DE1913119A1 - Alpha-Carboline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Alpha-Carboline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1913119A1 DE1913119A1 DE19691913119 DE1913119A DE1913119A1 DE 1913119 A1 DE1913119 A1 DE 1913119A1 DE 19691913119 DE19691913119 DE 19691913119 DE 1913119 A DE1913119 A DE 1913119A DE 1913119 A1 DE1913119 A1 DE 1913119A1
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenifjsberger - Dipl. Phys. R. Holzb.uu«r
Dr. F. Zumstein jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4/ll.
P 19 13 119.2 25-. 89-365
GlAXO LAB0BA20RIES LIMITSS)
Greenford, Middlesex / BIGLAHD
a-Carboline und. Yerfehren su ihrer Herstellung
vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte
a-Carboline/ die Aktivität gegen Viren besitzen.
In den Patentanmeldungen P 19 13 120o5 und P 19 13 124.9
der -Äznaelderin sind neue a-Carboline beschrieben, die
Aktivität gegen Viren besitzen.
- 1 009832/1903
Es wurde nun gefunden, daß in 2-Stellung substituierte oi-Carboline besonders brauchbare Aktivität gegen Viren besitzen.
Diese erfindun^sgeinäßon neuen Substanzen sind Verbindungen der
allgemeinen Fornel I
worin E Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubatituierte aliphatisch^, araliphatisch©, aromatische Gruppe oder Acylgruppe und X ein Halogenatom» beispielsweise ein Chlor-, Bromöder Jodatom, oder den Beat eines Kuoleophils, beispielsweise eines Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelnuoleophile, bedeuten und worin die restlichen Stellungen des
Kernes unsubstituiert oder beispielsweise durch eine Hydroxylgruppe» aliphatisch«, araliphatisch?, aromatische Gruppe ,
Carboxy-, Oarboxylester-, Acylamino-, Aqino-, Alkylaoino-,
Aoyloxy-, Äther-> Nitro- oder Sulfonsäuregruppe oder Halogenatome substituiert sein können, und ihre physiologisch
verträglichen Salxe.
Von besonderen Interesse sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe oder den
Rest eines Alkohols oder eines Phenols, des Ammoniaks oder eines Ammoniakderivats, wie eines primären oder sekundären,
geradkettigen, verzweigten oder oyolisohen Amins oder eines
Hydrazins, eines Thiole oder Thiophenols, eines Cyanide oder
einer reaktionsfähigen Kethinvorbindung, wie eines Acetacetats
oder Halonats, von Acetylaceton oder Ilalondinitril, bedeutet.
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2-Hethyl-cL-carbolin wird von e'er vorliegenden Erfindung nicht
umfaßt, da.es bereite bekannt <st und bei Tests keine antiviral β Aktivität gezeigt hat.
Die Gruppen X können beispielsweise Aminogruppen sein, die
entweder, einen oder zwei geradkettlge, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte aliphatisohe Gruppen, vorzugsweise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppen, oder xnonooyolische aryIaIiphatische Gruppen oder Arylgruppen, wie
Benzyl-, Phenäthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppen tragen. Die Gruppen X können beiepieleweiee auch O-aliphatisohe oder
S-aliphatische Gruppen sein, beispielsweise 0- oder S-Alkyl-*
-Alkenyl-, -Alkinyl- oder -Cyoloalkylgruppen. Die K-, 0- oder
B-aliphatiaohen Substituenten kunnen selbst weitere Substitusnten tragen» beispielsweise Aaino-r Hydroxyl- oder
Thiolgruppen oust substituierte Aeino-, Xther-, Xhioather-
oder Acyloxygruppen, baispielavelse Mono· otter Dialkylaaino-,
Alkoxy», Alkylthio- oder aliphatisohe Aoyloxygruppen, vorsugswsise nit 1 sis 6 Konl«n«»»^ffa>tonen· Sie Gruppen Z können beieplelewelee auch aliphatisch· Substituents sein, dl·
•in· Klektronen-antiehende Gruppe in der α-Stellung tragen,
beiepielBweise eine veresterte Carboxyl-, Cyano- oder Acylgruppe. Di· Gruppen X können beiepieleweiee auch Aoylozygruppen sein, dl· Subetituenten tragen können, wie Halogenatoae oder Xthergruppen, Beispiele sind niedrig· alipbatisohe
oder aonooyolisohe araliphatisch· oder arojaatieche Aoylgruppen.
