DE1922193B2

DE1922193B2 - N-propionyl- epsilon - amino-capronsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel und kosmetische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1922193B2
Application number: DE19691922193
Authority: DE
Inventors: Jean Neuilly-Sur-Seine Choay (Frannkreich)
Original assignee: Choay SA
Current assignee: Choay SA
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1969-04-30
Publication date: 1977-09-22
Also published as: GB1206386A; BE732372A; DE1922193C3; DE1922193A1

Description

Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere zur Behandlung von Anomalien bei der Vernarbung, die mit Störungen der Bindegewebsbildung zusammenhängen, eingesetzt werden.

Als pharmazeutische Zusammensetzungen kommen trinkbare und injizierbare Zusammensetzungen sowie Tabletten, Dragees, Suppositorien und topische Zusammensetzungen, wie Pomaden, Salben, in Betracht.

Die kosmetischen Zusammensetzungen umfassen Pomaden, Cremes, eine Milch, Lotionen und Behändlungsmasken, Mittel zum Abschminken, Schminkbasen, Puder, Grundstoffe für den Teint.

N-Propionyl-e-amino-capronsäure schmilzt je nach ihrem Reinheitsgrad bei 45 bis 58°C. Sie ist sehr gut löslich in Trichloräthylen, Äthanol und Wasser, wenig löslich in Äther und unlöslich in Hexan. Im Infrarot-Spektrum treten folgende charakteristische Banden auf:

3315,1642, 1517 cm-'(Amidgruppe)

1700 cm -' (Carboxylgruppe)

Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Äthanol, Wasser, konzentriertem Ammoniak (25 :3 :4 Volumenteile) als Laufmittelsystem ergibt sich nach Einwirkung von Joddampf:

R_r (N-Propionyl-f-amino-capronsäure)

45

R_f (f-Amino-capronsäure)

^ 1,65

Durch Lösen von 100 mg N-Propionyl-e-amino-capronsäure in 10 bis 20 ecm destilliertem V/asser und Titrieren gegen n/10 Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein als Indikator erhielt man für diese Säure einen Titer von 99,8%, was durch die potentiometrische Titrationskurve bestätigt wurde.

Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalz der N-Propionyl-e-amino-capronsäure haben folgende physikalisehe Eigenschaften:

Nil

Me

Mol-Gew.	209,23	412,55	396,80
F. ( C)	199-201	179-182	nicht bestimmt,
			da hygroskopisch

Diese Salze liegen in Form weißer, in Wasser und Alkohol löslicher, in Aceton und Äther unlöslicher

Pulver vor.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der

Erfindung.

A. Herstellung der N-Propionyl-e-amino-capronsäure

Beispiel 1

In einen mit einem Rückflußkühler versehenen und auf einem Wasserbad erwärmten Glaskolben gibt man 44 g (0,168 Mol) ε-Amino-capronsäure und 50 g (0,191 Mol) Propionsäureanhydrid. Man erwärmt 8 Stunden; nach dem Abkühlen gibt man Diäthyläther zu, bis man ein öl (1) erhält, das man von der ätherischen Schicht durch Dekantieren abtrennt.

Die verbleibende ätherische Lösung wird mit Petroläther behandelt. Durch Dekantieren trennt man voneinander eine ölige Schicht (2) und eine ätherische Schicht (Diäthyläther+ Petroläther), die aufbewahrt

Die Fraktionen (1) und (2) werden über Nach» in den Kühlschrank gestellt, die Fraktion (2) kristallisiert vollständig, die Fraktion (1) kristallisiert teilweise aus.

Man reinigt die Fraktion (2) durch Absaugen der Kristalle auf einer Nutsche und anschließendes Waschen mit Diäthyläther, der die Propionsäure löst. Das erhaltene Produkt liegt in Form eines weißen Pulvers vor, das bei 56 bis 58°C schmilzt.

Bestimmung der Säurezahl:
Ber.:213;
gef.:214.

Die Analyse ergab folgende Werte: Ber.: N 7,48, C 57,75, H 9,14%; gef.: N 7,66, C 57,22, H 8,94%.

