DE1924760A1 - Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

PATENTANWALTS Dr. D. Thomsen H. Tiedtke Gu Bühling
Dipl.-Chem. DipWng. Dipl.-Chem.
QOOO MÖNCHEN 2
TAL 33
TELEFON 0611/226894
TELEGRAMMADRESSE: THOPATENT MÖNCHEN X4. ;:ai
case 3 495/JS/pt T 3115
Lääketehdas Orion Oy Helsinki (Finnland)
Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstallur.g
Die Erfindung besieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von J>enicillinderiväav dar allgemeinen Formel
S R^
R-O-O-S-C-CONH
worin R einen Alky-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkylthioalky1-, Aminoalkyl- oder, einen heterocyclischen Rest, darstellt, 2X1 Wasserstoff, eine Methyl-, Phenyl- odor Benzylgruppe und Π*
Wasserstoff oder eino Methylgruppe ist und deren Salzen.
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Die Verbindungen geraäß der Erfindung zciclincn sich durch ihren hohen antibakterialleh Effekt aus. Die bakteriostatische Wirkung vieler Verfahrensprodukte ist in vitro von gleicher Größenordnung wie diejenige von G-Penicillin. Dies betrifft sowohl granpositive Bakterien, wie Staphylococcus s aureus, Streptococcus faecalis, Streptococcus-beta-hereoIyticus und Streptococcus pneumcmiae, als auch gramnegative Organismen, wie Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Eschericina coli, Salnonella typhiitvuriun, Salronella typhosa, Salmonella paratyphi, Salmonella schottmuelleri 'und Salmonella enteritidis.
Einige Penicillinderivate gemäß der Erfindung erzeugen beim Hund nach intravenöser Verabreichung höhere Seruinspiegel als G-Penicillln (rund l 1/2-fach). Nach intramuskulärer Verabreichung sind die maximalen Serumspiegel ebenso hoch wie bei G-Penicillin. Besonders ist hervorzuheben., daß die hohen Serua»pie9*l nach intramu«kalärer Veribreichixng der Uirfahreneprodukte viol lunger anhalten als bei G-Penicillin (Dapoteffeiet) .Dies ergibt sich deutlich darnue, daß die " Serumspiegel sechs Stunden nach der Verabreichung sogar fünfzigmal höher sind ils bei G-Penicillin. Auch bei oraler Verabreichung erzeugen einige der Penicillinderivate gemäß der Erfindung 'beim Hund höhere Serumspiegel als G- oder/V-Penicillin (sogar viermal höher als V-Penieiilirx) * Dies zeigt,deutlich, dafl die Verfahrensprodukte sine gute Säure- ' Stabilität haben. · ^; - . '
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Thorapieversuchs an der Maus zeigen, daß die Wirkung einiger Penicillinderivate gemäß der Erfindung gegen Streptokokken bei subkutaner Verabreichung viermal stärker ist als bei G-Penicillin. Bei oraler Verabreichung ist die Wirkung sogar achtmal stärker als bei V-Penicillin.
Das Verfahren zur Herstellung der genannten Penicillinderivate und ihrer Salze besteht darin, daß man 6-Aminopenicillaneäure oder deren Salze in an sich bekannter Weise «it einem reaktiven Derivat, wie Halogenid, gemischtes Anhydrid oder Carbodiimideeiner Carbonsäure der allgemeinen Formel
S B1
ü i
R-O-C -S- C - COOH II
unaetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischon Base in ein Salz überführt.
Eine Ausführungefom des Verfahrens (Verfahren A) zur Herstellung der Penicillinderivate der a3.1gc,i!ieinen Formel I besteht darin, daß man eine Lösung der Carbonsäure der allgeneir.sn Formel II in einem inerten, wasserfreienr aber mit Wasser nischl-aren liöiiungsriittel, wie Pioxan, r.iit einer Lösung von Dicyclohcxylcarboüiimid in demselben Lösur.gs
mittel versetzt. 3u diesem Reaktionsgemisch wird dann eine wäßrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure und tertiären Aminr wie Triäthylamin, zugegeben. Wach Beendigung der Reaktion wird Wa&äer zugesetzt und der dabei ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Aus den Filtrat wird das Penicillinderivat "nit verdünnter Mineralsäure freigesetzt und mit 'einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungen!ttel, wie" 1-Iethylenchlorid, extrahiert. Das als freie Säure vorliegende Penicillihderivat wurd dann durch Behandlung mit einer Base in irgendein gewünschtes Metall- oder Aminsalz umgewandelt.