SrflndungsgeinäO werden insbesondere Verbindungen geeohaffen,
worin X eine Alkoxygruppe, beispielsweise eine Methoxy-,
Butoxy-, 2-Diäthylaeinofttboxy-, 2-Hydroxyttthoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 2-(2l-Hydroxyätlioxy)-.äthoacy- oder 2-(2·-[2"-Hydroxyäthoxy]-athoxy)-äthoxygruppe, eine Aainogruppe, beispielsweise eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine
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Hethylanino-, Butylanino*-, Ootylaaino-, S-aaino-, 2~Hydroxypropylaaino«, 3«IIydroxypropylaalno~»
2-Hydroxyäthylanino~, 5-Hydro*y~n-pdntylemino-, 6 - Hydro xy~n~
hexylamino-, 3-Methoxypropyiamino-, Aniline», ftorphollno-·
N'-Kethylpiperazino- oder "Diäthylaminogruppe, eine Hydraein~
gruppe, eine Thioäthergruppe, beispielsweise eise Phenylthio-, Butylthio-, Benzylthio- oder 2-Diäthylaninoätliylthiogruppe, eine Cyanogruppe oder eine substituierte Methyl*
gruppe, beispielsweise eine Aeetylmethylgruppe, eine Alkoxyoarbonylnethylgruppe, wie eine iLthoxycarbonylmethylgruppe,
oder eine Dicyanomethylfpruppe, bedeutet. Wenn X oine Acyloxygruppe bedeutet, so ist dies vorzugsweise eine Acetoxy-,
Propionyloxy-, Phenylacetoxy- oder BcDioyloscygruppe.
Die vorstehend erwähnten epesiellen Gruppierungen t\Xr den
Substituents X in der 2-Stellung können vorteilbaftexveiee
eusätslioh in der 4-3teilung vorhanden «ein. Zu anderen
Xernsubstituenten gehören beispielsweise in 4—8tellun£ eine
Vitro- oder Alkylgruppe oder in 6-Stellung eine Alkyl«,
Vitro-, Amino-, Alkylanino- oder Aoylaainogruppe oder ein
Halogenatoa, beispielsweise Chlor.
Der Substituent R ist vorzugsweise Wasserstoff» eine Alkyl»
gruppe oder eine Dialkylaminoalkylgruppe salt 1 bis 6 Kohlenstoffatozsen in jeder Alkylgruppierung oder eine Aralkylgruppe, belspielsveise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hesyl-,
Dlaethylaolnopropyl- oder Bensylgruppe.
Die erfindungsgeaäSen Verbindungen können Säureadditioneeal*e
bilden, beiepieleweiee mit anorganischen Säuren, wie Sohve*-
feisäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure; und/oder mit organleehan ßtturen,
wie Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure oder Fumarsäure. Diejenigen Verbindungen,
die saure Gruppen benltzen, können mit Baeen i>alee bilden,
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beiapielaweiae Alkalinetallealze.
Zu den erfindungegemäßen Verbindungen, die besondere interessante Aktivität in Gewebekulturexperlatenten gezeigt haben»
gehören die in den nachfolgenden Tabellen I und Ia angegebenen Verbindungen:
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In den Tabellen I und Ia sind die Verbindungen in Hinblick
auf die folgenden Poraeln .
(Tabelle I)
oder
(Tabelle Ia)
Identifiziert. Die Zahlenwerte beziehen sich auf die Aktivität gegen Viren, wobei höhere Zahlenwerte größere antiviral«
Aktivität bezeichnen. Bas vorgesetzte A bedeutet Aktivität
in zwei Tests.
