DE1917049A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
Paienianwalto
Dr. W. St»?-!!:, DH- '■■ }>
P. V/irfK ■Sandoz AG. £·.; · G Lv ·..;'·-'--ra
Basel r.'·" - ':--: -. -I Case 60-62Q3/A
'6Frar.:.ir. ..v /,.. h-'U-.r\:\.r,sr CU. 39
Neue organische Verbindungen und Verfahren au
ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg.
Formel I, worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
steht und FU Wasserstoff bedeutet, falls sich die Doppelbindung in Stellung 4,5 befindet·
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die Formeln Ia und Ib.
Erfindungsgemäss kann man entweder
a) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R2 obige
Bedeutung besitzt, gelangen, indem man Verbindungen der allg· Formel II, worin R, für eine Alkylgruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R2 obige Bedeutung
besitzt, der Einwirkung einer Säure unter strengen Bedingungen unterwirft oder
b) zu Verbindungen der allg· Formel Id, worin R2 obige
Bedeutung besitzt, gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel II der Einwirkung einer Säure unter
milden Bedingungen unterwirft oder
909043/1688
ORIGINAL INSPECTED
c) zu Verbindungen der alls. Formel -Ic gelangen, ..indem,
man Verbindungen der allg« Formel Id mit einer Säure
behandelt. . .
Das unter a) beschriebene Verfahren wird zweckmässigerwoise ......
so durchgeführt, dass man Verbindungen der allg. Formel Il
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, löst und die .,... so erhaltene Lösung mit einer starken Säure, beispielsweise..
Chlorwasserstoffsäure, die vorzugsweise in einem niederen
Alkohol, z.B. Methanol gelöst ist, behandelt, wobei der .pH-,
Wert des Reaktionsmediums zwischen 1 und 2 betragen soll.
Das unter b) beschriebene Verfahren wird zweckmässigerweise
so durchgeführt, dass man Verbindungen der allg. Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel löst und die so erhaltene Lösung während höchstens 3 Stunden mit einer Säure, die gegebenenfalls in einem niederen
Alkohol gelöst sein kann, behandelt, wobei der pH-Wert des Reaktionsmediums mehr als 2, vorzugsweise zwischen 3 und 5,
betragen soll. Als Säuren sind hierfür vorzugsweise die
Oxalsäure oder die Essigsäure geeignet, wobei das unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel durch
einen üeberschuss an Essigsäure ersetzt werden kann»
Das unter c) beschriebene Verfahren wird zweckmässigerweise
so durchgeführt, dass man Verbindungen der allg. Formel Id in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, löst und die
so erhaltene Lösung mit einer starken Säure, beispielsweise ,
Chlorwasserstoffsäure, die vorzugsweise in einem niederen .,..,,,..
Alkohol, z.B. Methanol, gelöst ist, behandelt, viobel.^er, „r
pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen 1 und 2 betragen soll«, Die Reaktion kann ebenfalls unter milden Bedingungen, d„h. in
909843/1688 8ADORIGfNAL
ORIGINAL iNSPEGTED
einem unter'den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, unter Zusatz von Säuren, die vorteilhafterweise in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, gelöst sind
und die den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf über 2, vorzugsweise auf 3-5 einstellen, durchgeführt werden. Hierbei
werden als Säuren vorzugsweise die Oxalsäure oder die Essigsäure verwendet. Das unter den Reaktionsbedingungen inerte
organische Lösungsmittel kann durch einen Ueberschuss an Essigsäure ersetzt v/erden. Unter milden Bedingungen benötigt
die Reaktion eine längere Dauer und höhere Temperaturen als unter strengen Bedingungen·
Die unter a), b) und c) angeführten Reaktionen sollen vorzugsweise
in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden, doch ist dies nicht unbedingt erforderlich. Auch können die Reaktionen
in einer oder in mehreren Stufen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur soll zwischen 0° und 50° C betragen.
Die Verwendung einer Lösung in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, ist insbesondere bei Mineralsäuren zu empfehlen.
