DE1939077A1 - Entzuendungshemmende Mittel - Google Patents

Description

Entzündungshemmende Mittel

4,5,7,8-Tetrahydro-4-oxopyra2olo^3 · 4-d//i ,jj/thiazepine ,die in der 1-, 3-, 5-, 7- und/oder 8-Stellung Substituents tragen kb~nnen, und die entsprechenden l8orazo!o/5_?4~d7Zi »l^liiaze·-- pine, die in der 3-, 5-, 7- und/oder 8-Stellung Subatituenten tragen kSnnen, werden dadurch hergestellt, dass ein 5-Aninopyrazol, das in der 1- und/oder 3-Steiltrag Substituenten tragen kann, oder ein 5-Aminoisoxasol, das in der 3-Steilung einen Substituenten tragen kann, in eine Schiff * sehe Base übergeführt und anschliessend die Schiff*sehe Base Bit Thioglykolsäure oder einer substituierten thioglykolsäure kondensiert wird. Die neuen Verbindungen sind nützliche, entzündungshemmende Kittel,

Die Torliegende Erfindung ist auf ein neues Verfahren zur Herstellung Ton Verbindungen von bislang unbekannten Ringsysteaen gerichtet; insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Herst el lung τοη Verbindungen der Ferse!

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BAD ORIGINAL

oder

in der bedeuten R Wasserstoff, Hiedrigalkyl oder Phenyl, E¹ Wasserstoff, ffiedrigaliqrl, Phenyl oder Cyclohexyl, R² Hiedrigalkyl, Cyclopropyl, 2-Puryl oder

II

wobei X für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy» liedrlgalkoxy, Dialkylamino oder Carboxy end T für Wasserstoff, Chlor oder liedrigalkoxy stehen, Hr Wasserstoff oder liedrigalkyl, R^ Wasserstoff, Hiedrigalkyl oder Carboxylniedrigalkyl und R⁵ Wasserstoff, Siedrigalkyl oder Diniedrigalkyl-aalncmledrigalÄjl» In allen Fällen aoll eich der Aus·* druck ''Hiedrigalkyl" oder "Hiedrigalkoxy" auf gesättigte Sohlenvasserstoffketten mit 1-7 Kohlenstoff at omen beziehen. Die neaen Verbindungen sind nützliche, entzündungshemmende Mittel, die bei der oralen Verabreichung an Warmblüter in einer Dosierung twiaohan. 5 und 100 sgAs ®^ine au&geprägt« ödesab-IBLbJM hKcrormtmn. Diejenigen 7ert»indungea₉ Itel denen R und/ oder Ir Waeeeretoff bedeuten, kSnmtn *uoh eis die Torläufer ▼on Yerbiaduttgeii der f orael

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ßAD ORIGINAL

verwendet werden, in der ,die Symbole R, R , R", R^ und R^J die oben definierten Bedeutungen haben. Es wurde auch gefunden, dass diese Pyrazolopyridinone ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit in Warmblütern aufweisen.

Bei einer allgemeinen AusfÜhnragsform des neuen Verfahrens vrird eine Schiff'sehe Base der Formel

= σ: , in

2 ^
in der die Symbole W, H, R und Έτ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem molaren iquiT&lent einer Thioglykolsäure (Mercaptoeseigsäure) der formel

, IV COOH

in der R⁴ die oben definierte Bedeutimg hat, in Anwesenheit eines inerten, oberhalb 50° C siedenden Lösungsaittels bei einer Temperatur zwischen 60 und 150° C während eines Zeitraums von 50 Minuten »ie zn mehreren Standen kondensiert, und das gebildet· Isoxazole- oder Tyxmsolothiasepinon wird aus den Realttionsgaalaoh fiwoBBtn· Diejenigen Verbindungen, bei denen R⁵ tob VMMntoff Tereohieden ist, werden aus denjenigen Verbindenf«, o·! dtMft I⁹ Haeetretoff bedeutet, nach beicann-

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ten Arbeitsweisen hergestellt· Der Auedruck "inert",, der bei der Definition des Eeaktionomedlums für die oben angegebene Kondensation verwendet wird, ist β ο zu verstehen, dass er ausdrückt, dass das Lösungsmittel weder mit dem Ausgangsstoff noch dem gebildeten Kondensationsprodukt reagiert. Wenn das bei der oben beschriebenen Eondenoationnreaktion verwendete Iiöeungemittel mit Wasser nicht mischbar ist, ist es vorzuziehen, ein Reaktionagefäss zu verwenden, das eine kontinuierliche Entfernung von Wasser während der Reaktion erlaubt? wenn das als Reaktionsmedium verwendete, inerte Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist, kann das KoTidennatlonoprodukt durch ieilwelses Verdampfen dee genannten Lößungßmittels und Krietallisieran des Eondennationoprorluktoo leicht !isoliert werden. Geeignete Reaktionslösungsmittel fjind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol unw., und Alkohole, wie Äthanol, Butanol usw.

