DE1924150C - Herstellung von cis-Propenyl-phosphonsäureestern - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von cis-Propenyl-phosphonsäureestern, bei dem man einen Ester der trans-[2-(Dimethylboryl)-vinyl]-phosphonsäure in Gegenwart einer Base mit Jod behandelt.

Die Umsetzung von Jod mit dem trans-Diester von [2-(Dimethylboryl)-vinyl]-phosphonsäure zur Herstellung des Diesters von cis-Propenyl-phosphonsäure wird in Gegenwart einer passenden Base ausgeführt, wie den Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden. Die Bezeichnung eis, wie sie zur Beschreibung der 1,-^poxypropyl-phosphonsäure-Verbindungen verwendet wird, bedeutet, daß jedes der Wasserstoffatome, welches an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propyl-phosphonsäure gebunden ist, sich auf der gleichen Seite des Oxid-Ringes befindet.

Es kann jedes inerte Lösungsmittel, in dem die Reaktionsteilnehmer teilweise löslich sind, verwendet werden, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dimethoxyätban und Diäthy'englykoldimethyläther. Im Hinblick auf die Natur der Reaktionsteilnehmer wird die Umsetzung üblicherweise unterhalb 40⁰C und vorzugsweise bei —10 bis 0⁰C ausgeführt, wenn sie bei Atmosphärendruck vorgenommen wird.

Die cis-Propenyl-phosphonsäureester können zur cis-Propenylphosphonsäure hydrolysiert werden.

Die (±)- und (—Hcis-l^-EpoxypropyO-phosphon-S? 'ire und ihre Salze sind wertvoll als antimikrobielle Mittel, die das Wachstum sowohl gram-positiver als auch gram-negativer pathogen er Bakterien inhibieren. Die (—)-Form und insbesondere ihre Salze, wie die Natrium- und Calciumsalze, sind aktiv gegen Bacillus, Escherichia, Staphylococci, Salmonella und Proteus-Pathogene und gegen Antibiotika-resistente Stämme davon. Salze von (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sind auch nützlich zur Behandlung von Krankheiten, welche durch bakterielle Infektionen bei Mensch und Tier verursacht sind, und sind in dieser Beziehung besonders wertvoll, da sie gegen Stämme von Pathogenen aktiv sind, welche gegen die derzeit verwendeten antibaktericflen Mittel resistent sind. Sie lind auch besonders wertvoll, da sie bei oraler Verabreichung wirksam sind, wenn sie auch parentelra verabreicht werden können.

Zusätzlich sind die Salze von (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure nützlich als Konservierungsmittel bei industriellen Anwendungszwecken, da sie in wirksamer Weise unerwünschtes Bakierienwachstum in dem in Papierfabriken verwendeten Siebwasser und in Farben, z. B. in Polyvinylacetat-Latexfarbe, inhibieren.

Beispiel 1

(Stufen A und B beschreiben die Herstellung der

Ausgangsverbindung und gehören nicht zur

Erfindung)

Stufe A: Diisopropyl-natriumphosphit

Einer Lösung von 16,6 g (0,1 Mol) Diisopropylphosphonat in 100 ml 2-Äthoxyäthanol fügt man vorsichtig eine Dispersion von Natriumhydrid in öl (4,8 g, 0,1 Mol, 50% Mineralöl) anteilsweise zu, rührt das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört, verdampft das Lösungsmittel und verwendet den Rückstand von Diisopropyl-natriumphosphit in der nachfolgenden Stufe.

Stufe B: Diisopropyl-äthinyl-phosphonat

Einer Lösung von 18,8 g (0,1 Mol) Diisopropylnatriumphosphit in 100 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,1 Mol S-Pyranyloxy-ß-methyl-l-brom-l-butin bei -70°C zu, hält das Gemisch 12 Stunden bei -70⁰C, bringt es dann langsam auf Raumtemperatur, um das Phosphonat des Pyranyläthers zu erhalten, entfernt das Tetrahydrofuran unter Vakuum und löst das

ίο zurückbleibende öl in 40 ml Methanol, welches 3 ml 25%ige Schwefelsäure enthält, während 2 Stunden, um DiisopropyI-(3-hydroxy-3-methyI-l-butinyl)-phosphonat zu erhalten. Das Diisopropyl-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-phosphonat wird dam- bei 100° C und 0,5 mm Quecksilber in Gegenwart von 0,2 g Cäsiumcarbonat erhitzt, um Diisopropyl-äthinyl-phosphonat zu gewinnen.