Flüssige Säuren können jedoch auch die Punktion von Lösungsmitteln
übernehmen.
Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch
auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden·
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der
allg· Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel III, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen,
mit einer metallorganischen Verbindung IV umsetzt und das Unisetzungsprodukt anschliessend hydrolysiert.
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Die im obigen Verfahren verwendeten metallorganischen Verbindungen
IV kann man erhalten, indem man Verbindungen der allg·
Formel V, worin X für Chlor, ©rom oder Jod steht, mit einem aktiven Metall, beispielsweise Magnesium, Zink, Lithium oder
Aluminium, in einem aprotischen Medium, beispielsweise in
' Diäthylather, reagieren lässt. Hierbei kann eine sog. "Propargyl·
Umlagerung" stattfinden, die darin besteht, dass man beispielsweise
bei Umsetzung von 1—Brom-2-butin mit Magnesium
1 zu einem Gemisch von CH-r-CHC-CHpMgBr und CH-I-CMgBr=C=CHp
gelangt.
Die Umsetzung von Verbindungen -der allgo Formel III mit der
metallorganischen Verbindung IV wird zweekmässigerweise unter Bedingungen, die für Grignard-Umsetzungen geeignet sind,
beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0° und 100° C,
vorzugsweise jedoch zwischen 30° und 50° C, in einem wasserfreien
cyclischen oder geradekettigen Aether wie Tetrahydrofuran
oder Biäthyläther, durchgeführt,. Die anschliessende
Hydrolyse des Umsetzungsproduktes soll unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen, beispielsweise in Wasser, in
einer gesättigten, wässrigen Ammoniumehlorid-Iiösung oder in
einer verdünnten, wässrigen Natriunihydrpxid-IiSsung, durchgeführt
werden, da unter sauren Bedingungen die Hydrolyse bis
zu den Verbindungen der allg. Formel I £ortsöhreitet. Deshalb
ist es bei Verwendung der unter a} und b^) angegebenen Verfahren
nicht notwendig, die Verbindungen öVer allg. Formel II vor
der weiteren Verwendung zu isolieren*
Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel II können, falls erwünscht, aus dem entspreehenflen Jteaktionsgemisph auf
an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Einige der als Ausgangsverbindungen für das obige Verfahren
verwendeten Verbindungen der allg. Formel III sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte
Weise hergestellt werden«
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- 5 - 60-6203/A
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg.
Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische
und können als Heilmittel Verwendung finden. Eigenschaf ten^InsBesondere können ctlese"Verbindungen zur '
Ovulationshemmung verwendet werden. Die Verbindungen der allg· Formel I besitzen eine progestationale Wirkung, wie
dies den Resultaten der Tests zu entnehmen ist, die von Elton in "Experientia" 22 (I966) oder in "Endocrinology" 63.
(I958)j Seite 464, beschrieben werden. Die Verbindung der
Formel Ib besitzt eine östrogene Wirkung, wie dies den Resultaten der Tests zu entnehmen ist, die in "Endocrinology" 6^- (1959)
und "Am. Journ. of Physiology" l8£ (1957), Seite 355,
beschrieben werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I, die noch von der jeweils verwendeten Verbindung
sowie der Verabreichungsform abhängt, soll zwischen 0,05 und 10 mg betragen. Diese Menge kann in einer oder in kleineren
Dosen zweimal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Zur Verabreichung sollen Gemische verwendet werden, d ie
zwischen 0,025 und 10 mg Verbindungen der allg. Formel I neben festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln
enthalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für
orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen
oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen
verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure
usw.
für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a. 909843/1688
1 91 7CH9
_ 6 _ I 3 I / U ^ 3 60-6203/Α
für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, Γ.- -. ,
pflanzliche OeIe und dergl. .-;
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und
Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit
folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3 % Bindemittel (z.B· Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 % Talk,
0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen
und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose.
Die Verbindungen der allg. Formel I besitzen überdies anabolische
Wirkung bei Tieren. Sie können' deshalb in der Veterinärmedizin verwendet werden· Die Verabreichung kann oral
oder parenteral, beispielsweise im Futter, Trinkwasser oder mit Hilfe eines Bolus oder einer anderen Einheitsform, erfolgen.