Gernäss einer geringfügigen Abwandlung der oben umrissenen / allgemeinen Arbeitsweise zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I wird das entsprechend substituierte S-Amino-

2 pyrazol oder Isoxazol mit einem Aldehyd der Formel R CH=O oder einem Keton der Formel R R-T=O in einem inerten Lösungsmittel nach einer Standardarbeitsweise ssur Herstellung der gewünschten Schiff »sehen Base umgesetzt j die gewählte Thioglykolsäure der Formel IV wird anschlieseend zu diesem Reaktionsgemisch (ohne Isolierung der Schiff'sehen Base) gegeben, daait die Kondensation zu dem gewünschten Isoxazolo- oder Pyrsrolothiazepinon . führt. Die Kondensationsreaktion ist gewöhnlich in etwa 3 Stunden beendet; oft reicht jedoch eine Heizdauer von 30 Minuten aus. Das Verfahren kann somit leicht dem kontinuierlichen Betrieb angepasst werden.

Die Bildung der Isoxezolo- oder Pyrozolothiazepinone nach dem erfindtmgßgenä8Ben Verfahren ist nicht nur neuartig, sondern

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zugleich auch überraschend, weil man gevröhnlich erwarten würde, dass die Kondensation gemäss der von Surrey (J. Am. Chem. Soc, 69, (194-7) 2911 beschriebenen Heafction ein Thiazolidon erzeugt.

Zur Veranschaulichung spezieller Auofülirungs formen des erfindungsgemässen Verfahrens werden die folgenden Beispiele gebracht. Diese Beispiele sind jedoch nur 30 au verstehen, dass sie die Herstellung von speziellen Verbindungen der neuen Reihe zeigen, aber die Erfindung nicht in irgendeiner Hinsicht begrenzen sollen.

Beispiel 1

a) 23*5 g 1,3-Diphenyl-4-aminopyrazol und 10,6 g Benzaldehyd in 50 ml Äthanol werden 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man lässt das Reaktionsgemische sich dann abkühlen und verfestigen. Das roh© Produkt wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 25»2 g 5-{Benzylidenamino)~1,3~&iphenylpyrasol (Pp. 112 bis 114° C). Das UltrarotSpektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein, und die Mikroanalyse zeigt ausgezeichnete Übereinstimmung mit den berechneten Werten für üi& Verbindung der empirischen Formel ^

Ia eine Kondensatio&8iappar®t3ir₅ Si© mit einem Wasserabscheider ausgerüstet ist, werden 3 »S3 g 4cr ©ben beschriebenen Schiffsehen Base vanü 1,1 g fhiogljkol@isir@ in 50 ml Benzol gebracht und 5 Stu&üen Isog ante? HÜckflmse gekocht. Danacii wird das LöeiragemittSiX im Vakmam ©ntf@i^t» D©r Eücletan^ wird In Äther a.vttgßSLumm& ws& Έ&χ&η Ψΐτύ m® lm^g@ sn dieser Mnvng gegebem, bis sie tru&$ «i,t^c. Ή&Λ Wmmt Sas teaiguk ülernEclit stehen, vofeel si«fe'®is'li«£^«@feä^# bili®t₉ $&r t,3§ wi#gt un& bei 182 bis 193^ @ »©ÄtsilJt. mmg® Iit4«^ehlag WiM Im der oben m*jBto*Sti*mm feine mm

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2580"

reines 7,8-Dihyäro-1,3,7-triphenyl-1 H-pyrastolo/f, 4-t|7Z? ,j7-thiazepin-4(5H)-on, das bei 197 bis 199° C schmilzt, herzustellen

b) Wenn in dem oben angegebenen Beispiel 44 g der Schiff schön Base mit 17,8 g Thioglykolsäure in 150 ml Toluol durch 3stündiges Sieden des Gemisches unter Rückfluss und nachfolgendes Einengen auf etwa ein Drittel des Volumens kondensiert werden, werden durch die Zugabe von Äther 35 g {65 $ der Theorie) des oben angegebenen Pyrazolothiazepinons ausgefällt.

Beispiel 2

Durch Anwendung der in Beispiel 1b beschriebenen Aroeitsv/eise erhält man durch Kondensieren von 19»9 g 5-~(Benzylidenamino)-1,3-dimethylpyrazol und ),2 g Thioglykolsäure in 75 ml Toluol 16,8 g 7,8-Dihydro-1,3-ainj«thyl~7-ph8nyl-1H-pyrasolo/3,4-j7-/i,27thiazepin-4(5H)-on (Pp. 205 bis 207° 0).

