DE1936721A1 - Substituierte Benzo[b]thiophene - Google Patents

Substituierte Benzo[b]thiophene

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DE1936721A1
DE1936721A1 DE19691936721 DE1936721A DE1936721A1 DE 1936721 A1 DE1936721 A1 DE 1936721A1 DE 19691936721 DE19691936721 DE 19691936721 DE 1936721 A DE1936721 A DE 1936721A DE 1936721 A1 DE1936721 A1 DE 1936721A1
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DE
Germany
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benzo
thiophene
carboxylic acid
carboxamide
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DE19691936721
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Wright Jun William Blythe
Brabander Herbert Joseph
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Wyeth Holdings LLC
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American Cyanamid Co
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Description

PATENTANWÄLTE
D R. I. MAAS
D R. W. PFEIFFER
DR. F. VOITH E N LElTN ER
8 MÜNCHEN 23 UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36.
22 614
American Oyanamid Company, Wayne, New Jersey, V,St.A,
Substituierte Benzo Gb] thiophene
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen und betrifft insbesondere neue N-(Morpholinoalkyl)-benzoIb thiophen-2-carboxamide und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel
C-HH(Mi9-N
„ η 2η
worin R ein Wasaerstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, R1 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder eine Halogenatom, R2 und R- Wasseretoffatome oder niedere Alkylreste und η eine ganze
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Zahl von 2 bis 6 bedeuten, und deren nichttoxische Säureadditionssalze.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind solche, in denen R und R-. Wasserst off atome oder Halogenatome, R2 und R, Wasserstoffatome und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten.
Die freien Basen der aktiven Verbindungen nach der Erfindung sind bei Raumtemperatur entweder Flüssigkeiten oder Feststoffe. Die freien Basen sind im allgemeinen in Wasser verhältnismäßig unlöslich, jedoch löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, z.B. niederen Alkylalkoholen, Benzol, Aceton oder Chloroform. Diese Verbindungen bilden Säureädditionssalze mit starken Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Die Verbindungen bilden auch Salze mit organischen Säuren, z.B. Fumarsäure oder Maleinsäure. Diese Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol und.Äthanol löslich, jedoch verhältnismäßig unlöslich in Benzol, Äther, Petroläther u.dgl.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
CNHC .,H9-N 0 •n 2n
R2
worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Halogenatora oder eine Trifluormethylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom, R9 und R,
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Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten, und ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
worin R und R1·wie oben definiert sind, und Z eine Carbonylhalogenidgruppe, Carbonylimidazolgruppe, Estergruppe, Anhydridgruppe Carbonylisoharnstoffgruppe oder eine andere reaktive
acylierende Gruppe oder die Gruppe
. 0
-CNH2
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
H XNCnH2n-Y
worin η wie oben definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder, falls Z die Gruppe Q
!1
-C-NH2,
darstellt, ein reaktives Halogenatom, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonylqxygruppe und Y eine Gruppe der Formel
Ά2
oder ein in diese Gruppe überführbares reaktives Halogenatom,
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eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine äquivalente Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls ein nichttoxisches Säureadditionssalz herstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen eng verwandten Methoden hergestellt werden.
Nach einer Methode wird zunächst ein reaktives BenzojVjthiophen-2-carboxamid hergestellt und anschließend mit dem Alkylendiamin umgesetzt.
.C-OH
.11
^N-C-N
NH2CnH2n-N
η 2η
-N
R, R1, R2, R, und η sind wie oben definiert. Diese Reaktion wird am besten in zwei Stufen durchgeführt. Tetrahydrofuran
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ist ein brauchbares Lösungsmittel. Am zweckmäßigsten ist ein Temperaturbereich von 25 bis 75° 0.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nach anderen Methoden hergestellt werden. Nach' einer Methode wird zunächst ein Benzo {Vjthiophen-^-carbonylchlorid hergestellt und anschließend mit einem Alkylendiamin umgesetzt.
C-NHCLHο -N η 2η
R0, R-
und η sind wie oben definiert.