B. Herstellung von kosmetischen Zusammensetzungen auf der Basis von N-Propionyl-e-amino-capronsäure

Beispiel 2 Herstellung einer kosmetischen Creme

Man stellt eine kosmetische Creme der folgenden Zusammensetzung her:

Ig 10g

N-Propionyl-E-amino-capronsäure Perhydrosqualen

Ein aus 9 Fettsäuren von Ce—C28 aufgebautes Lipidsubstrat, das eine in Wasser autoemulgierbare Masse bildet 27 g

Sorbinsäure 0,4 g

Wasser, ad. 100 g

indem man folgendermaßen verfährt:

Herstellungsart a) Herstellung der öligen Phase

Die vorstehend erwähnten Fettkörper und die öligen Trägerstoffe werden in einem Wasserbad auf etwa 60 bis 70° C gebracht.

b) Herstellung der wäßrigen Phase

Die wasserlöslichen Produkte, Sorbinsäure und N-Propionyl-E-amino-capronsäure, werden in der zur Herstellung erforderlichen Wassermenge gelöst. Diese Lösung wird auf 60⁰C gebrächt.

c) Herstellung der Pomade

Die wäßrige Phase wird langsam in die ölige Phase eingeführt. Das Ganze wird unter langsamem Rühren

(um die Einarbeitung von Luft zu vermeiden) bis zur Abkühlung auf etwa 30⁰C gehalten. Der pH-Wert der Creme wird auf 5,5 bis 5,8 eingestellt. Anschließend wird sie zur Läuterung der Creme in einen Homogenisator gebracht.

Beispiel 3

Herstellung einer kosmetischen Milch

Man stellt eine kosmetische Milch der folgenden Zusammensetzung her:

Hamameliswasser
Wasser, ad.

indem man folgendermaßen verfährt:
Herstellungsart

10g
100g

ι g

3 g

5 _g

6 g
0,2 g

100 g

N-Propionyl-e-amino-capronsäure
Mischungen aus Mono- und Diestern der
Stearin- und Palmitinsäure mit
Polyoxyäthylenglycol mit einem mittleren
Molekulargewicht von 300
Mischungen aus Mono- und Diestern der
Stearin- und Palmitinsäure mit
Polyoxyäthylenglycol mit einem mittleren
Molekulargewicht von 600
Weizenkeimöl
Sorbit
Sorbinsäure
Wasser, ad.

indem man folgendermaßen verfährt:

Herstellungsart
a) Herstellung der öligen Phase

Die vorstehend erwähnten Fettkörper und die öligen Verbindungen, Weizenkeimöl, werden in einem Wasserbad bis zum Schmelzen jedes Bestandteils auf 35 bis 40° C gebracht.

b) Herstellung der wäßrigen Phase

Die wasserlöslichen Produkte, Sorbinsäure und N-Propionyl-e-amino-capronsäure, werden in der zur Herstellung erforderlichen Menge Wasser und in Sorbit gelöst. Diese Lösung wird auf eine Temperatur von 40° C gebracht.

c) Herstellung der kosmetischen Milch

Die wäßrige Phase wird unter langsamem und konstantem Rühren bis zum Abkühlen in die ölige Phase eingeführt. Anschließend wird das Ganze in einen Homogenisator gebracht.

Beispiel 4
Herstellung einer kosmetischen Creme

Man stellt eine kosmetische Creme der folgenden Zusammensetzung her:

a) Herstellung der öligen Phase

Alle Fettkörper, die öllöslichen Emulgatoren, die öligen Verbindungen und Weizenkeimöl werden in einem Wasserbad auf etwa 60 bis 70⁰C gebracht.

b) Herstellung der wäßrigen Phase

Die wasserlöslichen Produkte, N-Propionyl-e-amino-

capronsäure und Sorbinsäure, werden in der wäßrigen Phase gelöst, die das zur Herstellung erforderliche Hamameliswasser und Wasser enthält. Diese Phase wird auf 6O⁰C gebracht.

c) Herstellung der kosmetischen Creme

Die beiden Phasen werden unter langsamem Rühren vereinigt, und die Emulsion wird bis zum Abkühlen auf etwa 30 bis 40⁰C durchgearbeitet. Der pH-Wert der Cieme wird auf 5,5 bis 5,8 eingestellt. Anschließend folgt eine Homogenisierung.