In dem Fall, daß der Substituent R an dar Carbonsäure der allgemeinen Formel II «ine tertiäre Aminogruppe enthält (siehe Beispiel 3), ist es vorteilhaft, das oben beschriebene Verfahren etwas, zu modifizieren. Die Reaktion der Säure mit Dicyclohexylcarbodilmid wird in diesem Fall in Dimethylformamid durchgeführt,und als Ausgangsstoff bei der Penicillin-. derivatherstellung wird das Kaliumsalz von* 6-Aninopenicillan-■fiure verwendet.
. Eine andere Ausführungsform des Verfahrens' (Verfahren B) zur Herstellung der Penicillinderivate besteht darin, caß man dia Carbonsäure der allgemeinen Formel II zuerst durch Behandlung mit z.B. Thionylchlorid in das Säurechlorid umwandelt, mit dem dann G-Aminopanicillanaäure acyliert wird. Tür diesen Zweck wird die Lösung des Säurechlorids in einer, vrasserfreicn, aber mit Wasser mischbaren LÖsungs-
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mittel, vie Dioxan, mit einer abgekühlten Lösung von 6-Aminopeniclllansäure und Triethylamin in wasserhaltigem Dioxan versetzt. Das Reaktlonsproäukt wird bei einem pH-Wert von 2 bis 3 mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie NethylenChlorid, extrahiert und in ein gewünschtes Salz
umgewandelt. ' ,
Eine weitera Ausführungsform des Verfahrens (Verfahren C) zur Herstellung der Penicillinderivate der.allgemeinen Formel I unfftßt die Acylierung von e-Arainopenicillansäure mit einem gemischten Anhydrid, welches durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Chlorameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthylester, hergestallt wird. Die Herstellung des gemischten Anhydrids erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Gegenwart von Triethylamin. Nach Beendigung der Reaktion wird eine Lösung von 6-Aminopenicillansäurö und Triäthylamin in wäßrigem Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid augegeben. Die Bildung des Penicillin-
β ö *
derivate vollzieht sich bei ο C in zwei Stunden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren sind verschiedene substituierte Xanthogencärbonsäuren der allgemeinen Formel. II. von diesen sind Methyl- und £thylxanthogsn- - essigsäure (Holmberg, J.pr,(2) 71, 273, 266 ((19o5)), Neopentxanthogenessitjsäure (Johansson/ Arkiv Kem.Hin.Geol. 22B (2), 4 (1946)} und alpha-]\thyl;canthogsn-beta-phenvlpropion-
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säure (Biilrcann und iladsen, Ann. 4o2 r 33ß (1913)5 schon früher'in dor Literatur beschrieben.
Die Xanthogencärbonsäuren werden ausgehend von geeigneten Kaiiunxanthogonaten und Halogencarbonsäuren synthetisiert. Da manche Xanthogencarbonsäuren ölige oder schwer kristallisierbare Verbindungen sind, v/erden die betreffenden Rohprodukte lediglich durch Auflösung in Natriurabicarbonatlösung, Extraktion mit Äther und Fällung mit Säure gereinigt.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 (Verfahren A)
Kaliumsalz von 6-lithylxanthogenacetaniidopeniclllan~ säure.