Beispiel 3

ITaeh der / beitsweise des Beispiels 1b bildet sich unter Verwendung von 16,2 g 5-(Beas5ylidenamino)-1_f3-diplienylpyraj5ßl und 5*9 g Hercapt©bernsteinsäure in 150 ml Toluol nach etwa 30ai«.iitigea Si«d»n tmter Eückfluss eine klare Lösimg. Bein £ortgesetaen Sieden unter Rückfluss beginnt sich ein Siederschlag zu bilden» Fach weiteren 60 Minuten wird das Seiaisch abgafcülilt und das Toluol dekantiert; es bleibt eine gelbe» klsbrig@ !lasse zurück« Fach Sem Verreiben dieser Masse mit Äthanol, filtrieren unü Umkristallisieren aus Birne thy If onaaaiM/Waseer erhält man 3«6 g 5»CarboxyB®t2agrl~7»8-iihydro-1,3,7-tripii®i^l-1 H /1 _t3/*Jiia8«ipim-4C5)E«oii (Fp. 253 Ma 25S^Ö 0).

Beliiirl 4

Wen» aan 4t· SeMff ⁹mtnm S&ee am 3elsfi«2» 1 üwteh ßmm «mt«

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BAD OBiGiNAL

258Oepre

sprechende 5-(4-Chlorbenzyliaenamino)-1_f3-dimethylpyrazol ersetzt, bildet sich durch Kondensation unter Rückfluss in Toluol ■dt Wasserabscheidung wghrend 5 Stunden 7-(4-0hlorphenyl)-7,8« dihydro-1 ,^-dimethyl-IH-pyrazolo/^, 4-J?Zljj7thiazepin-4( 5H)«on in einer Ausbeute von 63 #. Die reine Verbindung schmilzt bei 204 bis 206° 0.

Wenn man die entsprechend© 4-Fluorverbindung verwendet, erhält man das analoge 7-(4-i'luorphenyl)-Derivat. Die Aktivität dieser Verbindung wird durch die folgende Arbeitsweise festgestellt; Durch Injektion von Carrageenan gesiS.es der von Winter et al (Proc. Soc. Exp. Bioe. Med_e 1962, Bd. 111, S. 544) beschriebenen Methode wird in Sattenpfotea öäeas hervorgerufen. Die oben angegebene Verbindimg wird 30 Minuten vor der Verabreiohung des ödemherv©rrufend®n Carrageenan^ oral bei verschiedenen Dosierungen (6 Batten je Dosierung) verabreicht· Das Ödem wird als prozentual® Zunahme ttbsr dl® nojml© Pfotengrösse hinaus ausgedrückt} die ödeisinhibienrag wird miss Sem Haterschied zwischen der mittleren ö&©Bigröes& einer KemtroXlgrupp» von Tieren und der mittleren öd©^gr?lös® ^edey f©st^rappe berechnet. Die BD

25 ^" k·

Herabsetzung der ödengrösse bendtigt® Büisis) wärä am» einer auf logarithmisches Zeichenpapi^r gezeichneten Dosierumge/ Wirkungs-Kurve bestimmt und zu 25 ng/&g für di« oben angegebene Fluorverbindung festgestellt; mit 10 bzw. 50 mg/kg wird eine ödemherabsetsung von 16 $ und 61 % erhalten.

Im Falle der oben angegebenen Chlorverbindung werden die experimentell hervorgerufenen Ödeme nach oraler Verabreichung Ton 30 mg/kg ms 20 $ tmft von SQ «g/kg vm 49 1> herabgesetzt.

Beispiel 5

Wenn mn die im Beispiel 4 verwendet« Schiffsche Base durch

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BAD

2580

5-(Ji4-2>iehlorbenzylidenamino)-1,3-dimethylpyrazol ersetzt, erhält man eine gleich gute Ausbeute an 7-(3»4-Dichlorphenyl)-1 ,3-dimethyl~7,8~dihydro-1H-pyrazolo/J,4-d7/1, JS/thiazepin-4(5H)-on. Bei oraler Verabreichung dieser Verbindung an Batten nach der in Beispiel 4 gezeigten Methode wird eine Odemherabsetzung um 38 # und um 61 $> bei 10 mg/kg bzw. 25 mg/kg gefunden.

Beispiel 6 bis 30

In den folgenden Beispielen wird die Arbeitsweise des Beispiels 1b unter Verwendung der Schiff'sehen Basen der oben angegebenen Formel III (W= >HR ) mit den wie in der folgenden Tabelle

12 ■?

identifizierten Symbolen R, R , R und R , einer !Thioglykolsäure der Formel IV mit dem wie unten identifizierten Symbol R und des angezeigten Lösungsmittels wiederholt. Die so hergestellten Verbindungen sind unten mit ihren Schmelzpunkten und ihren chemischen Hamen, in denen das Symbol % ale Abkürzung für 7f8-Dihydro-1H-pyr*zolOi3»4rä7/i»57thiazepin-4(5H)-on verwendet wird, identifiziert.