Beispiel 5

Herstellung einer kosmetischen Creme

Man stellt eine kosmetische Creme der folgenden Zusammensetzung her:

N-Propionyl-e-amino-capronsäure	ig
Zusammensetzung, die einen
Polyoxyäthylenalkohol enthält	9g
Lanolinöl	2g
Weizenkeimöl	14 g
Cetyialkohol	0,5 g
Stearinsäure	5g
Triäthanolamin	2,5 g
Sorbinsäure	0,2 g
Wasser, ad.	100g

N-Propionyl-e-amino-capronsäure	»g.
Polyglykoläther von Fettalkoholen mit
etwa 67 bis 69% Äthylenoxid, bezogen
auf die gesättigten Fettalkohole	4g
Decylester der ölsäure	6g
Kondensationsprodukt von gesättigten
Fettalkoholen	4g
Mischung aus gleichen Teilen
Cetyialkohol und Stearylalkohol	10g
Weizenkeimöl	Hg
Tocopherolacetat	0.1g
Sorbinsäure	0,2 g

indem man folgendermaßen verfährt:

Herstellungsart
a) Herstellung der öligen Phase

Alle Fettkörper, die öligen Trägerstoffe und die öllöslichen Produkte, Polyoxyäthylenalkohol, Lanolinöl, Weizenkeimöl, Cetyialkohol, Stearinsäure, Triäthanolamin werden in einem Wasserbad auf eine Temperatur von 60 bis 65° C gebracht.

b) Herstellung der wäßrigen Phase

Die wasserlöslichen Produkte, Sorbinsäure und N-Propionyl-e-amino-capronsäure, werden in der wäßrigen Phase, dem zur Herstellung erforderlichen («j Hamameliswasser und Wasser, gelöst. Diese Phase wird auf 60° C gebracht.

c) Herstellung der kosmetischen Pomade

Die beiden Phasen werden unter langsamem Rühren vereinigt, und die Emulsion wird bis zum Abkühlen auf etwa 30 bis 40°C durchgemischt. Der pH-Wert der Creme wird auf 5,5 bis 5,8 eingestellt. Anschließend wird homogenisiert.

C. Zusammenfassung der pharmakologischen und

klinischen Versuche, die mit

N-Propionyl-e-amino^apronsäure und ihren Salzen sowie der sie enthaltenden Zusammensetzungen

durchgeführt wurden

I. Untersuchung der pharmakologischen
Eigenschaften von N-Propionyl-c-amino-capronsäure

und ihrer Na- und Ca-Salze
1.Toxikologische Untersuchung _|0

Die obigen Verbindungen wurden innerhalb von Zeiträumen, die für bestimmte Tiere bis zu 45 Tagen betrugen, in Dosen von 100, 200 und 300 mg/kg an Ratten und Mäuse verabreicht. Bei den behandelten Tieren wurde keine auf diese Verbindungen zurückzuführende Mortalität festgestellt, und die durchgeführten histologischen Untersuchungen zeigten keine Veränderung der Hauptorgane bei irgendeinem der behandelten Tiere. Die DL₅G von N-Propionyl-E-amino-capronsäure bei oraler Verabreichung beträgt in 3 sowie 7 Tagen 15 g/kg bei den Grenzwerten für P = 0,05 von 12,4 bzw. 18,4 g/kg. Die DL50 von N-Propionyl-e-amino-capronsäure bei intragastrischer Verabreichung während 3 sowie 7 Tagen beträgt 15 g/kg mit Grenzwerten für P = 0,05 von 12,4 bzw. 18,4 g/kg. Es ergibt sich, daß man bei der Verbindung N-Acetyl-e-amino-capronsäure eine DL50 in der Größenordnung von 10 g/kg bei 24 und 48 Stunden beobachtet, wohingegen man bei der erfindungsgemäßen Verbindung eine DL50 während 3 Tagen von 15 g/kg unter Erzielung der gleichen Versuchsergebnisse während eines Versuchszeitraumes von 7 Stunden beobachtet.

2. Wirkung der N-Propionyl-e-amino-capronsäure
auf die Bindegewebe

35

a) Wirkung auf das Hautbindegewebe

Bei der Ratte und bei der Maus wurde mit Hilfe verschiedener Tests die Wirkung der N-Propionyl-ε-amino-capronsäure auf das Hautbindegewebe untersucht.

ai) Wirkung auf die mit Hilfe von UV-Strahlen
hervorgerufene Verbrennung

Eine Rückenoberfläche der Haut der Ratte wurde enthaart und anschließend mit UV-Licht aus einer 300-W-Lampe 10 Minuten lang bestrahlt, wobei die Bestrahlungsquelle sich in einem Abstand von 50 cm von dem Tier befand. Man erhielt so eine schwere Verbrennung, die den von der Sonne hervorgerufenen Verbrennungen genau analog war.