Zu eine* Lösung von l,8o g (o,ol Mol) lithylxanthogenessigsäure (hergestellt- aus Kaliumäthyixanthogenat und Chloressigsäure) in 25 ml wasserfreiem Dioxan wurde bsi 5° bis lo°C unter Rühren eine Lösung von 2,1 g (o,ol Ilol) Dicyclohexylcarbodiimid in Io ml Dioxan zugegeben. Die Mischung v/urde 5 !limiter, gerührt und dann rait einer Lösung von 2,16 g (ο,όΐ Hol)r6-Aminopenicillansäure in Io ml Wasser und 1/5 ml Triäthylanin versetzt. Nach zweistündigem ürirühren bei 5°C
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wurden 5oo ml Wasser zugesetzt und wurde der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das abgekühlte Filtrat . wurde bi3 zuia pH 2 bis 3 angesäuert und zweimal mit So ml llethylenchlorid extrahiert. Bio Methylenchloridlösung wurde Über Natriumsulfat getrocknet, dann im Vakuum auf ca. Io ml eingeengt und nit 5 ir.l einer zweiraolaren Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol versetzt. Nach Zusatz von wasserfreiem Äther (3oo bis 4oo ml) wurde das abgeschiedene Kaliumsalz abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur gut getrocknet. Die Ausbeute betrug 3,2 g (77S). Schmp. 183°C. Die infrarotspektrophotö-
metrische Untersuchung gegenüber einem Beniylpenicillin-Standard zeigte eine Reinheit von 92%.
Analyse für ci3Hi7N2O5S3Ki berechnet S 23,o9;
gefunden S 22,34.
• -
Beispiel 2 (Verfahren A)
Kaliumsalz von e-Neopentylxanthogenacetamidoponicillans&ure
Zu einer Lösung von 33,3 g (o,US Hol) Keopentylxanthogonessigsüure (hergestellt aus Kaliumnaopentylxanthogenat und ChloressigsKure) in 2So ml trockenem Diox&n wurde bei-5° bis lo°C unter Umrühren eine Lösung von 31,5 g (o,15 Mol) DlcycloheKylcarbQfiiimid in loo ntl Dioxan gegebsn. Die Mischung v/ur"dc. 5 yj.nuten gcifühirt und dann nit einer Lösung von 32,4 g (o,15 Mol) e-Äninepeniciliartsäure An I5o nl. Was-
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ser und 22,5 ml Triäthylamin versetzt. Nach zweistündigem Umrühren bei 5°C wurden 5oo ml Wasser zugesetzt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das abgelcühlte Filtrat vmrde bis zum pH 2 bis 3 angesäuert und zweimal mit 25o ml Methylenchlorid extrahiert. Wach Entwässerung wurde die Lösung eingeengt und mit 75 ml zweimolarer Kalium-2-äthylhexanoatlösung versetzt. Durch Zusatz von Äther (2ooo ml) ausgefälltes Kaliumsalz wurde abfiltriert und getroc.-net. Ausbeute 55,ο g (81,5 S). Der Penicillinderivatgehalt betrug 93%, Schmp. 217°C.
Analyse für C16H23N2O5S3K:
berechnet C 41,69; H 5,o5; S 6,11; S 2o,97 gefunden C 42,o3; H 5,o5; N 6,42; S 2or37
Nachstehend folgen v/eitere Penicillinderivate der allgemeinen Formel I, welche durch umsetzung der geeigneten Xanthogencarbonsäuren mit 6-Aminopenicillansäure nach dem Verfahren A hergestellt wurden:
Kaliumsalz von G-MethylxanthogenacetamidopenicillansUure, Schnp. 19o°C. Die als Ausgangsstoff verwendete Hethyxanthogenessigsäure vmrde aus Kaliummethyl:ianthogenat und Chloressigsäure hergestellt (siehe Holmberg, J.pr. (2) 71, 273 (19o5)).
