolin.■ 2 HGl. 0,01 Mol 2-Carboxy-4-morpholin-prolin werden mit 10 ecm wasserfreiem Ithylalkohol vermischt und 4 Stunden lang bei gasförmigem HCl-Strom unter Rückfluß gehalten. Das Reaktions gemisch wird sodann abgekühlt, wasserfreier Äthyläther wird zugesetzt und es wird aus Äthylalkohol-Äthyläther.kristallisiert. : "

Das erhaltene Produkt zeigt die folgenden'Eigenschaften: Molekulargewicht : 301,21 ; Schmelzpunkt : 180⁰C Analyse : berechnet gefunden

C = 43,85 % C=. 43,60 <f₀

H =.7,31 'fo -:-. H = -7,35^ N = 9,30 $ N = 9,15 1o ■■ .

90 988 7/1791

1940Q84■

Wie zuvor ausgeführt, wurde gefunden, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wertvolle entzündungswidrige, schmerzstillende und fiebermildernde Produkte sind.

Die entzündungswidrige Wirkung wurde bei Ratten hmL Odema,' das durch-Garragenin (V/inter A.G. et al: Proc.Soc-Biol.Med. 1962, -111,544) hervorgerufen wurde, bestimmt. = Die schmerzstillende Wirkung wurde bei Ratten mit Hilfe des Randall-Selitto-Versuches (Randall O.L., Selitto R.: Arch. Int.Pharmacodyn, 1957, 111, 409) bestimmt. Die fiebermildernde Wirkung wurde bei Ratten, bei denen durch parenterale Verabreichung von Hefe hohes Fieber hervorgerufen worden war, bestimmt.

In der folgenden Tabelle sind einige bedeutsame Angaben gesammelt worden.; Die Zahlen in der ersten Spale geben die verwendete Verbindung durch Bezugszahlen in den Vor- bereitungsbeispielen an.

Die Vergleichstiere (X) wurden nur mit dem für die parenterale Verabreichung der betrachteten Verbindungen verwen-, . deten Träger behandelt.

Die Wirkung des Testes auf die Vergleichst lere wurde gleich. IQO gesetzt. _ . '

Die übrigen Ratten wurden mit 60 mg/kg des in Gummi arabicum suspendierten Produktes behandelt.

3 0 3 8 8 7/1791 0RH3SNAL INSPECTED

Tabelle I

1940034

Entzündungswidrige Wirkung

Schmerzs tillende Wirkung.

fiebermildernde Wirkung

entzündetes normales Gewebe Gewebe

X)	100	100
3)	65	113
4)	104	119
5)	64	215
6)	65	102
7)	52	105

100	100
74	100
127	73
109	94
98	_ 59
97	118

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oderiecjital verabreicht werden a&sx und können ±x mit einem festen Träger in irgendeiner entsprechenden pharmazeutischen Form, wie Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen, verbunden sein. Die neuen Verbindungen können ebenfalls zu Injektionen verwendet werden.

Eine geeignete Zusammensetzung für die Herstellung von 100 Tabletten für orale Verwendung mi-t einem Gehalt an 50 mg der wirksamen Verbindung ist zum Beispiel folgende : 4-Morpholin-prolin 50 g ·

Lactose 50 g

Stärke . 20 g ^

20988.//1791 ' -

INSPECTED

Das Gemisch wird mit 10 5ε Gelatine granuliert tmd sodann werden 10 g Stärke und 3g Magnesiumstearat zugesetzt. Die Tabletten werden nach Verfahren nach dem Stande der Technik hergestellt.

Ampullen fürparenterale Injektion können ebenfalls hergestellt werden, indem 20 mg wirksame Verbindung in einer " gepufferten physiologischen Lösung bis zu 2 ecm gelöst werden.

ORIGINAL INSPECTED

9 09887/1791

Claims

1 9-40 0 3 4

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

. ^N-CH-CH₂

■- GH — CHp Γ I "

j ^ CHp CH - COOR

R₁

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen stoffatomen, R₁ Wasserstoff, ein Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylradikal, R₂ und R,, die gleich ~ oder verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein einfaches oder monosubstituiertes Phenylradikal bedeuten, und deren Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1» worin Rp = R, = H, R = C₂H₅,, R₁ = GOOC₂H₅ bedeuten. "

3. Verbindung -nach Anspruch 1, worin R₂ = R^ = R = H, R₁ = COOC₂^H₅ bedeuten.

' .'- ■ QRJGIMAfINaPECtED

SO 9 8 877 1791 ; ' ^!- ,

1940034

4·. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = R₁ = R₂ = R, .= H bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = R₁ = Rg = H, R = CH, bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R= R₁ = H, R₂ = R_ = CH, bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = R₁ = H,

R₂ = CH,» -¹BL-, — '-'ßHc·

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = R₁ = R₂ = H,

R*= p.Tolyl bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = Rp ^{= R}3 ⁼ ^ und R., = COCH, bedeuten.