Nach dieser Arbeitsweise wird die Benzo b thiophen-2-carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, mit einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Das Benzof b'Jthiophen-2-carbonsäurechlorid wird isoliert und mit einem Alkylendiarainderivat umgesetzt. Die Produkte werden gewonnen und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Alternativ kann ein Ester oder ein Säureanhydrid als Ausgangsstoff hergestellt werden.
Nach einer anderen verwandten Methode werden die Säure und das Alkylendiamin vermischt und. zur Durchführung der Kondensation
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mit einem Carbodiimidderivat versetzt.
o*°~o
C-N-CLH0^N η 2η
Il
-NHCNH-
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 25 bis 100° C durchgeführt. Das Produkt wird durch bekannte Maßnahmen isoliert.
Eine weitere geeignete Methode, nach der Benzo{b]thiophen-2-carboxamide für die Alkylierung eingesetzt werden, ist nachstehend dargestellt.
r^ ,1 .
JJ-C-NH2 .+■ X-CnH2n-N^ YJ
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193672
M-/
Darin sind R, R1, R2, R, und η wie oben definiert und X bedeutet ein reaktives Halogenatom, eine niedere Alky.lsulf onyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe. Das Amid wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthylenglykoldimethylather (Diglyme) gelöst-und mit einem Kondensationsmittel, z.B. Natriumhydrid, und dann mit einem geeigneten Aminoalkylderivat versetzt. Die Reaktion wird am besten bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30 bis 200° C während einer Zeit von 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.
Nach einer weiteren Herstellungsmethöde wird zuerst das N-(Bromalkyl)benzοfV]thiophen-2-carboxamid hergestellt und dann mit Morpholin oder einem Morpholinderivat umgesetzt.
SOCl
HN-CH5-Br 2 η 2n
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R, R1, Rp, Β-ΐ und η sind wie oben definiert. Die Umsetzung in der letzten Stufe findet statt, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol, vorliegen und die Reaktionsmischung 10 Minuten bis mehrere Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 150° C gehalten wird'.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Warmblütern als Antidepressiva physiologisch wirksam. Die antidepressiven Eigenschaften der Verbindungen werden durch Bestimmung der Fähigkeit, einer bei Tieren durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat induzierten Depression entgegenzuwirken, nachgewiesen. Dazu werden abgestufte Dosen dieser Verbindungen intraperitoneal an Gruppen von Mäusen verabreicht« 1- Stunde später wird Tetrabenazinhexamat (ein bekanntes Mittel, mit dem eine tiefe Depression erzeugt werden kann) in einer Dosis verabreicht, die bekanntermaßen das Neugierverhalten bei normalen Mäusen unterdrückt. 30 Minuten später werden die mit Antidepressivum behandelten Tiere einzeln in die Mitte einer horizontalen 'Scheibe mit einem Durchmesser von etwa 29 cm (18 inches) gebracht. Innerhalb kurzer Zeit zeigen die Tiere normales Neugierverhalten, z.B. indem sie an den Rand laufen und über die Kante blicken oder andere charakteristische Bewegungen ausführen, die der normalen Neigung, eine neue Umgebung zu erforschen, entsprechen. Tiere, die mit Tetrabenazinhexamat allein oder in Kombination mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel behandelt wurden, zeigen dieses normale Neugierverhalten nicht, sondern halten sich während einer beträchtlichen Zeit in der Mitte der Scheibe auf. Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen bei diesem Prüfverfahren vorteilhafte antidepressive Eigenschaften bei Dosierungswerten, die deutlich unterhalb der letalen Dosen liegen und weisen daher einen brauchbaren therapeutischen Sicherheitsindex auf. Bei Prüfung *iach den beschriebenen Methoden
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schneiden die erfindungsgemäßen Verbindungen "beim Vergleich mit wirksamen antidepressiven Mitteln, wie Imipramin und Amitryptylin, vorteilhaft ab.