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ι t t ti
Kaliumsalz von e-tn-PropylxanthogenacetaraidoJpcnicilansäure, Schrcp. 1950C. Die als Z^usgangsstoff verwendete n-Propylxanthogenossigsäure (.Schmp. 43°, bis 45°C) wurde aus Kaliura-n-propylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
.Kaliuiasalz von β- (i-Propylxanthogenacetanido)penicillansäure, Schnp. ISo0C. Die als Ausgangsstoff verwendete i-Propylxanthogenessigsäure ■ (Schmp. 125 bis 123 C) vmrde aus Kalium-i-propy'lxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliurasals von 6- (n-3utylxanthogenacetaraido)panicillansäure, Sclamp. 187°C. Die als Ausgangsstoff ver\-;endete n-3utylxanthogenessigsäure (gelbes, viskoses öl) v/urde aus Kalium-'n-butylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliumsalz von 6-'(tert.-Butylxanthogenacetamido}-penicillansäurö/ Sohnip. X9o°C. Die als Ausgangsstoff verwendete tert»*-I3utyixanthogenessigsäure gelbes, viskoses Öl) wurde aus !■valium-'tert.-Butylxanthogenat und Chloressig-* säure hergestellt.
Kaliurasalz; von 6" (n-Pen-fcylxanthogenacetamido)penicillanaüure, Schrap, 1750C,. Die als Ausgangsstoff verwendete n-Pcntyliianthogencssigsäure (gelbes, viskoses öl) wurde aus ICalium-n'-pentylxanthogenat; und Chloressigsäure hergestellt,
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Kaliumsalz von 6~(n~Octylxanthogenacetoaniäo)penicillansäure. Schmp. 139°C. Die als Ausgangsstoff verwendete n-Octylxanthogenessigsaure (gelbqs, viskoses öl) wurde aus Kaliunvn-octylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliumsalz, von 6-(n-Tetradecylxanthogenacetanido)-penicillansäure, Schrap. 195°C. Die als /ius gangs stoff verwendete n-Tetradecylxanthogenessigsäure (Schrap. 29 bis 31 C) xiurde aus Kaliun-n-tetradecylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliunisalz von ö-iillylKanthogenacetainidopenicillansäure, Schnp. 2Io C. Die als Ausgangsstoff verwendete Allylxanthogenessigsäure (Schiap. 63° bis 7o°C) v/urde aus Kalium-_ allylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliunisalz von 6- (2-iIethylcyclohexylxanthogenacetaraido)penicillansäure, Schmp. 197°C. Die als Ausgangsstoff verwendete S-IIethylcyclohexylxanthogenessigsäure (gelbes, viskoses öl) wurde aus Kalium-2-raethylcyclohe:cylxantliogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliumsalz von 6- (4-llethylcyclohexylxanthogenacetanidojpenicillansäure, Schrnp. 196 C. Die als Ausgangsstoff νerv7^endete 4-Zethylcyclohexylxanthogenessigsäure (gelbes/ viskoses öl) v/urde aus Kaliura-4-raethylcyclohexylxanthogenat und Chloressigsäuro hergestellt.
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Kaliumsalz von 6- (3,3, S-Triinethylcyclohexylxanthogenacetanidojpenicillansäure, Schmp. 184°C. Die als Ausgangs stoff verwendete 3,3,B-Trimethylcyclohexylxanthogenes sigsäure (gelbes, viskoses öl) wurde aus Kalium-3,3,5-"triraethyl cyclohexylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliumsalz von ö-Cyclohexylmethylxanthogenacetanidopenicillansäure, Schmp. 2oÖ°C. Die als Ausgangsstoff verwendete Cyclohexylmethylxanthogenessigsäure 6gelbes, visko- j ses öl) wurde aus. Kaliuncyclohexylmethylxanthogenat und ; Chloressigsäure hergestellt.
KaliuHsalz von G-Cl-Adanantylnethylxantliogenacetamido) penicillansäure, Schnp. 183°C. Die als Ausgangsstoff verwendete 1-Aäamantylmethylxanthogenessigsäure (Schnp. 151° bis 152°C) v/urde aus lvali\«n-I-adaraantylnetlayl:ianthogenat und Chloressigsäurc hergestellt.
Kaliunsais von G-Benzylxanthogenacetaruiäopenicillansäure, Schmp»-. 133 C. Die als Ausgangsstoff verwendete Bcnzylxantliogenessigsäure (Schmp. 71° bis 74°C) vmrds aus Kaliunbensylxanthogcnat und Chloressigsiiure hergestellt.