Eine 5% aktive Substanz enthaltende Pomade wurde auf die Tiere aufgetragen, wobei die Pomade in einer Menge von 1 g pro Tag 4 aufeinanderfolgende Tage lang 2mal täglich aufgetragen wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse wurden mit den bei Vergleichstieren erhaltenen verglichen.

Es wurde festgestellt, daß im Gegensatz zu den Vergleichstieren die Phlyktäne schnell verschwanden, während die Schuppenbildung gering war.

Unter den experimentellen Bedingungen zeigte die N-Propionyl-r-amino-capronsäure bei experimentellen Verbrennungen eine sehr günstige Wirkung. In der Tat vernarbten bei der Gruppe der mit iöö mg/kg behandelten Tiere die Brandwunden in 45 Tagen und bei der mit 200 mg/kg behandelten Gruppe in 35 Tagen, wohingegen die Verbrennungen der Vergleichstiere in 60 Tagen vernarbten.

a₂) Wirkung auf einen gestreckten Hautlappen
bei einer alten Ratte

Die Messung wurde durchgeführt, indem eine Kraft von 50 g 5 Minuten lang auf einen Hautlappen mit einer Länge von 3 cm und einer Breite von 0,50 cm angewandt und die Länge des Hautlappens gemessen wurde, ohne die Spannung zu lockern. Bei Wegnahme des Gewichts nahm der Hautlappen seine ursprüngliche Länge wieder an.

Es wurde festgestellt, daß beim Auftragen einer 5%igen Pomade in einer Menge von 1 g pro Tag und pro Tier innerhalb eines Zeitraums von 1 Monat eine größere Dehnung erzielt wurde als bei unbehandelten oder mit einer Placebo-Pomade behandelten Ver gleichstieren.

Außerdem wurde bei einem anderen Test festgestellt, daß diese Substanz auf die Epidermis wirkt, indem sie ihre Trophizität erhöht. Der betreffende Test bestand darin, daß die Verkürzung eines Hautlappens bei einer kastrierten Maus untersucht wurde, indem die Oberfläche eines mit einer Schablone entnommenen Hauistücks gemessen wurde. Die Schablone hatte eine Fläche von 225 mm². Die Umrisse davon wurden auf die Rückenhaut der Maus in der rasierten Zone gezeichnet und mit feinen Scheren herausgeschnitten. Die zusammengezogene Oberfläche wurde alsbald mit der Lupe auf einem Millimeterpapier gemessen.

Es wurde festgestellt, daß bei Aufbringung von 50, 10 und 2 mg einer 5%igen Pomade pro Tier und pro Tag eine stärkere Verkürzung der Hautlappen erzielt werden konnte als bei den Vergleichstieren oder bei denjenigen, die ein einfaches Placebo erhielten, wobei die Behandlung 5 Wochen dauerte.

Die vergleichende histologische Untersuchung der Häute von alten Ratten und kastrierten Mäusen und der behandelten Tiere hat das Vorhandensein von Mucopolysacchariden in dem Hautbindegewebe und von normalen Kollagenfasern gezeigt. Dieses zusammen verleiht der Haut wieder eine bessere Elastizität.

Ά3) Wirkung auf eine künstlich beigebrachte Wunde

Diese Wirkung wurde bei Ratten untersucht, wobei eine künstlich hervorgerufene Wunde verwendet wurde, deren Vernarbung mit Hilfe von Crotonöl künstlich verzögert wurde.

Die N-Propionyt-e-amino-capronsäure wurde in freier Form oder in Form eines ihrer Salze (Na- und Ca-Salze) in einer Dosis von 100 und 200 mg/kg/Tag auf oralem Wege verabreicht.

Bei dieser Dosis beschleunigte die Substanz die VernarbungGprozesse und erlaubte die Bildung einer qualitativ guten Narbe. In histologischer Hinsicht wurde festgestellt, daß das wiedergebildete Gewebe von einem normalen, gut durchbluteten und wenig faserigen Bindegewebe gebildet wurde, das die schnelle Epithelisation begünstigt.

Eine vollständige Vernarbung wird bei der Gruppe von Tieren, die 100 mg/kg N-Propionyl-e-amino-capronsäure erhalten haben, in 30 Tagen erhalten und bei der Gruppe von Tieren, die 200 mg/kg N-Propionyl-ε-amino-capronsäure erhalten haben, in 20 Tagen erhalten. In beider. Fällen ist die Vernarbung von guter Qualität.