Stufe C: Diisopropyl-cis-propenyl-phosphonat
^ao (Erfindungsgemäßes Verfahren)

Einer Lösung von 1,45 g (25 mMol) Tetramethyldiboran in 30 ml Tetrahydrofuran fügt man bei —10° C eine Lösung von 6,7 g (25 inMol) Diisopropyl-äthinyl-

»5 phosphonat in 40 ml Tetrahydrofuran zu, rührt, sobald eine vollständige Lösung gebildet ist, das Diisopropyl-[2-(dimethylboryl)-vinyl]-phosphonat- Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt das Reaktionsgemisch neuerlich auf — 10⁰C, fügt 20 ml 6n Natriumhydroxid-Lösung zu, setit dann während einer Zeitspanne von 15 Minuten eine Lösung von 6,35 g (25 mMol) Jod in 10 ml Tetrahydrofuran zu, läßt das Reaktions<»emisch auf Raumtemperatur kommen und zersetzt das überschüssige Jod durch Zugabe von wäßrigem Natriumthiosulfat. Das Diisopropyl-cis-propenyl-phosphonat wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroform-Extrakt wird getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, um Diisopropyl-cis-propeny'iphosphonat zu ergeben.

Beispiel 2
Diäthyl-cis-propenyl-phosphonat

Stufe A: Diäthyl-äthinyl-phosphonat
(Herstellung der Ausgangsverbindung)

Die obige Verbindung wird hergestellt, inJem man im wesentlichen den gleichen Methoden folgt, die im Beispiel 1, Stufe B, beschrieben sind, wobei man eine äquimolare Menge an Diäthylnatriumphosphit an Stelle des in diesem Beispiel verwendeten Diisopropylnatriumphoäphits verwendet, um Diäthyläthinylphosphonat zu ergeben.

Stufe B: Diäthyl-cis-propenyl-p'iosphonat (Erfindungsgemäßes Verfahren)

Einer Lösung von 1,45 g (25 mMol) Tetramethyldiboran in 20 ml Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 4,03 g (25 mMol) Diäthyl-äthinyl-phos-

phonat in 25 ml Tetrahydrofuran zu, läßt, sobald sich eine vollständige Lösung gebildet hat, das Reaktionsgemisch, welches das Diä(hyl-[2-(dimethylboryl)-vinyl]-phosphonat enthält, auf Raumtemperatur kommen, rührt dann weitere 45 Minuten, kühlt dann das

6j Reaktionsgemisch neuerlich auf —10°C ab, setzt 15 ml 6n Natriumhydroxid-Lösung zu und danach tropfenweise eine Lösung von 6,35 g (25 mMol) Jod in 10 ml Tetrahydrofuran während einer Zeitspanne

Claims (1)

1. 3 4

   von 20 Minuten. Man läßt das Reaktionsgemisch auf thiosulfat. Das Diallyl-cis-propenyl-phosphonat wird

   Raumtemperatur kommen, zerseizt jegliches über- mit zweimal 50-ml-Anteilen Chloroform extrahiert,

   schüssiges Jod durch Zugabe von wäßrigem Natrium- die Chloroform-Lösung wird getrocknet und filtriert

   thiosulfat, extrahiert das Diäthyl-c.is-propenyl-phos- und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um

   phonat in Pentan, trocknet die Lösung, filtriert die 5 Dially'-cis-propenyl-phosphonat zu erhalten.

   Pentan-Lösung und entfernt das Lösungsmittel unter

   Vakuum, um Diäthyl-cis-propenyl-phosphonat zu B e ί s ρ i e 1 4

   erhalten. Di-tert.-butyl-cis-propenyl-phosphonat

   B e i s ρ i e 1 3 _jq (Stufen A und B beschreiben die Herstellung der

   Diallyl-cis-propenyl-phosphonat Ausgangsverbindungen)

   (Stufen A und B beschreiben die Herstellung der Stufe A: Di-tert.-butyl-natrium-phosphit

   Ausgangsverbindung) _Durch Einsetzen einer äquimolaren Menge von Stufe A: Diallyl-natrium-phosphit Di-tert.-butyl-phosphonat an Stelle des Diisopropyl-Durch Einsetzen einer äquimolaren Menge von 15 phosphonats in Stufe A des Beispiels 1, wobei man Diallyl-phosphonat an Stelle des Diisopropyl-phos- dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird Diphonats in Srufe A des Beispiels 1, wobei man dem tert.-butyl-natrium-phosphit erhalten,
   dort beschriebenen Verfahren folgt, wird Diallylnatrium-phosphit erhalten. ^{Stufe B:} Di-tert.-butyl-äthmyl-phosphonat

   ct„f» n. tv ·ι. ι «λ.·« ι _ni,_nr_ni,_nno_t ^fl0 Durch Einsetzen einer äquimolaren Menge von Di-Stufe B: Diailyl-athinyl-phosphonat tert.-butyl-natrium-phosphit an Stelle des im BeiEiner Lösung von 18,5 g (0,1 Mol) Diallyl-natrium- spiel 1, Stufe B, verwendeten Diisopropyl-natriumphosphit in 100 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,1 Mol phosphits, wobsi man dem dort beschriebenen Ver-3-Pyranyloxy-3-methyI-l-brom-l-butin bei — 7O⁰C zu, fahren folgt, wird Di-tert.-butyl-äthinylphosphonat hält das Gemisch während 12 Stunden bei -70⁰C, as erhalten.