Kaliünsals von G-/"*(2-i'lthoxyUthyl) xanthogenacetaraido_/pcnicillansäure, £chr.ip. 175l°^. Die als Aucgangsstoff vorv.'cndo-to (2-;L-iho::yäthyl)'i-ranthogeiieGsigscluro (gelben, visko ses öl) wurde-aus KaliuKi-(2-£ithoxyi.lthyl):-:anthogenat und Chloressigsüurc hergestellt. 9098A8/128ß
Kaliumsais von S-/™(2-Phenoxyäthyl) xanthogenacctainido_/ penicillansäure, Schr.ip. 1810C. Die als Ausgangsstoff verwendete (2-Phenoxyäthyl)xantIiogenessigsäurc (Schrap. 97 bis 99°C) wurde aus Kalium-(2-phenoxyäthyUxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliunsalz von 6~/ {2-licthylthioäthyl)xanthogcnacet- amido_/penicillan£räure, Schmp. 186 C. Die als Ausgangsstoff verwendete (2^-Methylthioäthyl)xanthogenessigsäure (Schnp. 81° bis 83°C) vnirde aus Kaliura-(2-methylthioäthyl)xanthoger nat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliunsalz von C-Furfurylxanthogenacetanidopenicillansäure, Schinp, 177 C. Die als Ausgangsstoff verwendete rurfurylxanthogenessigsäure (gelbes, viskoses Öl) vrurde aus Kaliurafurfurylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliuir,salz von G-(2-irctrahydropyranylinetiaYl5:anthogenacetaniciojpenicillansäure, Schnp. 2o3°C. Die als Ausgangsstoff verwendete 2~?etrahydropyranylnethylxanthagenessig~ '· säure (gelbes, viskoses öl) vnirde aus Kaliur.t-2-tetrahydropyranylraetliylicanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Kaliun von 6- (alpha-tieopentylxanthogcnnropiönar.ido) penicillansäure> Cclunp. 213°C. Die als Ausgangsstoff verv/endete alpha-Neopcntylxanthogenpropionsäure (s-chnp. G5°
9 0 9 8 4 3/1288
bis 63 C) wurde aus Kaliumneopentylxanthogenat und alpha-Brompropionsäure hergestellt.
Kaliumsalz von G-falpha-lithylxanthogenphenylacetamido)penicillansäure, Schmp. 135°C. Die als Ausgangsstoff verwendete alpha-iithylxanthogenphenylessigsäure (gelbes, viskoses öl) wurde aus Kaliumäthylxanthogenat und alpha-"Bromphenylessigsäure hergestellt.
Kaliurasalz von 6- (alpha-Äthylxanthogen-beta-phenylpropionaraido)penicillansäure, Schmp« 17o C. Die als Ausgangsstoff verwendete alpha-iithylxanthogen-beta-phenylpropionsäure (Schmp. 89 bis 9o G wurde aus Kaliumäthylxantogenat und alpha-Bron-beta-pheny!propionsäure hergestellt (siehe Biilmann und Madsen, Ann. Ao2, 338 (1913)).
Beispiel 3 (Verfahren Ay modifiziert)
Kaliumsalz von 6-(2~Piperidinoäthylxanthogenacetamidojpenicillansäure. -
2/G3 g (o,ol Mol) 2-Piperidinöäthylxanthogenessigsäure vmrden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und bei o°C mit einer. Losung von 2/1 g (o,ol Hol) Dicyclöhexylcarbo-
co cliimid in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 5 Minuten *^ v/urden 2,5-4 g (o,ol Mol) ö-Aminopenicillansäurekaliumsalz
^ in Io ml VJasscr sugefügt und wurde die Mischung 2 Stunden
f^ oo
co bei 5 bis Io C gerührt. Hach Zusatz von So ml Wasser wurde
der ausgefallene Dicyclohexy!harnstoff abfiltriert und
• . « I
• ·· · I
* · s * ft I
Filtrat bei einer Temperatur von weniger, als 2o C in Va-
kuum eingeengt. Das. durch wasserfreien ivther ausgefällte Kaliumsalz wurde filtriert und getrocknet. Die Ausbeutet betrug 4,3 g (G6-O-) ; Schmp. 16o°C.