Wie aus der Literaturstelle »Therapie«, 1966, XXI, Seite 431 bis 437, und insbesondere graphische Darstellung auf Seite 434, hervorgeht, werden mit der Vergleichssubstanz N-Acetyl-e-amino-capronsäure die

vorstehend erläuterten Ergebnisse nicht erhalten. So ist gemäß dieser graphischen Darstellung bei einer Dosis von 300 mg/kg die Vernarbung erst nach 22 Tagen abgeschlossen, wohingegen im erfindungsgemäßen Fall, wie vorstehend erläutert, bei der geringeren Dosis von s 200 mg/kg die Vernarbung bereits nach 20 Tagen abgeschlossen ist.

Des weiteren ist die Qualität der erhaltenen Vernarbung von entscheidender Bedeutung. Wie aus den vorstehenden Ausführungen hervorgeht, ist die Qualität im erfindungsgemäßen Fall sehr gut, und es wird eine weiche Narbe und eine glatte Epidermis erhalten, ein Ergebnis, das in dieser Qualität durch die Vergleichssubstanz nicht erzielt werden kann.

b) Wirkung auf das Knochenbindegewebe

Die Wirkung der N-Propionyl-e-amino-capronsäure und der erwähnten Salze auf Knochenbindegewebe wurde an Wistar-Ratten untersucht. Das Verfahren bestand darin, daß ein Bruch erzeugt wurde, der weder eingerenkt noch gerichtet warde. Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit Hilfe klinischer, röntgenographischer und histologischer Untersuchungen untersucht. Die verabreichten Dosen betrugen 100 und 200 mg/kg pro Tag und pro Tier.

Die bei den behandelten Tieren erzielten Ergebnisse wurden mit den bei den Vergleichstieren erzielten Ergebnissen verglichen, und es wurde festgestellt, daß bei den behandelten Tieren die optimalen Bedingungen der Verknöcherung des Kallus der Fraktur viel schneller eintraten und daß die Entwicklung der Stadien rascher war und daß diese mehr dachziegelartig aussahen.

Bei den behandelten Tieren wurde in der Mehrzahl der Fälle am 35. Tage die Knochenbildung erzielt, während bei den Vergleichstieren sie erst am 45. Tage eintrat.

Bei den 20 mit N-Propionyl-e-amino-capronsäure in einer Dosis von 200 mg/kg behandelten Brüchen waren 60% der Fälle am 30. Tag konsolidiert, wobei bei den verbliebenen 40% die Konsolidation nach 40 Tagen erhalten war.

Bei den 20 mit N-Propionyl-e-amino-capronsäure in einer Dosis von 100 mg/kg behandelten Brüchen war bei 65% der Fälle die Konsolidation nach 35 Behandlungstagcn vollständig, wobei in den anderen Fällen im Durchschnitt nach 40 Tagen eine Konsolidation erreicht war.

Bezüglich der Vergleichssubstanz N-Acetyl-f-aminocapronsäurc sei auf die Literattirstcllc »Chemical Abstracts«, 66 (1967), 36502, verwiesen, wonach bei der so höheren Dosis von 200 bis 300 mg/kg pro Tag 65% der Brüche in 35 Tagen geheilt werden, also eine vergleichbare Wirkung bei lediglich höherer Dosis erzielt wird.

c) Wirkung auf die Bindegewebe der Organe
Die Wirkung der N-Propionyl-e-amino-capronsa'iire und ihrer Salze auf die Bindegewebe der Organe wurde durch 2 Tests gezeigt, d. h. bei der bei einem Hund künstlich hervorgerulencn Pankrcatitis und bei der <.<> einer Katze hervorgerufenen Peritoncalverwachsungen.

ei) Wirkung der N-Propionyl-F-amino-capronsäure
und der erwähnten Salze auf die bei einem Hund ,,..

künstlich hervorgerufene Pankrcatitis
Die künstlichen Bauchspcicheldrüsencntzündungen beim Hund wurden nach einem sorgfältig ausgearbeiteten Plan unter Verwendung von Injektionen in den Ductus einer Mischung aus einem pankreatitischen enzymatischen Komplex und Galle hervorgerufen.

Die N-Propionyl-e-amino-capronsäure wurde oral, beginnend mit dem 3. Tage, in einer Dosis von 300 mg/kg pro Tag verabreicht. Der Versuch wurde mit 2 Gruppen von je 10 Hunden durchgeführt, von denen die eine Gruppe zum Vergleich diente und die andere Gruppe behandelt wurde.