Es wurde ferner gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sich durch die überraschende Besonderheit auszeichnen, daß sie außer antidepressiver Wirkung auf das Zentralnervensystem depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem aufweisen. Diese Wirkung zeigt sich an der Fähigkeit, Tiere gegen Krampfanfalle, die durch Strychnin verursacht werden, zu schützen, an einer Verminderung ihrer Fähigkeit, einen horizontalen Stab in normaler Weise zu überqueren, und an einer Verminderung der motorischen Aktivität. Diese Kombination von depressiver und antidepressiver Aktivität indiziert einen breiten therapeutischen Anwendungsbereich bei psychischen Störungen verschiedener Art, z.B. zur Behandlung von depressiven Zuständen, zur Behandlung von krampfartigen Störungen, z.B. Epilepsie, und zur Linderung von Angstzuständen. Es ist berichtet worden, daß ein hohes Maß an Korrelation zwischen krampflösenden Wirkungen bei Tieren und angstlösenden Wirkungen bei Menschen besteht. Ein Maß für depressive Aktivität ist die Fähigkeit, Krampfanfälle bei Warmblütern, z.B. Mäusen, zu verhindern, die durch Strychninsulfat hervorgerufen werden. Dazu werden abgestufe Dosen der Verbindungen intraperitoneal in einem 2 $igen wäßrigen Stärkemedium an Gruppen von 10 Mäusen für jede Dosis verabreicht. Strychninsulfat wird, in wäßriger Salzlösung gelöst, subcutan in Dosen verabreicht, die so berechnet sind, daß bei 95 $ der Mäuse toxische Extensorverkrampfungen verursacht werden (0,82 mg/kg Körpergewicht). Die Verabreichung von Strychnin erfolgt 30 Minuten nach der Behandlung mit Wirkstoff. Die mittlere wirksame Dosis wird nach der Methode von Litchfield, J.T. & Wilcoxon, F., "A'Simplified Method of Evaluating,. Dose-Effect Experiments",
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Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Bd. 96, S. 99-113 (1949).
Ein Test, mit dem hypnotische und/oder muskelrelaxierende Aktivität nachgewiesen werden kann, ist der im folgenden beschriebene Stabwanderungstest. Gruppen von jeweils 6 Mäusen werden auf ihre Fähigkeit geprüft, einen horizontalen Stab in normaler Weise zu überqueren, nachdem ihnen intraperitoneal abgestufte Dosen einer Verbindung verabreicht wurden. Aus den Ergebnissen wird eine mittlere wirksame Stabwanderungsdosis * (RWD) berechnet.
Ein Test, mit dem Tranquillizer-Aktivität nachgewiesen werden kann, ist die Bestimmung der Verminderung der motorischen Aktivität. An eine Gruppe von 5 Mäusen wird die Hälfte der (RWD)-Dosis verabreicht. Dann wird eine 5 Minuten lange Zählung der motorischen Aktivität aufgezeichnet (Actophotometer). Zahlungen von <25O werden als Anzeichen für eine spezifische Aktivitätsverminderung (mehr als der doppelte Wert der Standardabweichung) bei einer Dosis angesehen, die neurologische Funktionen nur minimal beeinträchtigt, wie durch Bestimmung der Stabwanderungsfähigkeit nachgewiesen wird. Verbindungen, die offenbar die motorische Aktivität vermindern (Zählung <25O) werden weiteren Gruppen von 5 Mäusen in abgestuften Dosen verabreicht und in gleicher Weise getestet. Daraus wird die motorische Depressionsdosis (MDD) berechnet, die eine 50 °/oige Verminderung der motorischen Aktivität (eine Zählung von 250) verursacht. Die Bestimmung der verminderten motorischen Aktivität als Maß für Tranquillizer-Aktivität wurde von W. D. Gray, A. C. Osterberg und C. E. Rauh, Archives Internationales de Pharmacodynamic et de Therapie, Bd. 134» S. 198 (1961) und W. J. Kinnard und C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutios, Bd. 121, 354 (1957)- beschrieben.
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Zur Prüfung der Toxizität oder des Sicherheitsbereicha wurden die Verbindungen, bei denen eine spezifische Verminderung der motorischen Aktivität festgestellt wurde, an 10 Mäuse in einer Dosis von 10X MDD verabreicht. Die Verbindungen, die die motorische Aktivität nicht verminderten, wurden an 10 Mäuse in · einer Dosis von 4X EWD verabreicht. Wenn mehr als 50 $ der Mäuse innerhalb von 24 Stunden sterben, wird die Verbindung wegen Toxizität oder geringer Sicherheitsspanne zurückgewiesen. Wenn weniger als 50 $ der Mäuse sterben, wird die Verbindung für weitere Untersuchungen verwendet.