Bei- Schiffsche Base R E¹ H^Z ÜF

HiSOHR⁴QOOH Erhaltene Verbindung

(
gittel)

- Fp. °C

Same

6 OH₃ CH₃

H H (Toluol) 280-2*

7 OH₃ OH₃ -©-01 H OH₂OOOH · 240-2

8 OH₃ CH,

9 OH₃ CH₃-^-OT₃ H

Ä (Toluol) 197-9° H (Toluol) 196-8°

7-(2,4-Di- _χ chlorphenyl) 1,3-dimethyl

4-Carboxy-

aethyl-7-(4-chlorphenyl) 13dithl

1,3-Dieethyl 7-(4-ilworphenyl)-a

1,3-Dio#thyl

7-(4-trlfl

■•thyl)-»

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SAD OfllGJNAL

Bei- Schiffsche Base HSCHR^CQQH Erhaltene Verbindung

R ? R² ? E⁴ (Loeungs- Pp. ⁰C Harne

mittel)

EO OGH, _o

10 CH- OH» JK H H '(Toluol)-219-21 1,3-Dimethyl-^{5 5} vj5> 7-(2-hydroxy~

3y phenyl)~e

OH₃O ₅

11 CH- CH- -O H H (Toluol) 170-2° 7~(2,3~Mmeth~

-* ^ oxy phenyl) -

1,3-äimethyl-S

12 CH, CH, -Q-Cl H CH, (iDoluol) 210-1° 7-

^y * ? h

trimethyl-2

13 CH, CH₅, -Ό~Έ OIL H (Toluol) 206-8° 7-(4~Fluor-

-> ■> ? phenyl) -1,3,7-

trimethyl*»

HOOC,

14 CH, CH, -£) H H (Toluol) 259-61° 7~(3-Carl>oxy-

⁷ ■> phenyl )-1,3-

dimathyl-S

15 Bi OH,-0-Ö1 H H (Toluol) 212-14° 7-(4-Chlor-

L-1-

16 CH₃ OEL-Q-OB 1 H (Toluol) 268-70° 1|3-Bimethyl~7-

phenyl )<4t

17 CH₃ OH₃ j-j HH (Soluol) 185-7° 1 ^tMmethyl-?-

20 CIl* OIL GH« OH« H (

21 - . 0&.;9-Ν9Β»^%4Ρ 1 ' 1 CSolvol) 160-2*

llmtyl)

ORIGINAL

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Bei- Schiffsche Base HSOHR^COOH Erhaltene Verbindung

R ? R⁵"" R⁵ R⁴ (Lösungs- Pp. ⁰O Harne

mittel)

23	CH^	GH5
24		OH3
25	OH,	OH,
26	H	Ph
27	H	Ph
28	H	<§
29	H	CH5
30	H	OE9

22 CH_x CH-C^-HMe₀ H H (Toluol) 206-9 1_f3-Dimethyl- ^ * ^ 7-(4-dimethyl-

aminoplienyl)-£

Pr HH {Toluol) 113-15° 1,3-Diraethyl-

7-propyl-Ä

/V CH, H (Benzol) 151-3° 7-Cyclopropyl-⁵ 1,3,7-tri-

methyl-S

t 25 CH, OH* -/V_r H H (Toluol) 204-6° 7-(4-Brom-

pyi dimethyl-8

H H (Toluol) 163-71° 7-(4-Chlor-

phenyl)-3-hl&

H H (Toluol) 191-193° 7-(4-Pluor-

phenyl)-3-phenyl-S

-©-f H E (Toluol) 170-3° 3-Cyclohexyl-

S E (foluol) 212-3° 7-(4~?luor-

„stbyl-S

30 H OH, CB» ' σ_« Ή (Toluol) 205,5-7° 3,7_s7«fid-"5.3 aethyl-β

In sämtlicher? der Olsen angegebenen Beispiele nit Ausnahse der Beispiele Ir. 6 tmä Ir« 14 wird die Arbeitsweise des Bei spiele 1b oime leoliermig der als Z%?i8ohenpro<3ukt Schiff ·sehen Base angewandt· Ms oben «ngegeigte wird verwendet, um des Pyra_oi mit dem Aldehyd oder „eton mu kondensieren, mnd nachdem dme S@_iscfe aindsstctis 2 Stunden lang uater Rückfluss gekocht; wordea ist, wir_ äim sSure fflr die sehlies such© Soiääenefttiofusres&tion Im dem Beispiele- S und 14 wird äie als Swlec_3wpröduc-t tretende Schiff »«ehe Βαβ® gesäs® Beispl©! ta

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: V^';>} :_; , ,, _; ßAo ORIGJWAL

In den folgenden Beispielen werden Verbindungen der Formel I, in der R von Wasserstoff verschieden ist, aus Verbindungen hergestellt, die in früheren Beispielen beschrieben wurden.