30 Tage nach Beendigung der Behandlung wurde eine Probelaparotomie durchgeführt. Die Ergebnisse waren folgende:
Vergleichstiere:

makroskopisch: skleroatrophischer Pankreas; mikroskopisch: sehr starke Fibröse, Ersticken der

Glanduläracini.
Behandelte Tiere:

makroskopisch: ganz normaler Pankreas; mikroskopisch: es wurden nur einige kleine Fibrosetrabeculae festgestellt, die Glanduläracini waren normal.

C₂) Wirkung der N-Propionyl-e-amino-capronsäure und der erwähnten Salze auf die peritonealen

Verwachsungen der Katze

Die peritonealen Verwachsungen wurden durch Bestreuen des Peritoneums mit Talk nach der Laparotomie hervorgerufen. Die N-Propionyl-e-aminocapronsäure wurde in freier Form oder in Form eines ihrer Salze ab dem 1. Tag auf oralem Weg in einer Dosis von 300 mg/kg pro Tag verabreicht.

Es wurden 2 Gruppen von je 20 Tieren untersucht, die eine Gruppe dieme zum Vergleich, die andere Gruppe wurde behandelt. Alle Tiere wurden am 25. Tage untersucht.

Bei den unbehandelten Tieren zeigten 18 von 20 Tieren Verwachsungen und beträchtliche Peritonealstränge, welche die Dünndarmschlingen und den Dickdarm in einem fibrösen Gang festlegten.

Bei den behandelten Tieren zeigten 17 von 20 Tieren praktisch keine Veränderung der Peritonealhöhle, die 3 anderen wiesen nur außerordentlich feine Stränge auf.

d) Wirkung der N-Propionyl-e-amino-capronsäure und der erwähnten Salze auf das faserige

Bindegewebe (Sehnen)

Die Untersuchung wurde mit 12 deutschen Schäferhunden durchgeführt: 6 von ihnen bildeten die Vergleichsgruppe und 6 die behandelte Gruppe.

Jedem Tier wurden die beiden Sehnen einer der Hinterpfoten durchschnitten (eine hintere Sehne, die der Achillessehne beim Menschen entspricht — eine vordere Sehne zum Strecken der Finger). Die Tiere der behandelten Gruppe erhielten die N-Propionyl-f -amino-capronsäure entweder in freier Form oder in Form eines ihrer Salze oral in einer Menge von 300 mg/kg pro Tag. Zur Untersuchung der Vernarbung der Sehnen wurden vom 5. bis zum 30. Tag jeweils in Abständen von 5 Tagen histologische Schnitte entnommen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse waren folgende:

In der nichtbehandelten Gruppe: die Sehnen bleiben bis zum 30. Tage voluminös, irregulär, schlecht zusammengewachsen.

In der Gruppe der behandelten Tiere: ab dein 30. Tag war die abgeschnittene Sehne vernarbt und hatte ein Aussehen, das mit einer normalen Sehne vergleichbar war.

Darüber hinaus war in der unbehandelten Gruppe die

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peridentinöse Umgebung skierotisch und erlaubte nicht mehr das Gleiten der Sehne, während sie bei den Tieren, die mit N-Propionyl-e-amino-capronsäure behandelt wurden, demgegenüber normal und nicht fibrös war und · das funktionell Gleiten der Sehne erlaubte. s

Aus der Untersuchung der pharmakologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der N-Propionyl-ε-amino-capronsäure und ihrer Salze, auf die oben Bezug genommen wurde, .geht hervor, daß das erfindungsgemäße neue Medikament auf die Bildung des Bindegewebes, wo immer es auch liegt, und insbesondere auf das Bindegewebe der Haut, das Knochenbindegewebe, das Bindegewebe der Organe und das faserige Bindegewebe (Sehnen) eine sehr deutliche positive Wirkung ausübt und daß es keine toxischen Wirkungen hat.