   bringt dann langsam auf Raumtemperatur, um das . , . ...
   Phosphonat u,s Pyranyläthers zu erhalten, entfernt ^{Stufe C:} Di-tert.-butyl-cis-propenyl-phosphonat
   das Tetrahydrofuran unter Vakuum, löst das zurück- (Erfindungsgemäßes Verfahren)
   bleibende Ol in 40 ml Methanol, welches 3 ml 25%ige Einer Lösung von 1,45 g (25 mMol) Tetramethyl-Schwefelsäure enthält, rührt wfirend 2 Stunden, um 30 diboran in 30 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 bis Diallyl-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-phosphonat zu -1O⁰C eine Lösung von 5,5 g (25 mMol) Di-tert.-srhalten, erhitzt dann das Diallyl-(3-hydroxy-3-methyl- butyl-äthinyl-phosphonat in 30 ml Tetrahydrofuran zu, l-butinyl)-phosphonat bei 100⁰C und 0,5 mm Queck- läßt, sobald die Umsetzung vollständig ist, die Lösung, silberdruck in Gegenwart von 0,2 g Caesiumcarbonat, welche das Di-tert.-buiyI-J2-(dimethylboryl)-vinyl]-kühlt dann das Reaktionsgemisch ab, setzt eine 35 phosphonat enthält, auf Raumtemperatur kommen, «töchiometrische Menge Allylbromid zu und erhitzt rührt dann 45 Minuten, küh!t dann die Lösung von dann das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Di-tert.-butyl-[2-(dimethylboryl)-vinyl]-phosphonat 5O⁰C. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das auf -1O⁰C ab, setzt 20 ml 6n Natriumhydroxid-Lö-Lösungsmittel entfernt, um Diallyl-äthinyl-phosphonat sung zu, worauf die tropfenweise Zugabe einer Lösung zu erhalten. 40 _Von 6,35 g (25 mMol) Jod in 10 ml Tetrahydrofuran „..,,_..„,. . . , . während einer Zeitspanne von 15 Minuten folgt, läßt Stufe C: Diallyl-cis-propeny -phosphonat _{das Reaktionsgernis(}r_{h auf} Raumtemperatur kommen, (Erfindungsgemäßes Verfahren) ^ _{d&s ü} ⁶ _{berschüssige Jod durch Zugabe einer}

   Zu 1,45 g (25 mMol) Tetramethyl-diboran in 20 ml kleinen Menge wäßrigen Natriumthiosulfats, entfernt Tetrahydrofuran fügt man bei —10°C eine Lösung 45 das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck und

   von 4,6 g (25 mMol) Diallyl-äthinyl-phosphat in extrahiert den Rückstand mit Chloroform, welches

   20 ml Tetrahydrofuran zu, rührt, sobald sich eine dann über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die

   vollständige Lösung gebildet hat, das Reaktions- Lösung wird dann filtriert, und das Lösungsmittel

   gemisch, welches das Diallyl-[-(dimethyl-boryl)-vinyl]- wird unter Vakuum entfernt, um Di-tert.-butyl-cis-

   phosphonat enthält, während weiterer 45 Minuten bei 50 propenyl-phosphonat zu erhalten.
   Raumtemperatur, kühlt dann das Reaktionsgemisch

   neuerlich auf -10³C ab, setzt dann 15 ml 6n Natrium- Patentanspruch:
   hydroxid-Lösung zu, worauf die tropfenweise Zugabe

   einer Lösung von 6,35 g (25 mMol) Jod in 10 ml Verfahren zur Herstellung von cis-Propenyl-Tetrahydrofuran während einer Zeitspanne von 15 Mi- 55 phosphonsäurecstern, dadurch ge kennnuten folgt, läßt dann das Reaktionsgemisch auf zeichnet, daß man einen Ester der trän*· Raumtempcratur kommen und zersetzt jeglichen Jod- [2-(Dimethylboryl)-vinyl]-phosphonsäure in GeÜberschuß durch Zugabe von wäßrigem Natrium- genwart einer Base mit Jod behandelt.