In der folgenden Tabelle sind Beispiele für erfindungsgemäße Wirkstoffe aufgeführt.
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co oo co
■^» to
H H CVJ
H H 3
H CH, 2
Br H 3
Cl H 2
Br H CVJ
H
H		 CH,
Br		 3
3
Cl H 4
Cl H 3
Cl H VJl
H H 5
H H 4
Tabelle I
niedrigste wirksame Dosis (mg/kg)
antidepressive motorische Stab- anticonvulsive Aktivität Depression wanderung Aktivität
IV)
32 _—
28
6 —- _—
53
15 36 25
14 81 13
15 50 26
18 58
__ 90
Mittel, die MorpholinoalkylbenzoiXlthiophen^-carboxamide enthalten, können an Warmblüter oral oder gewünsentenfalls parenteral zur therapeutischen Behandlung von psychischen Störungen in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 100 mg verabreicht werden. Der Dosierungsbereich kann so eingestellt werden, daß eine optimale therapeutische Wirkung erzielt wird. So können beispielsweise täglich mehrere kleinere Dosen gegeben werden oder die Dosis kann proportional zu den Anforderungen der jeweiligen therapeutischen Situation verringert werden.
Zur therapeutischen Anwendung können die aktiven Verbindungen nach der Erfindung mit pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln zubereitet und beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Flüssigkeiten, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen, Schokolade, Süßwaren, Waffeln oder Kaugummi angewandt werden. Diese Mittel und Zubereitungen sollen wenigstens 0,1 $> Wirkstoff enthalten. Der prozentuale Gehalt in den Mitteln und Zubereitungen kann selbstverständlich abgeändert werden und beträgt zweckmäßig 2 bis 60 Gew.-^ der Dosierungseinheit oder mehr. Die Verbindung ist in solchen therapeutisch brauchbaren Mitteln oder Zubereitungen in solcher Menge enthalten, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Mittel oder Zubereitungen nach der Erfindung werden so hergestellt, daß eine Dosierungseinheit etwa 5 bis etwa 100 mg der MorpholinoalkylbenzorbJthiophen-2-carboxamide enthält. Selbstverständlich können außer der therapeutisch wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutisch inerten Bestandteile vorhanden aein, die zur Zubereitung des gewünschten pharmazeutischen Präparats erforderlich sind.
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Beispiel 1
Herstellung von N-(2-Morpholinoäthyl)benzo |V|thiophen-2-carboxamid
Eine Mischung aus 5,3 Teilen BenzojV]thiophen-2-carbonsäure und 5,2 Teilen Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 100 Teilen Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit 5,9 Teilen N-(2-Aminoäthyl)~morpholin versetzt. Die Reaktionsmischung wird .über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Nach Zusatz von 100 Teilen Wasser und 10 Teilen 5n Natriumhydroxidlösung wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Alternativ kann das Produkt mit Benzol oder Chloroform extrahiert und durch Einengen gewonnen werden. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat wird N-(2-Morpholinoäthyl)-benzo jVJthiophen-2-carboxamid vom Schmelzpunkt 130-132° C erhalten.
Wenn dieses Produkt in Chloroform gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung behandelt wird, wird das Hydrochloridsalz vom Schmelzpunkt 243-245° C gewonnen.
Beispiel 2
Herstellung von N-(3-Morpholinopropyl)benzo IbJthiophen-2-carboxamid
Durch Verwendung von N-(3-Aminopropyl)morpholin anstelle von N-(2-Aminoäthyl)morpholin wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 die oben angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt 117 bis 119° C erhalten. Das Hydroohloridsa.lz schmilzt bei 183-185° C.
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Beispiel 3 ·
Herstellung von N-(2-Morpholinopropyl)benzo jbjthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 176-178° C wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von tf-(2-Amino-1-me'thyläthyl)morpholin anstelle von N-(2-Aminoäthyl)morpholin gewonnen. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 234-236° C.