Se ist eraichtlioh, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbin«
düngen auegeprägte Aktivität gegen Herpea Simplex Virusf
Adenovirue SV17, Influenza Virus A2, Parainfluensa Virus I,
Hhinovirus Typ I, Bhinovirue Typ V und/oder Coxsackie Virus
A21 zeigen.
Sie erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Uberraeohend geringe Toxizität sowohl bei der oralen ale auch bei der subkutanen Verabreichung und 2-Butylanino-d-carbolin hat beispielsweise bei Ifiiusen eine LDe0 von 3,5 g/kg (orale Verabreichung) und 4 βΑε (subkutane Verabreichung) gezeigt.
Die Verbindung 2-Chlor-9-(3f-diiDethylaininopropyl)-a-carbolin
hat neuroleptißche Aktivität gezeigt. -
Die erfindunßSßeinUi3en Verbindungen der PorEel I sind aufgrund
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Ihrer guten antiviral en Aktivität in OJi er- und Humanmedizin
von Interesse.
Sie neuen antiviralen Verbindungen können für die Verabreichung gewünsohtenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren
Pharmazeutlochen oder tierärztlichen Trägern oder Bindemitteln oder anderen geeigneten medizinischen Mitteln formuliert
werden, beispielsweise fUr die orale, topische, rektale, intravaginale oder parenterale Verabreichung. Pie erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit anderen medizin!- -sehen Mitteln verwendet werden, beispielsweise mit antiinflammatorischen Mitteln, wie Steroiden, beispielsweise
Betameth£son-21-phosphat, oder mit Antibiotika, beispielsweise Tetracyclin.
Feste Präparate zum oralen Verbrauch liegen gewöhnlich in Dosierungseinheitsform vor und umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Fastillen, Kaugummi und mit Medikamenten
versetzte Bonbons. Jede Dosierungseinheit enthält Vorzugsweise 0,05 bis 4 g aktives antlvlrales Material, vorteilhafterweise 0,1 bis 1,0 g. Bas Material kann beispielsweise
1- bis 5-mal täglich verabreicht werden, jedoch soll die
tägliche Gesamtdosis vorzugsweise 7 g nicht überschreiten·
Herkömmliche Trägerstoffe für derartige Präparate können
Zuokerstoffe, Stärken, Zuckeralkohole» Gelatine, Chlolegummi, Kakaobutter und dergleichen zusammen mit anderen erforderlichen Kompoundierungsmittein sein, wie Bindemitteln,
Gleitmitteln, Stabilisierungsmittel, Überzügen, Gesohmaeksstoffen und Farbstoffen. Die Zusammensetzungen können auch
in Form von flüssigen oralen Präparaten zur Einnahme vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen, Sirupe,
Elixiere, Emulsionen, Granula zur Wiederaufbereitung Tor de»
Gebrauch, und dergleichen, die suspendierende, emulgierende, stabiliöierende und konservierende Mittel enthalten können,
und die auch geeignete süßende, geschmaclcsgebende oder farb-
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gebende Mittel enthalten können. Die Verbindungen können für
die lokale Applikation auf die Schleimhäute der Nase und dea
Rachens präpariert werden und können la Fora von flüssigen
Sprays oder Pulverinsufflationen, Xaeentropfen oder -salben,
Raobenpinselungsmitteln, Mundwässern oder ähnlichen Präparaten vorliegen. !Doplache Formulierungen sur Behandlung von
Augen und Ohren und sur äußerlichen Anwendung können in öligen,
wäßrigen oder pulverförmigen Medien in JPorai voa herkömmlichen Augenpräparaten und Augenwässern, Hauttinkturen,
Lotions, Cremes, Salben, Stäubepulvern, mit Medikamenten ver«·
θehenen Verbänden, Augentropfen und -lotions und dergleichen
präpariert werden. Aeroeolformen der Präparate zur lokalen
Applikation können ebenfalls vorteilhaft sein. Suppositories und Pessarien können eine herkömmliche Grundlage9 beispielsweise
Theobromaöl, Polyßlykole, Grlykogelatlnegrundlagen,
erforderlichenfalls zusammen mit grenzflächenaktiven Mitteln, enthalten. Die injizierbaren Präparate können in form von
wäflrigan oder öligen Lösungen, Emulsionen-, Suspensionen
oder von feststoffen zur Aufbereitung vor dem Gebrauch vorliegen· Zu geeigneten Trägern gehören beispielsweise steriles,
pyrogenfreies Wasser, parenteral verträgliche UIe, ölige
Seter oder andere nicht-wäßrige Medien, wie Propylenglykol,
wobei gewUneohtenfalls suspendierendes dispergierende,
stabilisierende, konservierende, aolubilisierende, emulgierendβ
oder puffernde Mittel enthalten sind.