Beispiel 31

Eine Lösung von 5»82 g der Verbindung des Beispiels 8 in 50 ml Wasser, die 0,8 N-atriumhydro-cid enthalten, wird mit 2,52 g Dimethylsulfat versetzt. HaciKleri das anfängliche Schäumen nachgelassen hat, stiheidet sich ein öl ab. ¹Ss wird eine zusätzliche Menge von 0,5 g Dimethylsulfat zugegeben, und das Gemisch wird P Stunden bei Raumtemperatur geruht. Das öl wird durch Zugabe von Chloroform und Entfernen dei wässrigen Phase abgetrennt. Die Chloroform! ?5sung- wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bas Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt. Das öl erstarrt, ea wird mit Äther verrieben, und der Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt. Es bleiben 2,6 g rohes 1,3_f8-£rimethyl-7-(4~flixorphenyl)~7,8-dihydro-IH-pyrazolo^, 4-<|7/ΐ ,^7thiazepin-4( 5E) -on curücfc. Die reine Verbindung - aus Bimethylforaaaid/Wesser umkristallisiert - schmilzt bei 125 bis 127° C.

Beispiel 32

In der in Beispiel 31 beaohriebenen Art und Weise wird die Verbindung deß Beispiele 5 in 1,3»8-fri«ethyl-7~(3_v4~äiclilorphenyl)-7»8-dihydro-1H-pyraaolo/5,4-§7/ΐ i27thiazepin-4(5H)-on umgewandelt, das bei 165,7° C schmilzt. Ee wird eine Ausbeute von 76 # der Theorie beobachtet.

Beispiel 33

Sine Hi8chung von 5,82 g des Pyrazolothiazeplnona dee Beispiele 8 und 1,92 g einer 50#igen Dispersion tob !«triuahydrid in Öl

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8AD ORIGINAL

2580

wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in 50 ml Dimethylformamid gerührt, und nachfolgend werden 2,88 g DimethylaminoSthylchlorid-hydrochlorid zugegeben. Das Semisch wird 3 Stunden lang bei 70° C gerührt, und dann wird Wasser vorsichtig zugefügt, um jeglichen Überschuss an Hatriumhydrid zu zerstören. Haohdera die Gasentwicklung nachgelassen hat, wird das Gemisch filtriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der ölige Rückstand wird in eine Mischung von Chloroform und Wasser gebracht. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Wiederum wird die Chloroformschicht abgetrennt, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand erstarrt und wird als nicht umgesetztes " Ausgangsmaterial identifiziert. Die saure Fraktion wird durch Zugabe einer 50#igen, wässrigen Hatriumbydroxidlösung basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingeengt· Das öl wird in Ither gelöst, und ätherische Chlorwasserstoff säure wird zugefügt, wodurch sich 4>2 g eines Rückstands bilden, der bei 193 bis 197° C unter Zersetzung schmilzt. Uach dem Auskristallisieren aus Äthanol/Äther werden 2,2 g reines 1,3-Dimethyl-8-(2-dimethylaminoSthyl)-7-' (4-fluorphenyl)-7,8-dihydro-1H-pyrazolo/3,4-d7/i ,j/t&tezepin-4(5H)-on-äihydrochlorid erhalten, das bei 238 bis 240° C schmilzt.

Dieses Chlorwasserstoffsäuresalz wird in Wasser gelöst und durch Zugabe einer 1Obigen, wässrigen Hatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Der erhaltene Peststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Hexan auekristallisiert· Es ergibt sich die freie Base der oben angegebenen Verbindung, deren Schmelzpunkt 110 bis 112° C beträgt und die Analytische Werte in guter Übereinstimmung mit den für die Verbindung der empirischem Formel C₁₈Hp^PH.OS berechneten zeigt·

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OBlQlNAL

2580 Beispiel 34

Sine MiBähung aus 14_f7 g 3-Methyl-5-aminoisoxaBol, 21,1 g 4-Chlorbensaldehyd und 200 ml Toluol wird in einer mit einem Wasserabscheider ausgerüsteten Apparatur unter Rückfluss gekocht. B"ach 3 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 13 »85 g Thioglykolsäure versetzt. Das Sieden unter Rückfluss wird weitere 2 Stunden lang fortgesetzt, und anschliessend wird Toluol abgetrieben, um das Volumen auf etwa 180 ml herabzusetzen. Beim Abkühlen scheidet sich ein dunkelbraunes Ul ab. Die Toluollösung wird dekantiert und das öl mit dem gleichen Volumen Xther verrieben, übemacht gekühlt und wieder dekantiert. Die Toluol-Äther-Misohung wird zur Trockne eingedampft, und hinterlässt 37,3 g eines klaren, harten, hellorangefarbenen Rückstandes. Mehrere Umkristallisierungen dieses Produktes aus Äthanol ergeben reines 7-(4-Chlorphenyl)-7,8-dihydro-3·- methylisoxa«ol/5,4-d7/i,57-thiazepin-4(5H)-on, das bei 218 bis 220° 0 schallst. Rattenödem wird bei Verabreichung von 25 ag/kg dieser Verbindung um 44 # herabgesetzt.