Beispiel 4
Herstellung von 5-Chlor-N-(2-morpholinäthyl)benzo Jb] thio-. phen-2-carboxamid \
Diese Verbindung vom Schmelzpunkt 118-120° C wird erhalten, wenn BenzojY]thiophen-2-carbonsäure anstelle von 5-Chlorbenzo b thiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 233-235° C.
Beispiel 5
Herstellung von 5-Chlor-N-(3-morpholinopropyl)benzo fb jthiophen-2-carboxamid '
Wenn 5-Chlorbenzo b thiophen-2-carbonsäure mit Ti-(3-Aminopropyl)morpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 126-128°C erhalten. Das als Monohydrat erhaltene Hydrochloridsalz schmilzt bei 131-133° C·
Beispiel 6
Herstellung von 6-Brom-N-(2-morpholinäthyl)benzo fbjthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 6-Brom-
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benzo fb]thiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo jbj thiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von 6-Chlor-N-'( 2-morpholinäthyl) benzo JVj thiophen-2-carboxamid
Wenn für die Umsetzung nach Beispiel 1 6-ChlorbenzofbJthio-
Γ 1
phen-2-carbonsäure anstelle von Benzo |bJthiophen-2-carbonsäure
verwendet wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 8
Herstellung von 3,7-Dimethyl-N-(2-morpholinäthyl)benzo |_bj- thiophen-2-carboxamld ;
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 3>7-DimethylbenzojbJthiophen-2-carbonsäure mit N-(2-Aminoäthyl)-morpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von 4-Brom-7-methyl-N-(2-morpholinäthyl)-benzo- \h\ thiophen-2-carboxamid ' - '-
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 4-Brom-7-methylbenzojb|thiophen-2-carbonsäure mit N-(2-Aminoäthyl)-morpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 10
Herstellung von 5-Trifluormethyl-N-(2-morpholinäthyl)-benzo LbJ thiophen-2-carboxamid ;
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 5-Trifluormethylbenzo[bJthiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo-[bJthiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
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Beispiel 11 - .
Herstellung von 5-FIuOr-N-(2-morpholinäthyl)benzo [V] thiophen-2-carboxamid '
Wenn 5-Fluorbenzo b thiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzoj_bjthiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird,.wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 12
Herstellung von 3-Brom-N-(2-morpholinäthyl)benzo jVjthiophen-2-carboxamid
Eine Mischung aus 10 Teilen Benzo[bjthiophen-2-carbonsäure, 100 Teilen Dimethylformamid und 10 Teilen N-Bromsuccinimid wird 4 Stunden bei 25 bis 30° C stehen gelassen und dann mit 500 Teilen Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert. 3-Brombenzo[V]thiophen-2-carbonsäure wird als Produkt vom Schmelzpunkt 281-284° G erhalten.
Eine Mischung aus 3 Teilen 3-Brombenzo j~b Jthiophen-2-carbonsäure und 2,1 Teilen Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 125 Teilen Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit 2,5 Teilen N-(2-Aminoäthyl)morpholin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur belassen und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 Teilen 5n Natriumhydroxidlösung in 50 Teilen Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene 3-Brom-N-(2-morpholinäthyl)benzo[bJthiophen-2-carboxamid schmilzt bei 115-116° C. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 208-209° C.
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Beispiel 13
Herstellung von 3-Brom-N-(3-morpholinopropyl)benzojVJthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 101-102° C wird durch Umsetzung von N-(3-Aminopropyl)morpholin anstelle von N-(2-Aminoäthyl)morpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 261-263° C.
Beispiel 14
Herstellung von 3-Chlor-N-(2-morpholinäthyl)benzo [bjthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 97-99° C wird erhalten, wenn 3-Chlorbenzo[bJthiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo[Vj thiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird.