11. Zusammenstellung der klinischen Versuche,

die unter Verwendung von N-Propionyl-E-amino-capronsäureund der erwähnten Salze durchgeführt wurden

Die M-Propionyl-E-amino-capronsäure wurde Patienten verabreicht, die von Vernarbungserkrankungen befallen waren, die auf Störungen der Bildung des Bindegewebes, wo immer auch die anatomische Lage dieses Bindegewebes war, zurückzuführen waren. Im Stadium der klinischen Untersuchung wurde die vorliegende Zusammenstellung auf die Beschreibung der Behandlung solcher Patienten beschränkt, die an Hautvernarbungserkrankungen litten, die an Erkrankungen des Zusammenwachsens der Knochen litten und die an Erkrankungen der Stränge und peritonealen Verwachsungen litten, obwohl die Indikationen beträchtlich weiter sind wie einerseits die pharamkologische Untersuchung, die weiter oben beschrieben wurde, und andererseits der Fortgang der klinischen Untersuchung zeigte.

1. Patient von 41 Jahren, ins Krankenhaus eingeliefert wegen einer Verbrennung 2. Grades. Oberfläche der verbrannten Zonen 18%. Die Wunden waren der Ansiedlungsort von pathogenem Staphylococcus aureus.
Behandlung:

Eine antiinfektiöse Behandlung wurde verbunden mit einer Behandlung mit N-Propionyl-e-amino-capronsäure in einer Menge von 20 g pro Tag in 4 Einnahmen (4 Ampullen von 5 g, oral). Ergebnis:

Am 30. Tage nach Beendigung der Behandlung wurde das sponuinc Abheilen aller Wunden mit su Ausnahme einer Zone (Gliedmaßen innen links) mit einer Verbrennung 3. Grades beobachtet. Diese Zone wurde mit einem Eigentransplantat abgedeckt, dessen Annahme am 12. Tage nach der Schließung der Wunde durch das Transplantnt ss vollständig war.
Zusammenfassung:

Unter der Einwirkung von N-Propionyl-F-aminocapronsü'.ire erfolgte eine schnelle Abheilung ohne Folgeerscheinungen der verbreiteten Verbrennun- («1 gen einer Tiefe 2. Grades. Eine Brandwunde

3. Grades wurde durch ein Eigcntransplantal abgedeckt, dessen 100%ige Annahme in der

außerordentlich kurzen Zeit von 12 Tagen erzielt

wurde. (><

2. Patient von 32 Jahren: Vor langer Zeit postphlebiti-

schc Beingeschwürc (erstes eiteriges Geschwür 1955,

zweites 1958, dritter Ausschlag 1960, der bis zum Mai 1965, als der Patient in das Krankenhaus eingeliefert wurde, niemals vollständig abheilte).

Behandlung:

5 g N-Propionyl-e-amino-capronsäure 4mal am Tag in trinkbaren Ampullen.

Ergebnisse:

Am 8. Tage wurde ein außerordentlicher Hautausschlag festgestellt, am 15. Tage war mehr als die Hälfte der Oberfläche der Geschwüre epithelisiert, am 35. Tage war die Abheilung vollständig und von guter Qualität. Bei dem Patienten, der ab diesem Zeitpunkt regelmäßig untersucht wurde, wurde kein Rückfall beobachtet.

3. Patient von 23 Jahren, Maurer. Geschlossene Fraktur des rechten scaphoiden Handwurzelknochens. Behandlung:

45tägige Stillegung durch Eingipsen, wobei dem Patienten während dieser Zeit die N-Propionyl-ε-amino-capronsäure in einer Dosis von 20 g pro 24 Stunden verabreicht wurde.
Ergebnisse:

Am 45. Tage Entfernung des Gipses. Die klinische Untersuchung zeigte, daß der Bruch zusammengewachsen war (kein Schmerz bei Druck und bei Bewegung des Handgelenks, kein ödem, normale Beweglichkeit des Handgelenks). Die röntgenographische Untersuchung bestätigte die Angaben der klinischen Untersuchung. Die Verheilung war beendet.

Frakturen des scaphoiden Handwurzelknochens, die nur durch Stillegung in Gips behandelt werden, verheilen normalerweise innerhalb 90 Tagen; die Verabreichung von N-Propionyl-s-amino-capronsäure ermöglichte unter dieser Bedingung die Erreichung des Ziels in der halben Zeit.

4. Patient, Student von 20 Jahren. Er wurde wegen akuter Appendizitis operiert. 2 Monate später hochgelegener Darmverschluß durch eine intestinale Strangbildung: Entfernung der Stränge und der Verwachsungen. 45 Tage später, zweiter Darmverschluß durch Stränge und außerordentlich stark entwickelte peritoneale Verwachsungen: Entfernung dieser Stränge und dieser Verwachsungen. Einen Monat später neuer Darmverschluß durch außerordentlich schnelle Entwicklung neuer Stränge und neuer Verwachsungen: Verkürzung des Dünndarms auf 3 m und Beginn der Behandlung mit N-Propionyl-E-amino-capronsäure in einer Menge von 20 g pro Tag, 2 Monate lang.