Die erfindungsgsmäfien Verbindungen der allgemeinen Formel I
können zweokmäßigerweise nach den folgenden Arbeitsweisen
hergestellt werden, die ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung sind.
(1) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine andere Bedeutung als ein Halogenated oder eine Acyloxygruppe hat,
können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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OR1
worin R die oben angegebene Bedeutung beöitetj, R eine aliphatieche oder araliphatisch^ Gruppe und Y"*· das Anion einer
organischen oder anorganischen mono- oder polybasischen Säure bedeuten, wobei der Kern unsubetltuiert oder in der oben
definierten Weise substituiert ist» wobei jedoch die 2-rSteilung unsubstituiert ist, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin R die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen
besitzt, mit einem nucleophilen Reagens hergestellt werden»
was ein Reagens ist, das ein Nuoleophil liefert, beispielsweise ein Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder
Sohwefelnuoleophil. Hit dem bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausdruck "Kohlenstoff-r Sauerstoff-, Stickstoff- oder SchwefelnUQleophil" sind nucleophile
Gruppierungen gemeint, die in der Lage sind, mit einen Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom davon
in eine nuoleophile Reaktion einzutreten. Kohlenstoffnucleophile können sich beispielsweise von Cyaniden und von reaktionsfähigen Methinverbindungen, wie Haloneäureestern, Malondinitrilen, Acetacetaten oder Acetylacetonen und ihren Derivaten mit Metallen, beispielsweise ihren Alkalinetallderiva-
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ten, ableiten. Sauerstoffnucleophile können sich von Hydroxyden,
Alkoholen, Phenolen, Alkylaten oder Phenolaten ableiten. Stickstof
fnucleophile können sich vom Ammoniak, primären oder sekundären, cyclischen oder acyclischen Aminen oder Eydrazinen ableiten.
Schwefelnucleophile können sich von Thiolen und Thiophenolen
und ihren Salzen, beispielsweise Alkalimetallmercaptiden, Thiophenolaten, und dergleichen ableiten.
Verbindungen der Formel II und III sind in der Patentanmeldung
P 19 13 12O.5 der Anmelderin beschrieben. Sie sind erhältlich
aus 1-Oxyden, die demgemäß aus entsprechenden 2-unsubst.-o(-Carbolinen
durch Umsetzung mit einer Persäure, beispielsweise * Peressigsäure, oder Trifluor- oder Trichlorperessigsäure, Perbenzoesäure
oder m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt werden können. Anorganische Persäuren, wie Peroxomonoschwefelsaure oder
Caro'sche Säure können auch verwendet werden.
Die Oxydation kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise zwischen -20 und 1200C. Während
m-Chlorperbenzoesäure rasch bei Raumtemperatur oxydiert, oxydiert Peressigsäure am besten bei etwa 600C. Die Persäure kann
getrennt hergestellt oder in situ gebildet werden, indem die entsprechende Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, zusammen
mit Wasserstoffperoxyd zugegeben wird. In letzterem Fall ist es
oft erforderlich, während der Umsetzung weiteres Wasserstoffperoxyd zuzugeben.