Beispiel 35

Eine Mischung von 25 g 3-Methyl-5-aminoiso:jcasol und 26,5 g Benzaldehyd wird 3 Stunden lang in 50 ml Äthanol unter Rückfluss gekocht. Das lösungsmittel wird dann verdampft und der rohe Rückstand 5 Stunden mit 23 g Thioglykolsäure in 100 ml Toluol unter Verwendung eines Vaeserabscheiders unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird heisses Hexan zugegeben, und man läset das Gemisch dann mehrere Tage lang stehen, während welcher Zeit das öl, das eich »mächst abgeschieden hat, zu kristallisieren beginnt· Die LBetmgsmittelaiisohuiig wird dekantiert» und Äthanol wird sagegeben· Beim Rühren kristallisiert das saruolcfeleibettde Ol aue. Die Kristalle werden abfiltriert y mit Ither gewaschen und aus 500 Bl Äthanol umkrletallioiert. Sa bildet sich reines 3-Methyl-7,8-dihydro-7~iihönyl-

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. „_t λ *. BAD ORIGINS,

iBoxa2Ol/5,4-d7/f,_37thlazepin-4(5H)-<m, das bei 216 bis 218° C schmilzt.

Beispiel 5β

Bei Wiederholung des Verfahrene des Beispiels 34» aber unter Verwendung von 18,62 g 4-Fluorben7.aldehyd anstelle des 4-Chlorbenzaldehyds erhält man das erwartete 7,8-Dihydro-7-(4-f luorphenyl)-3~methyli8Oxazol/5 , 4-.d7/i»27*^nla!sePⁱⁿ~4 (5H) -on, das bei 219 bis 221 ° 0 schmilzt. Die BB^₀ dieser Verbindung beträgt 50 eg/kg»

Beispiel 37

Unter Verwendung einer äquivalenten Meng© an 3,4-Dichlorbenzaldehyd anstelle des ia Beispiel 34 verwendeten 4-Chlorbenealdehyds erhält man 7-{3,4-Diohlorphenyl)-7,8-dihydro-3-aethylisoxazol^",4-d7^iA37thiaBepin-4(5H)-on, dae bei 245 bis 249° G schmilzt (aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert). Bei oraler Verabreichung voa 50 mg/kg dieser Verbindung an Eatten w.'rd ihre ödeagröen© üb? 28 i* herabgesetzt,

Beispiel 38

) Wenn man Beispiel 34 wiederholt, aber 4-Chloraoetophenon zur Herstellung der Schiff»sehen Base verwendet, erhält man 7-(4-Chlorphenyl) -7,8-dihydro-3,7-dimethylisoxazolo_j(/5»4-d7/i t37~ thiazepin-4(5H)~on. Das Produkt schmilzt nach mehrmaligem IJekriBtallisieren aus Dimethylformamid/Wasser bei 260 bis 295° unter Zersetzung.

Beispiel 39

Nach der Art der oben, stehenden Beispiele, mbmr unter Verwendung von Aceton für die Herstellung der SoMff «eolie» Base

-H-

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SAO OH)GJNAL

S-Isopropylidinamino-^-aethylisoxazol erhält man 7,8-Dihydro-3,7,7-trimethylisoxazolo-/5,4~dy^T,j^bhiazepi&~4( 5H)-on, das bei 197,5 his 198,5° C schmilzt. Diese Verbindung setzt die <5rösse eines Ödems bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 50 mg/kg an Ratten am 8 tfo herab.

Beispiel 40

'Ln einer Lösung von 2,95 g der in Beispiel 34 hergestellten Verbindung in 25 ml 20#igen, wässrigen Hatriumhydroxids werden einige wenige Tropfen 50$igen, wässrigen Hatriumhydroxids gegeben, um die Lösung stark alkalisch zu machen. Dann werden 1,26 g Dimethylsulfat auf einmal zugefügt: innerhalb weniger als 1 Minute scheidet sich ein kristalliner Feststoff aus der gerührten Lösung ab. Hach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die harten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Man erhält 1,7 g rohes 7-( 4-Chlorphenyl) -7,8-d:Lhydro-3,8-dimethylisoxazol/5, A-&7-/Ϊ ,J37thiazepin-4(5H)-on. Dieses !Produkt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert; es schmilzt bei 102 bis 106° C und wird in langen, weissen Fädeln erhalten. Die orale Verabreichung von 50 mg/kg dieser Verbindung an Ratten mit ödem ruft eine I2#ig© Herabsetzung der ödemgrösse hervor.