Beispiel 15
Herstellung von N-/3~-(2,6-Dimethylmorpholino)propyl7-benzo-LbJthiophen-2-carboxamid
Eine Lösung von 19»7 Teilen BenzolbJthiophen-2-carbonylchlorid in 200 Teilen Benzol wird unter Kühlen und Rühren zu einer Mischung aus 22 Teilen 3-Brompropylaminhydrobromid, 32 Teilen Natriumcarbonat, 150 Teilen Wasser und 100 Teilen Benzol gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. N-(3-Brompropyl)benzofbJthiophen-2-carboxamid wird als Produkt vom Schmelzpunkt 130-132° G erhalten.
Eine Mischung aus 3,0 Teilen dieses Produktes, 2,3 Teilen 3,6-Dimethylmorpholin und 100 Teilen Benzol wird 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann abgekühlt. Nach Zugabe
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einer Mischung aus 3 Teilen 5n Natriumhydroxidlösung und 50 Teilen Wasser werden die Schichten getrennt. Die Benzolschicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. N-/3-(2,6-Dimethylmorpholino)-propyl7-benzo'b]thiophen-2-carboxamid wird als öliger Rückstand erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 256-258 C.
Beispiel 16
Herstellung von N-/3-(3-Methylmorpholino)propylJ7benzo[bjthiophen-2-carboxamid -
Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 unter Verwendung von 3-Methylmorpholin anstelle von 2,6-Dimethylmorpholin erhalten.
Beispiel 17
Herstellung von 3-Methyl-N-(2-morpholinäthyl)benzojbjthiophen-2-carb oxamid ; ~
Wenn für die Arbeitsweise von Beispiel 1 3-Methylbenzo[bjthiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo[V]thiophen-2-carbonsäure verwendet wird, wird die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 115-117° C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 192-194° C.
Beispiel 18
Herstellung von 3-Methyl-N-(3-morpholinopropyl)benzoi V]thiophen-2-carb oxamid i ~
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 3-MethylbenzojJb]-thiophen-2-carbonsäure mit N-(3-Aminopropyl)morpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 213-215° C.
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Beispiel 19
Herstellung von 3-Methyl-N-(4r-morpholinobutyl)benzο J^thiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 129-131° C wird
durch Umsetzung von 3-Methylbenzo j_b] thiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 220-222° C.
Beispiel 20
Herstellung von 3-Methyl-lT-(5~morpholinopentyl)benzo/ b]thiophen-2-carboxamid 2__]
Durch Umsetzung von 3-Methylbenzo[blthiophen-2-carbonsäure und 5-Morpholinopentylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 93-95°.C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 171-1.73° C.
Beispiel 21 . - '
Herstellung von N-(4-Morpholinobutyl)benzo [Jd]thiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 122-124° C wird durch Umsetzung von BenzοPb]thiophen-2-carbonsäure mit 4-Morpholinobutylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 226-228° G.
Beispiel 22
Herstellung von N-(5-Morpholinopentyl)benzoIbJthiophen-2-carboxamid " '-
Diese Verbindung vom Schmelzpunkt 121-123° C wird durch Umsetzung von 5-Morpholinopentylamin und Benzofbjthiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 235-237° O.
0098 3 6/2195
193672
Beispiel 23
Herstellung von 4-Chlor-N-(2-morpholinäthyl)benzo jVjthiophen-2-carboxamid
Wenn für die Arbeitsweise von Beispiel 1 4-ChlorbenzofbJthiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo{Vj thiophen-2-carbonsäure verwendet wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 24
Herstellung von 4-Chlor-N-(3-niorpholinpropyl)benzo[b]thio-phen-2-carboxamid -
Durch Umsetzung von 4-Chlorbenzo£b]thiophen-2-carbonsäure und 3-Morpholinopropylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 25
Herstellung von 4-Chlor-N-(4-morpholinobutyl)benzo j~blthiophen-2-carboxamid "
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Umsetzung von 4-Morpholinobutylamin mit 4-Chlorbenzolblthiophen-2-carhonsäure hergestellt.
Beispiel 26
Herstellung von 5~Chlor-N-(4-morpholinobutyl)benzo[b1thiophen-2-»carboxamid '
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Umsetzung von 4-Morpholinobutylamin mit 5-ChlorbenzoJ_b]-thiophen-2-carbonsäure erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 231-233° C
009836/2195
193672
Beispiel 27
Herstellung von 5-Chldr-N-(5-morpholinopentyl)benzofb]thiophen-2-carboxamid
Wenn 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure mit 5-Morpholinopentylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 211-215° C.