-1

!0. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = R₂ = R, =

und R₁ = -GO-O-CH₂-G₆Hc bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ = R₂ ± R, = H und R = G₂Ht bedeuten.

iWAL IMS-FEGTED 9ü 3 8 8 7 /1791 : ■ ^: ; Γ■:

_ 19 -

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Morpholin der Formel

I*

CH —- CIi

O . NH

•GH — CH₉ I

worin Rp und R,, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein einfaches oder monosubstituiertes Phenylradikal bedeuten, mit einem 4-Oxopyrrolidinderivat der Formel

O = C CH₂

I I

CH₂ CH-COOR,

R₅

worin R. eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rf- ein Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbony!radikal darstellt, kondensiert wird,

0 3 8 8 7/1791 ORIGINAL INSPECTED

■■■■■'' . - ²⁰ -· ■■:■■'"

das so erhaltene 4-Morpholinpyrrolinderivat hydriert wird und das abgetrennte 4-Morpholinprolinderivat

^; Jr ^V

gegebenenfalls eine Hydrolyse erfährt, um eines oder beide Radikale R. und R,- abzuspalten und gegebenenfalls anschließend mit einer Verbindung, wie Ε,ΟΗ, R₁-Cl oder (R₁-)pO, umgesetzt wird, um die Radikale R, oder R₁-, die von den in der Ausgangsverbindung enthaltenden Radikalen verschieden sind, einzuführen.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation des Morpholinderivats mit dem 4-oxo-Pyrrolidinderivat in einem apretischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40⁰C bis 150 C durchgeführt wird, während das in der Umsetzung gebildete Wasser abdestilliert wird.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung der 4-Morpholin-pyyrolinderivate mit Adams Pt in Äthylalkohol bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck erfolgt.

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurchgekennzeichnet, daß die 4-Morpholiii-prolin-derivate der Formel

_ . '■■'".'■ ORjQINAL !N3PECTED

20388 //173 1

.19^03

?₂

OH OH₂

0 ■ ET - CH — CH₂

■CH CH₂ I j

CH - COOR.

- ^R5 ■-■'

worin R₂, R,, R- und Rj- die oben angegebene .Bedeutung haben, mit verdünntem wässrigen oder alkoholischen Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur oder, unter leichtem Erhitzen hydrolysiert werden, so daß das Radikal R. selektiv abgespalten wird. .

16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die 4-Morpholin-prolin-derivate der Formel

\ CH CH₂ 0 CH
I CH₂ ^R3 -

F - CH CH₂

CH₂ CH- COOR₄

^R5

\ ORtälNÄL IMSPlCTEEi 9Ü9887/1791

worin Rp, R,, R. und R₁- die oben angegebene Bedeutung haben, durch Rückfluß mit wässrigen konzentrierten Lösungen starker Basen, vorzugsweise Ba(OH)₂* erfolgt, so daß sowohl das Radikal R. als auch das Radikal Rc abgespalten werden.

17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die 4-Morpholin-prolin-derivate der Formel

CH — CH₂
O ' ■ ΪΓ - CH-CH₂

Oil \jl1q

— CH - COOH

R,

worin E₂, B, und R₁ die obige Bedeutung haben, mit einem aliphatischen Alkohol mit 1-3 Kohlen- _ stoff atomen in Gegenwart einer Mineralsäure ver- * estert werden, um das entsprechende Prolinderivat, worin R ein Allcylradikal mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu erhalten.

18. Verfahrennach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die 4-Morpholin-prolin-derivate der Formel

-■.:■ .'■■.. 9 ^:Ü ν'ό'ΧΊ / 1 7 9-1 ·, ORIGINAL INSPECTED

in/ .""γ V η ι

CH CH₂

O- . "■ N- CH- CH₂

GH — CHg ; I I

' : CH₀ CH - COQH

■ ■ . ■ ■ ^x ir -

worin Rp und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel, wie R^Cl oder (Rc)₂Or worin R^ das Acylradikal ist, vorzugsweise in Gegenwart äquimolekularer Mengen einer stark basischen Substanz umgesetzt werden.

19· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die 4-~Morpholin-prolin-deriTiate der Formel

CH — N - CH- t
H CH₂
I COOH Q CH₂ I
CH - -% CH — - - — CHg - ^GH2 ^X

l«Sf»EGTED.

worin R₂ und R, die obige Bedeutung haben, mit einer " Verbindung der Fonnel R₅Cl, worin Rc ein AlkoxycarbonyI- oder Aralkoxycarbonylradikal bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart äquimolekularer Mengen einer stark basischen Substanz umgesetzt werden.

20. Therapeutische Mittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als
wirksame Komponente.

BAD ORIGINAL

' ■■■■■ / 1 */ 9 1