Die Verbindungen der Formel II können aus den 1-Oxyden durch Umsetzung
mit einem reaktionsfähigen aliphatischen oder araliphatischen Ester, beispielsweise einem Halogenid, ζ. Β. einem
Chlorid, Bromid oder Jodid, einem Sulfatester, z. B. Dimethyl- ■
oder Diäthylsulfat, einem Sulfonylester, wie einem Toluol-psulfonsäurealkylester,
oder einem Trialkyloxoniumtetrafluoborat hergestellt werden.
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Die Alkylierung oder Aralkylierung wird vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 0 und 1500C durchgeführt.
Die letztere Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Ester wird zweckmässigerweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels,
beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes, wie Benzol oder Toluol, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform
oder Methylendichlorid oder eines Äthers, wie Diäthyläther, oder eines Überschusses des reaktionsfähigen Esters durchgeführt,
der, wenn er flüssig ist, als Reaktionsmedium dienen kann.
Die Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, unterliegen bei der Behandlung mit einer Base einer
Umwandlung zu Verbindungen der Formel III. Die Protonenentfernung ist reversibelί
OR
Base
II (R=H)
III
Die Umsetzung mit dem nucleophilen Reagens wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt. Oft ist das Nucleophil
selbst basisch, wie es beispielsweise bei Ammoniak oder Methylamin oder bei einem Alkalimetallalkylat oder -mercaptid
der Fall ist, Jedoch kann, wenn das Nucleophil neutral ist, eine Base zugegeben werden, beispielsweise ein Alkalimetallhydrid,
wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Alternativ
kann ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, zugegeben werden.
- 13 009832/1903
5 j a j
Das bei der umsetzung verwendete ÜSsungsKiittelsiecliuni kann
beispielsweise aus V/asser, einem Alkohol, ©inem .substituierten Amid-Iösungsaittol, einem cyclischen Xther-Lösungsinittel
oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel bestehen* In
vielen Fällen kann ein Überschuß des nubleophilen Reagens
verwendet werden, wenn dieses bei der Reaktionstemperatur flüssig ist. . !·
nuoleophile Reaktion kann zweekmäßigerweis® bei Temperaturen
bis au 2000O durchgeführt v/erden, wobei, wenn erforderlich,
ein verschlossener Behälter verwendet wird·
Die Umwandlung der Verbindungen der Pormel II in Verbindungen
der Pormel III kann unter Verwendung eines weiten Bereiches von Basen erfolgen, wozu beispielsweise Alkalimetalloyanide,
-hydroxyle, -carbonate und -hydrogencarbonate,
Ammoniak, Amine und' quaternäre Ammoniumhydroxyde sowie
Anionenaustauscherharze in der Hydroxylform gehören. Unter
geeigneten Bedingungen führt die Behandlung ait vielen dieser Basen weiter zur Bildung von erfindungsgeiaäßen 2-subst.-d-Carbolinen.
Lösungsmittel für die Umwandlung in die Anhydroniumbase
können das Reagens selbst oder eine große Vielzahl von Lösungsmitteln sein, beispielsweise Alkohole, Waeasr/Alkohol-Mischungen,
Ketone, Äther und Kohlenwasserstoffe«,
(2) Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin X eine andere
Bedeutung als ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe hat,
können durch Umsatsung einer Verbindung der Eormel I, worin X
ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom,, bedeutet,
mit einem nucleophilen Reagens gemäß der Definition bei der Arbeitsweise (1) hergestellt werden. Wenn eis Sauerstoffnuoleophil
verwendet wird, wird vorzugsweise ein Überschuß von 1 bis 15 Holäquivalenten einer Base, wie Saliumhydroxyd,
zugesetzt.
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Eweoksäfiigerweiee kann gewöhnlich ein Überschuß des nuoleophil«n Reagens als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet
werden, wenn geeignet, können jedoch auch Waseer oder ein niedriger Alkohol, wie Äthanol, als Verdünnungsmittel Anwendung
finden.