Die Dosis kann entsprechend der Verabreichungsart verschieden sein· Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate
bei einer täglichen Verabreichung von 0,1 bis 50 mg an Verbindungen
der allg. Formel I. Diese Menge kann in einer Dosis oder in kleineren Dosen zweimal täglich oder in Retardform
verabreicht werden· Zur Verabreichung sollen Gemische verwendet werden, die zwischen 0,05 und 50 mg Verbindungen der allg.
Formel I, neben festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln,
enthalten.
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- 7 - βο-6203/Α
Irt den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des
Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden
und sind korrigiert: EcOrj wurde bei 25° C gemessen.
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1317049
60-6203/A
OH
Ia
OH
-y^^VJ^'Ss^^«* I
Ib
Ie
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Id
II
R1O
CH5-C=C-CH2X
III
909843/1688 ORIGINAL INSPEGTED"
Beispiel It 17α-(2'-ButIn-I'-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-170-Ql
Zu einer aus 4,θ8 g Magnesiumspänen und 24,6 g 2-Butin-l-ylbromid
in 60 ml wasserfreiem Aethyläther hergestellten Grignard-Mischung
wird während 25 Minuten bei 5°C tropfenweise eine Lösung von 5,0 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 50 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Anschliessend werden die Reaktlons- "
partner während 90 Minuten bei 250C reagieren gelassen. Danach
wird das Gemisch auf 100C gekühlt und mit 100 mg di-tert.Butylmethylphenol
versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 100 ml einer 5 zeigen wässrigen Natriumhydroxidlösung erhält man eine
gallertartige Masse, welche nach 15-minutigem Stehenlassen
* bei Raumtemperatur filtriert wird. Das Filtrat wird dreimal
mit je 25 ml Aethylacetat und anschliessend noch dreimal mit
je 25 ml Wasser gewaschen. Danach wird über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren
des öligen Rückstandes aus Heptan erhält man 17a-(2'-Butinlf-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol
vom Smp.
700 mg 17a-(2'-Butin-l1-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ßol
(Beispiel 1) werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch von 18,0 ml Eisessig und 2,5 ml Wasser gelöst. Nach 2 Stunden
werden 50 ml Wasser hinzugefügt und das Produkt fünfmal mit je 10 ml Aethylacetat/Benzol (1;1) extrahiert. Nach Eindampfen
des Extraktes und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aether erhält man 17a-(2'-Butin-1'-yl)-östra-5(10)-en-17ß-ol-3-on vom Smp. 1100C, {a]^ - +134,4° (c = 1, Trichlormethan).
Beispiel 3:
17a-(2'-BUtIn-If-yl)-östra-4-en-17fl-ol-3-on
696,5 mg 17a-(2f-Butin-lf-yl)-3-methoxyöstra-2,5(lO)-dien-170-
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ORIGINAL JNSPECTED
ol (Beispiel 1) werden in 14 rilltethylenchlorid gelöst und
7 ml Methanol, enthaltend 0,l8 ml 11 N wässrige Salzsäure,
hinzugefügt. Nach 20 Minuten bei 30-35°C werden 40 ml Wasser
zugegeben, die Methylenchloridphase abgetrennt und die
wässrige Phase dreimal mit je 5 ml Methylenchlorid extrahiert.
Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten und anschliessend eingedampften organischen
Phasen wird aus Aether umkristallisiert, wobei 17a*(2'-Butin-
ol-^-on vom Smp. 1O5-1O8,5°G erhalten
wird. EetJ- = +14,2° (c == 1, Triehlormethan).
696,5 mg 17o-.(2*-Butin-l*-yl)-Sstra-5(10)-en-17ß-ol-3-on
(Beispiel 2) werden in l4 ml Methylenchloriö gelöst und
Methanol, enthaltend 0,l8 ml 11 N wässrige Salzsäure, hinzugefügt.