Wie erwähnt, kann die Substituierung des freien Wasserstoffs in der Bestellung der Verbindungen der Formel I nach bekannten Standarämethoden, wie oben beispielsweise angegeben, bewerkstelligt werden. Das Molverhältnis zwischen dem Pyrazolothiazepinon und dem Alkylierungsmittel sollte jedoch das Verhältnis 1:1 nicht übersteigen, weil, wenn die verwendeten Alkylierungsreaktanten das äquimolare Verhältnis Übersteigen, eine gänzlich abweichende Ringstruktur erhalten wird. Vene man beispielsweise die Arbeitsweise des Beispiels 33 mit dem in Beispiel 5 beschriebenen Ausgangsstoff durchführt, aber 2 MoläquivalfRLte latrimbyörid und 2 MolSquivalente Methyl«

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BAD OHIÖIKÄI

jodid verwendet, erhält.nan 6-(3»4~Dichlorphenyl)-1_t7-dihydro-1_t3»7-trimethyl~4H-pyrazolo^,4ri7pyriäin-4--on5 ee schmilzt nach dem Auakristallisleren aus Dimethylf ormamid/ Wasser bei 200 bis 202° C. Wie oben erwähnt, ist diese Verbindung ebenfalls als entzündungshemmendes Mittel für Warmblüter nützlich; eine orale Dosis von 25 mg/kg setzt die ödemgrösse um 85 $> herab.

In ähnlicher Weise wandelt die freie Base des Beispiele 8 sich in 6-(4-Fluorphenyl)-1,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-4H-pyrasolo^,4-b7_i/Tt37py^ri^di¹¹~4-on um, wenn 2 Holäquivalente Hatriumhydrid und Methyljodid verwendet werden. Diese Verbindung schmilzt bei 185 bis 187° C, und, wenn sie oral in einer Dosis von 25 mg/kg auf Batten angewandt wird, wird eine Herabsetzung der ödemgrSsse um 56 56 beobachtet.

Die oben beschriebenen, neuen Pyrazolothiazepinone sind somit auf dem Gebiet der entzündungshemmenden Kittel auf zwei Wegen nützlich: sie- können direkt verwendet oder als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer wertvoller entzündungshemmender Mittel nach dem beschriebenen Ringverengungsverfahren verwendet werden· Die beschriebenen Isoxazole- und Pyrazole» thiazepine· der Formel I rufen beide eine bedeutende Odem·» herabsetzung hervor, wenn sie oral in Dosierungen zwischen 5 und 100 mg/kg verabreicht werden. Diese Dosierungen sind, im Hinblick auf ihre Toxizitäten betrachtet, äusserst niedrigs in den meisten Fällen liegt die orale LD₅₀ gut oberhalb 500 mg/kg und oft oberhalb 1000 mg/kg, was den ausgezeichneten therapeutischen Index dieser Verbindungen wiederepiegelt« Bin ausgezeichneter therapeutischer Index tritt auch für die Verbindungen alt der Pyrasolopyridinon-Struktur, die aus den oben angegebene Pyraeolothiazepinen hörgestellt werden» zutage« ihre oralen LDc_O-Werte sind aeiete&e grosser ale 1000 mg/kg«

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Bei der biologischen Bewertung der Verbindungen der neuen Reihe wurde eine andere sehr interessante Beobachtung gemacht: Die in den Beispielen 4, 5 und 34 beschriebenen Verbindungen besitzen ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit. Beispielsweise ruft die Verbindung des Beispiele 4 eine 3+-Bewertung auf einer 0 bis 3-AktivitBtsskala in der von G, Everett in "Proceedings of the First International Symposium on Antidepressant Drugs" (veröffentlicht von Excerpta Medica Foundation» Amsterdam; Februar 1967» S. 164) beschriebenen modifizierten DOPA-PrÜfung hervor, wenn sie oral in einer Dosis von 25 mg/kg an Hatten verabreicht wird» während sie keine Monoaminoxidase-Hemmung bei Dosen zwischen 25 und 200 mg/kg zeigt. Die Kombination von stimulierender (antidepressiver) und entzündungshemmender Wirksamkeit ist insbesondere auf dem Gebiet der Veterinärmedizin von grosser Bedeutung.