Beispiel 28
Herstellung von 5-Chlor-N~(6-morpholinohexyl)benzoJVJthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlorbenzo [b]thiophen-2-carbonsäure mit 6-Morpholinohexylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 29
Herstellung von 5-Brom-N-(2-morpholinäthyl)benzo [b]thiophen-2-carboxamid ·
Wenn 5-BrombenzojbJthiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo|_bJ· thiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 137-139° C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 213-215° C.
Beispiel 30
Herstellung von 5-Brom-N-(3-morpholinopropyl)benzo Jjjthiophen-2-carboxamid "
Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 124-126° 0 wird durch Umsetzung von 5-BrombenzojV]thiophen-2-earbon3äure mit 3-Morpholinopropylamin naoh der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
009836/2 195
■ 193672
Beispiel 31
Herstellung von 5-Brom-N-(4-morpholinobutyl)benzo [b jthiophen-2-carboxamid
Diese Verbindung wird erhalten, wenn 5-Brombenzo[bJthiophen-2-carbonsäure mit 4-Morpholinobutylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 224-226° C.
Beispiel 32 .
Herstellung von 5-Brom-N--(5-morpholinopentyl}benzo [Vjthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 5-Morpholinopentylamin mit 5-BrombenzoIb ]thiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 33
Herstellung von 3t6-Dichlor-N-(2-morpholinäthyl)benzo[bjthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung vom Schmelzpunkt 140-142° C,wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Verwendung von 3,6-Dichlorbenzo [bjthiophen-2-carbonsäure anstelle von BenzolbJthiophen-2-carbonsäure hergestellt«
Beispiel 34
Herstellung von 3-Chlor-6-methyl-N-(3-morpholinopropyl)benzo- \b,j thiophen-2-carboxamid
Diese Verbindung wird durch Umsetzen von 3-Chlor-6-methylbenzo|bjthiophen-2-carbonsäure mit 3-Morpholinopropylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt.
009836/2195
193 67 2
Beispiel 55
Herstellung von 3»5-Dichlor-N-(3-nK>rpholinopropyl)benzofb-Jthiophen-2-carboxamid '
Wenn 3,5-DichlorbenzoibJthiophen-2-carbonsäure mit 3-Morpholinopropylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 36
Herstellung von 6-Methoxy-N-(2-morpholinäthyl)benzοFb]thio-phen-2-carboxamid -
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 6-MethoxybenzofbJthiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo |J3jthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Beispiel 37
Herstellung von 3-Chlor-6-methoxy-N-(2-morpholinäthyl)-benzo[blthiophen-2-carboxamid
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung von 3-Chlor-6-methoxybenzo[V] thiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzo [VJ-thiophen-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt.
G 09836/2195

Claims (2)

  1. worin R ein Wasseratoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom oder oine Trifluormethylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom, R2 und R, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten, und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    CNHC H0 -N .
    η 2η
    Rr
    worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom, R2 und R, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und η eine ganze Zahl von 2 bis. 6 bedeuten, und ihrer nichttoxi-
    0 0 9 8 3 6 / 2 1 9L5_
    -■26 - .
    sehen Säureadditionsaalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin R und R1 wie oben definiert sind, und Z eine Carbonyl halogenidgruppe, Carbonylimidazolgruppe, Estergruppe, Anhydridgruppe, Carbonylisoharnatoffgruppe oder eine andere
    Reaktive aeylierende Gruppe oder die Gruppe
    -C-NH2 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    H
    XNCnH2n-Y
    worin η wie oben definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder, falls Z die Gruppe
    -C-NH2
    darstellt, ein reaktives Halogenatom, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonyloxygruppe und Y eine Gruppe der Formel
    R5
    oder ein in diese Gruppe überführbares reaktives Halogenatom, niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonyloxygruppe oder eine äquivalente Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls ein niohttoxisohea Säureadditionssalz erzeugt.
    009836/219 5
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