Nach 20 Minuten Stehen bei JO«35°Cwerden 40 ml Wasser
zugegeben, die Methylenchloridphase abgetrennt und die wässrige
Phase dreimal mit je 5 ml Methylenehlorid extrahiert. Der
Rückstand der mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten
und anschliessend eingedampften organischen Phasen wird aus Aether umicristallisiert» werbe! !?<*- (2t-Butin-l *-yl)-
«ett-17Jft-ol-*3-on vom Sap. 1Ο5-1Ο8,5°Ο erhalten wird.
= +14*2° (e = X*
5t
(2τ -
2,5 g
2 g Lactose 87 g
5 g
3 g Magfiesiurostearat 0,5 g
903^43/1688
Alkohol SD-50 7 in notwendigen Mengen
liest. V/asser J
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
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Claims (20)
- - 13 - I 3 I ' U 4 3 60-6203/ΑPatentansprüche1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der alIg. Formel I, worin Rp für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und R, Wasserstoff bedeutet, falls sich die Doppelbindung in Stellung 4,5 befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man entwedera) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R2 obige Bedeutung besitzt, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und Rg obige Bedeutung besitzt, der Einwirkung einer Säure unter strengen Bedingungen unterwirft oderb) zu Verbindungen der allg. Formel Id, worin Rp obige Bedeutung besitzt, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel II der Einwirkung einer Säure unter milden Bedingungen unterwirft oderc) zu Verbindungen der allg· Formel Ic gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Id mit einer Säure behandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Säuren bei einer Temperatur zwischen 0° und 50° durchführt.
- 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Säuren in Gegenwart von Wasser durchführt.
- 4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass9098A3/1688man das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren bei einem pH-Wert zwischen 1 und 2 durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren bei einem pH-Wert von mehr als 2, vorzugsweise zwischen 3 und 5* durchführt.
- 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Säure während höchstens 3 Stunden durchführt·
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Säure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel II, worin R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R2 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel III, worin R und R obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung IV umsetzt, die man erhält, indem man Verbindungen der allg. Formel V, worin Xk für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem aktiven Metall in einem aprotischen Medium reagieren lässt, und das Umsetzungsprodukt hydrolysiert.
- 9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Herstellung der metallorganischen Verbindung IV als aktives Metall Magnesium, Zink, Lithium oder Aluminium verwendet.909843/1688
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen durchführt.
- H. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-'(2l-Butin-li-yl)-3'-niethox.yöstra-2,5(10)-dien~17ß-ol mit Essigsäure behandelt und so zum 17a-(2I-Butin-ll-yl)-östra-5(10)-en-17ß-ol-3-on gelangt.
- 12. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 4 und f, dadurch gekennzeichnet, dass man Γ7α-(2t-Butin-l'-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-öl in Methylenchlorid mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol behandelt und so zum 17a-(2'-Butin-1'-yl)-östra-4-en-17ß-ol-3-on gelangt.
- 13. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-(2 '-Butin-l'-y^-östra-5( 10)-en- 17ßol-3-on in Methylenchlorid mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol behandelt und so zum 17a-(2r-Butin~lf-yl)-östra-4-en-17ß-ol-3-on gelangt.
- 14« Verfahren nach den Ansprüchen 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on mit einer metallorganischen Verbindung, die man durch Umsetzung von 2-Butin-lyl-bromid mit Magnesium in Aethyläther herstellt, umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17a-(2'-Butin-l!-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol'gelangt.
- 909843/1688
- i Verbindungen der allg. Formel I, worin FU für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und IU Wasserstoff bedeutet, falls sich die Doppelbindung in Stellung 4, befindete
- l6. Verbindungen der allgo Formel II, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R2 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet·
- 17- 17a-(2f-Butin-l'-yl)-östra-5(10)-en-17ß-ol-3-on. 18. l7a-(2'-Butin-1f-yl)-östra-4-en-17ß-ol-3-on.
- 19. 17a-(2'-BUtIn-It-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol,
- 20. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.37OO/ST/EBDer Patentanwalt909843/1688
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