Die als Ausgangsstoff verwendete 2-Piperidinoäthyl— xanthogenessigsüure (halbfeste Kasse) wurde aus Kalium-2-piperidinoäthylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Nach dem modifizierten Verfahren A wurde ferner hergestellt:
Kaliumsalz von 6-(l-Hethyl-3-piperiäyixanthogenacetamido)penicillansäure/ Schmp. 22o°C. Die als Ausgangsstoff verwendete l-:-Iethyl-3-piperidyl>:anthogenessigsäure (Schmp. 133° bis 139°C) vmrde aus Kai ium-1-nie thy 1-3-piper idylxanthogenat und Chloressigsäure hergestellt.
Beispiel 4 (Verfahren B)
Kaliumsalz von G-Äthylxanthogenacetaraidopenicillansäure.
Eine Mischung von l,8o g (o,ol Hol) iithylxanthogenessigsäure und Io ml Thionylchlorid wurde zwei Stunden auf dem Kassarbad unter Rückfluß erwärmt. Das übcrschüßige Thionyl- ■ Chlorid wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zweinal mit absolutem Benzol eingedampft. Das erhaltene Siiure-
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t f t ·
/T
chlorid wurde in Io ml Dioxan gelöst und dann allmählich unter ünrühren. mit einer abgekühlten Lösung von 2/16 g £p,pl Hol) G-Joninopenicillansäure in Io ml Wasser, 2o nl Dioxan und 3,o ml Triethylamin .versetzt. Nach zweistündigem Umrühren und Susatz von Wasser v/urden der ρΙί-Wert der Lösung mit verdünnter Salzsäure auf 2 bis 3 eingestellt und wurde die Lösung zweimal tait ilethylenchlorid extrahiert, !•lach der Trocknung wurde die Lösung eingeengt und mit 5 nl zweimolarer Kalium-2-äthylhexanoatlösung versetzt. Das durch Jither ausgefällte Italiumsalz wurde filtriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 3,3 g (795). Der Penicillinderivatgehalt betrug 7oS.
Analog v/urde hergestellt:
lialiurasalz von 6- talpha-neopentylxanthogoriisobutyr-* amido) penicillansUure, Schmp. 221 C. Die als Ausgangsstoff verwendete alpha-ICcopentylxanthogenisobuttersaure (Schnp.
Io6° bis loG°C) vmrde aus Kaliumneopentylxanthogenat und
alpha-Broi.iisobuttersciure hergestellt.
Beispiel 5 (Verfahren C)
ICaliur-isals von G-Kthylxanthogenacetamiäopenicillansäure.
Eine Lösung von 1,Go g (ο,οΐϊΐοΐ) KthylxanthogencsGigsäurc und 1,5 nl Triäthylardn in 25 ril Tetrahydrofuran (bsv;. Dir.athylformamid) A/urden auf -4p bis -5o°C abrfckühlt
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BADORlGlNAt
und unter Umrühren mit einer Lösung von 1,1 g (o,ol Hol) Äthylchlorfοrmiat in Io ial Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Ilinuten wurde eine abgekühlte Lösung von 2,16 g (O/Ol Hol) 6-Arainopenicillansäure in· Io ral Wasser, lf5 iul Triäthylanin und Io nl Tetrahydrofuran zugegeben. Nach zweistündigen Umrühren bei o°C vnirde die Lösung bis zum pH 2 bis 3 angesäuert und das freigesetzte Penicillinderivat nit llethylenchlorid extrahiert. Nach Entv/ässerung wurde die Lösung eingeengt und nit 5 nl zweimolarer Kalium-2-äthylhe:canoatlösung versetzt. Die Ausbeute an ausgefälltem Kaliumsalz betrug 2,3 g (55%). Der Penicillinderivatgehalten betrug 61%. '
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Claims (1)

ft Patentansprüche
1) Penicillinderivate,gekennzeichnet durch die allr gcraeine Forrael
SR1'
Il I
R-O-C-S-C-CONH-
I <
i2
worin R einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Aminoalkyl- oder einen heterocyclischen Rest darstellt, R Wasserstoff, eine Methyl-, Phenyl- oder- Benzyl-gruppe und R" Wasserstoff oder eine Kethylgruppe ist sowie deren nicht-giftige Salze,
2) Kaliumsalz von e-Üthyixanthögönacjatainidopenicillansäure. .