Die Oaaetsung kann bei der Rüokflufitemperatur des Systeme
oder in einem verschlossenen Behälter bei höheren Temperaturen durongeführt werden. ZweckmäSigerweise können Temperaturen bis
8u 50O0O Anwendung finden.
tienn ein Huoleophil, das sowohl eine Aminogruppe als auch
eine Hydroxylgruppe enthält, in Abwesenheit von zugegebener Base verwendet wird, verläuft die Reaktion über das Stickstoffatom.
(5) Verbindungen der formel I, worin X die oben angegebene
Bedeutung besitst und R Wasserstoff bedeutet, können «weokttäAigerwelse durch eine angepaßte Oraebe-Ullnann-Syntheee (vgl.
J. 1958, 2015-15) hergestellt werden, indem, ein Triaeol der
formel
oder
(VI)
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitet, mit Säure um·
gesetit wird.
Die Säure ν·«τ>τ>
beispieleweise eine anorganische Säure, wie
wasserfreie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise
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Polyphosphorsäure sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei
einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 100 bis 25O0C,
vorteilhafterweise etwa 20O0O, durchgeführt.
Sie Verbindungen der Formel V, worin X Halogen bedeutet, körnen durch Slasotierung einer Verbindung der Formel
Hßl ' .
. (VII)
worin Hai ein Halogenatoza bedeutet, hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Hitrlt in Gegenwart
einer Säure, vorteilhafterweise einer anorganischen Säurep
wie Chlorwasserstofleäure, die mit einer aliphatischen Säure,
wie Essigsäure, gemischt werden kann.
Verbindungen der Formel V, worin Z den $»st eines Bucleophils
bedeutet, können aus Verbindungen der Formel V, worin X Halogen darstellt, durch Uastteung mit einem nuoleophilen Reagens
bei im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie oben in HInbllolc auf Arbeitsweise (2) beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VII können ihrerseits durch Umsetzung eines o-Fhenylendiamins mit einem 2,6-Dihalogenpyridin der Formel
Hal (VIII)
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetall-
- 16 -
009832/1903
carbonate oder -bicarbonate, hergestellt werden.
Verbindungen der !Formel T können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel VIII susammen mit Benztriasol
erhitst wird.
Sie Verbindungen der Formel VI können durch Diaaotierung
eines 2-rAnilino-3-amino-6«halogenpyriaina hergestellt werden,
das durch Umsetzung eines 2,6-Dihalogen-3-iiitropyri&inat beispielsweise des 2,6-I)iohlor-3-nitropyridins, (J. 1967 (B),
1204) » mit Anilin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe, beispielsweise durch. Hydrierung, erhalten worden ist.
(4) Verbindungen der Formel I können auoh durch eine angepaßte Fschorr-Synthese hergestellt werden, gemäß der man eine
Verbindung der Formel .
(IX)
worin R und Σ die für die Formel I angegebenen Bedeutungen
besitaen und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, diasotiert,, rorsugsweise durch Umsetsung mit einem Nitrit in
Gegenwart von Säure, und das Oiassoniumawisohenprodukt mit
einem Katalysator, beispielsweise gefälltem Kupferpulver,
behänd at. Hai alternativ» Anpassung dieser Reaktion besteht
in der Diaiotierung einer Verbindung der formel
(X)
- 17 -
00 98 32/190 3
worin B und X die für die, Formel IX angegebenen Bedeutungen
besitaen, und der Behandlung des
mit einen Katalysator; wie Kupferpulver. Sie Diasoti«?ungereaktion
wird vorzugsweise in wässeriger Lösung durehgefUhrt
und die Zugabe des Katalysators , beispielsweise gefälltes
Kupferpulver, kann bei einer nMiW a»-Temperatur,
swlBchen 0 und 450C, erfolgen.
(5) Verbindungen der Formel I, worin X eine Acyloxygruppa
bedeutet» können durch Umsetzung eines a-Carbolia-l-oxyds
mit einem Anhydrid-Aoylierungsmittel hergeetellt werden.