Ergebnisse:

Innerhalb der letzten 2 Jahre war der Intcstinaldurchgang vollständig normal und der Allgemeinzustand zufriedenstellend.

III. Indikationen und Dosierung

Wie aus der Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften und der bis zum heutigen lage durchgeführten klinischen Versuche hervorgeht, ist die N-Propionyl-e-amino-capronsäure in freier Form oder in Form eines ihrer therapeutisch vertraglichen Salze insbes. der Ca- und Na-Salze besonders indiziert zui Behandlung und Verhütung von Verheilungscrkrankuriigen, die mit Störungen der Bindcgewebsbilduny zusammenhängen, unabhängig von der anatomischer Lage dieses Bindegewebes, und sie ist besonder¹! indiziert

zur Behandlung von Erkrankungen der Vcrhcilunjj der Haut,

zur Behandlung von Erkrankungen beim Zusam-

menwachsen von Knochen und insbesondere von Verzögerungen beim Zusammenwachsen von Brüchen, von Pseudarthrosen, von posttraumatischen oder postchirurgischen Gelenkversteifungen, posttraumatischen oder postchirurgischen Sehnenverkürzungen,

zur Behandlung der Verhütung von Pankreassklerosen, die als Folge der akuten ödematosen oder hämorrhagischen Pankreatitis auftreten,
zur Behandlung und Verhütung von fibrösen, ι ο pleuropulmonalen Folgeerscheinungen, die im Verlaufe der Abheilung von pleuropulmonalen Tuberkulosen auftreten,

zur Behandlung und Verhütung von Erkrankungen der Strangbildung und peritonealen Verwachsungen.

Im gegenwärtigen Stadium der klinischen Untersuchung scheint es, daß die optimale Dosierung zwischen und 300 mg/kg pro 24 Stunden je nach den behandelten Erkrankungen liegt, wobei die Behandlung bis 5 Wochen dauern kann.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden neuen Medikamente stellen wertvolle therapeutische Mittel für die Behandlung und Verhütung von Abheilungserkrankungen dar, die auf Störungen der Bildung des Bindegewebes, wo immer die anatomische Lage dieses Bindegewebes auch sei, zurückzuführen sind.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen auf der Basis von N-Propionyl-e-amino-capronsäure üben auf die Haut eine Wirkung aus, die darauf gerichtet ist, die Elastizität der Haut und die Festigkeit der Epidermis aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen, wobei sie das Auftreten von Falten verhindern oder ihr Verschwinden fördern.

Zusammenfassend sei festgehalten:

Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen eine geringere Toxizität als die Vergleichssubstanz und erzielen bei der Heilung von experimentell zugeführten Wunden mit Substanzverlust sowie bei der Heilung von Knochenbrüchen bei einer geringeren Dosis die gleiche Wirkung wie die Vergleichssubstanz. Zusätzlich ist bei der Heilung experimenteller Wunden die Vernarbung besser als bei der Vergleichssubstanz. Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Substanzen erwiesenermaßen weitere Wirkungen, wie beispielsweise die Heilung von Brandwunden. Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Produktes beruht darin, daß das Natriumsalz der N-Propionyl-e-amino-capronsäure in fester granulierbarer Form hergestellt werden kann, was bei der Vergleichssubstanz nicht der Fall ist. DaD dies für die praktische Anwendung große Vorteile mil sich bringt, braucht nicht näher erläutert zu werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen auch eine ausgezeichnete Wirkung auf die Vernarbung be linearen Wunden ohne Substanzverlust, was für die Chirurgie von großer Bedeutung ist.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Propionyl-E-amino-capronsäure und ihre therapeutisch verträglichen Salze.

2. Natriumsalz der N-Propionyl-E-amino-capronsäure.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Propionsäureanhydrid ι ο mit ε-Amino-capronsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene N-Propionyl-e-amiino-capronsäure nach an sich bekannten Verfahren in ihre therapeutisch verträglichen Salze überführt.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Propionyl-e-amino-capronsäure oder deren therapeutisch verträglichen Salzen.

5. Kosmetische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Propionyl-e-amino-capronsäure oder deren therapeutisch verträglichen Salzen.