3) Kaliumsalz von ßpenicillansäure.
A) Kaliunisals von S-tlethylxanthogenacetaräidppenicillansäure.
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■ I t I Φ M
5) Kaliurasala von δ- (n-Propyl^anthogcnacetamiclo)-ponicillansäure.
φ -
S) Kaliur.isalz von 6- (i-Propyl::anthogenacetaraido)-penicillansäure.
7) Kaliunsalz von 6-in-Butylxanthogenacetanido)-penicillansäure.
8) Kaliumsais von e-itert.-Butylxanthogenacetamido).
penicillansäure.
9) Kaliumsais von 6-(n-Pentylxanthogenacstamido)-penicillansäure.
10) Xaliumsalz von 6-(n-OctylxanthogenaoiBtaniißo>« penioillansaure. .>
11) Kalium·*!» von l-(n«-Tetrad<icylxanthogen2Me«tani-
do)penicill*n>aure.
12) Kaliumsalz von 6-Allylxanthogenacetamiöopeni-
13) Kaliuiagals von e-U-MethylcyciohoxyixantJiogen acotamido)penicillansäure.
. 909848/1288
14) Kaliuinsalz von 6-(4-2Iethylcyclohexylxanthogen cetanido)penicillansäure.
15) Kaliumsals von G-iS^B-xanthogenacetanido)penicillansäure.
16) Kaliumsalz von 6-Cyclohexylnethylxanthogenacetamido)penicillansäure.
17) Kaliunsalz von 6-(l-Zidamantylmethylxanthogenacetanido) penicillansäure.
10) Kaliumsalz von e-Eenzylxanthögenacetainidopcnicillansäure.
19) Kaliunsals.von 6-//~(2'-iithoxyäthyl):ianthogenacetariiclo_/pcnicillansllure.
2o) ii
21) Kaliuinsais von 6-2r"(2-itCtkylthioätliyi)::ai-ithogG:aacetanido_7pcnicillansäure.
22) Keliuiasalz von G^FttrfurylxaiithogenacGtanido-
'i eil xc χ J. -^cn π ciuirc ·
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23) lialiuncalz von 6-(2-TetralivdropyrariylriCthyl-Xcuithogcnacetanido) penicillansäure.
24) Kalivunsalz von 6-(alpha-Neopentylxanthogcnpropionanido)penicillansäure.
25) Ivalivxisals von 6-(alpha-ilthylxanthogenphenyl- w acetar.iido) pcnicillaasliure.
26) Äaliimsalz von C-(alpha-Äthylxanthogen-bet;a- " phcnylpropionaniao) penicillansciure,
27) Xaliunsalz von 6-(2-PipcridinoäthylxanthogGn— acatarAido) penicillansäure-
23) Kaliioraaals von 6-(l-lIetiayl-o-pipGridylxanthogenacctanido)penicillansüurc.
2D) KslxuÄsals von 6-iithylxanthogenacetaraido)penicillansäuro.
3o) Kaliunsalz von C- (alpha-ilcopentylxantogeniso-
31) Kaliur-.oals von S-Xthylxanthogenacetarciäoperiic i1lan säurc.
909848/1288·
32) Verfahren "ur Herstellung" von Penicillinderivaten oder deren Salzen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß nan 6-£niinopenicil !ansäure oder deren Salz in an eich bekannter Reise mit einen reaktiven Derivat einor Carbonsäure der allgemeinen Formel
R-O-C-S-C- COOH
1 ">
in der H1-R und H" die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
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