Die neuen Verbindungen der Formel I können wirkungsvoll oral verabreicht werden» und einige Vertreter sind auch auf anderen Wegen der Verabreichung, a· B· durch Injektionen oder örtliche Anwendung, wirksam. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in einem pharmazeutisch annehmbaren Medium suspendiert oder gelöst werden, oder sie können mit einem pharmazeutisch annehmlaxen, festen Träger für die Herstellung von Pillen, Kapseln oder Tabletten kombiniert werden. Für entweder die flüssige oder die fewte Dosierungsform können die freie Base der oben angegebenen Vorbindungen wie auch ihre nichttoxischen Säureadditionssalz» verwendet werden. Di· bevorzugten Salze für diese Zwecke Bind das Hydrochloride Sulfat, Citrat, Phosphat oder Acetat. Diese Salze können allein verwendet werden, oder Kombinationen von Salzen können zur Hervorrufung spezieller Wirkungen verwendet werden? beispieleweise können ein leicht absorbierbares Salz und ein sich langsam lösendes Salz zu einem kombinierten Produkt vereinigt

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- .. , BAD ORlOlNAl

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werden» das rasche und langdauernde Wirkungen ergibt. Die Salze können natürlich auf unterschiedlichen Verbindungen der Formel I beruhen, oder die freie Base von einer Verbindung kann Bit einem Salz einer anderen repräsentativen Verbindung dieser neuen Verbindungsklasse kombiniert werden.

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Claims (1)

1. 25ÖO j- 31. Juli iy69

   Patentansprüche

   1. Verfahren zum Herstellen eines l8oxazolo/T,4-d7/T,J7- oder eines "Bjtazolo/3, Α-6Ϊ//Ί ^JthlazG-plnonB der Formel

   ^E-irf \

   R⁵ r-

   in der bedeuten: W jD oder >H-R und R Wasserstoff,

   Hiedrigalkyl oder Phenyl,.R¹ Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Phenyl oder Cyclohexyl, R Niedrigalkyl, Cyclopropyl, 2-Puryl oder

   wobei X für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hiedrigalkoxy, Dialkylamino oder Carboxy xrad T für Wasserstoff, Chlor oder Hiedrigalkoxy stehen, R^ Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, R Wasserstoff, Hiedrigaltyl oder Carboxyniedrigalkyl und R^ Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiffsche Base der Formel

   H Lh = C

   2 3

   in der die Symbole W, B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer thioglykolsäure der Foratel

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   ORIGINAL

   KO

   HSCHE⁴COOH, In der dae Symbol B* die oben angegebene Bedeutung hat» in Gegenwart elnee inerten Luaungemittele, das oberhalb 50° C siedet» bei einer Temperatur «wischen 60 und 150° C wehrend einer Zeitdauer von Mindestens 30 Hinuten kondensiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Inerte Lösungsmittel Xthanol ist.

   3. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte inerte Lösungsmittel Toluol ist*

   4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Schiff * sehe Base in situ bildet, indem man ein Aalnopyrazol oder ein Aminoisoxasol der Formel

   B.

   mit einer Carbonylverbindung der Formel B Β"ΌΟ in einem inerten lösungsmittel aus der Gruppe Äthanol, Benzol und Toluol kondensiert.

   5. Eyraeolo^,4-47/t«J!!7iäiiaßepitton ^{oder ein} ^TtJ^thiazepinon der Formel

   in der bedeuten: VyO oder^IR¹, E Wasserstoff, liedrig-

   - 20 9 0 9886/1780 BAD OBlGtNAU

   alkyl oder Phenyl, R Wasserstoff^

   oder Cyclohexyl, E² Hiedrigalkyl* <3yoi^pypK|i^ⁱ2«-Furyl oder

   wobei X für Wasserstoff, Chlor, Brom, iluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hiedrlgalkoxy, Dielkylamino oder Carboxy und Y für Wasserstoff, Chlor od©r Hieärigalkoxy stehen, R^ Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, R^ Wasserstoff, lfiedrlgalkyl oder Carboxyniedrigallcyl und R*¹ Wasserstoff, BIedrlgalkyl oder Dlniedrigalkylaroitionießrigalkyl.

   6. 7*-(4-Ghlorphenyl)-7_>8-dihydro-1,3-dimethyl-IH-pyrazolo-

   7. 7,8-Dihydro-i, 3-dimethyl-7-U«fluorphen;^rl)-1H-pyra2olo-

   8. 7-(3,4-3>ichlorphenyl)-7,8-dihydru-1»3-diiEBthyl-1H-pyrazolo/3,4-§7/ΐ _SL3/thlazepiii-4(5H)-on.

   9. 7-.(4-Chlorphenyl)*7i8-dihydro-3-3TOthylisoxi zolo^,

   ,^7thiazapla-4 ( 5H) -on.

   10. 7-( 3,4-Dichlorphenyl)~7»S-

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