Das Anhydridreagens kann ein symmetrisches Anhydrid, wie Ebsigsäureanhydrid,
Propionaäureanhydrid und dergleichen, oder
ein gemisohtes Anhydrid einschließlich gemischten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Sulfonylanhydrlden
und gemischten Anhydriden mit Alkylcarbonsäuren, sein. Das
Anhydrid kann durch die Formel XA dargestellt werden« worin X eine Aoylgruppe und A ein Subetltuent sind, der als Säure
abgegeben werden kann» A kann somit beispielsweise eine aliphatische,
araliphatisohe oder aromatische carboxylische Aoyloxygruppe,
wie eine Formyloxy-, Acetoxy-, Propionylozy-, Senzoyloxygruppe
und dergleichen, oder eine Alkoxy carbonyl oxygruppe,
beiepielsweise eine Ithoxycarbonyloxy- oder Xeobutoxyoarbonyloxygruppe,
eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulionyloxygrupps,
beispielsweise eine Mesyloxy- oder Tosjloxygruppe»
oder ein Halogenatom sein«,
Das Anhydrid kann gewünschtenfalls in situ erzeugt werden,
wobei Heagentien wie das entsprechende Säurehalogenid in Gegenwart
eines Salzes einer Carbon- oder Stilfonsäure, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, wie des Kalium- oder &atriumsalses,
verwendet werden.
Die Beaktionstemperatur liegt im allgemeinen in, dem Bereioh
swieohen 0 und 1500C. Ein Überschuß des Anhydridreagens
- 18 -
009832/1903
/r
dient normalerweise «le SeaktionelösuE^emlttel, jedoch kann
auch ein Lösungsmittel aawese&d seta, belspiel svelte Jyri·
din, Essigsäure und dergleichen.
Venn die 9-Steilung uneubetituiert let, findet normalerweise
auoh in dieser Stellung Reaktion statt, wobei eine 9-Acylgruppe eingeführt wird. Wenn dies· Gruppe nicht erforderlich
ist, kann sie duroh Hydrolyse unter sauren oder alkalischen
Bedingungen entfernt werden. See Löeungemittel in der Hydro-IyBe ist vorteilhafterweise ein polares Lösungsmittel, beispielsweise Wasser öder wässeriger Alkohol.
Wenn saure Bedingungen verwendet werden, let selektive Hydro«
lyse möglich, um lediglich die 9-Aoylgruppe bu entfernen.
Wenn jedooh alkalische Bedingungen verwendet werden, wird
die 2-Acylo:x:ygruppe gewöhnlioh in Hydroxyl umgewandelt und
erfordert selektive Acylierung* Wenn die 1-Oxydgruppierung
nicht mehr vorhanden ist, findet bei der 2-Hydroxylgruppe
leioht Acylierung statt, ohne daß die 9-Stellung nennenswert angegriffen wird. Im allgemeinen sind alle Acylierungemittel geeignet, die eich für die Acylierung von Hydroxylgruppen eignen, Beispiele sind die oben beschriebenen Anhydride oder Säurehalogenide, Keten und dergleichen.
Zur Herstellung von 2-Acetoxy~a-earbolin kann beispielsweise
a-Carbolin-l-oxyd mit Essigsäure&nhydrid bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, um 2-Acetoxy-9-aoetyl-u-oarbolin zu
erseugen, das unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise
mit wässerig alkoholischem Hatriumhydroxyd, hydrolysiert
werden kann, um 2-Hydroxy-a-oarbolin bu ergeben, das dann
duroh Erhitzen »it Esslgeüureanhydrid monoacyliert werden
kann, wobei sioh das gewünschte Produkt ergibt.
Sie gemäß einer der Arbeitsweisen (1) bis (5) hergestellten
Verbindungen der Formel I können erforderlichenfalls, in je-
- 19 - ,;.
009832/1903
βο
der zweckmäßigen Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze umgewandelt werden, beispielsweise duroh Umsetzung
mit einer geeigneten Säure oder Base.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine aliphatische, araliphatisohe iiaace Gruppe
bedeutet, kann eine entsprechende Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein Alkalimetallderivat davon
umgewandelt werden, beispielsweise durch UmBetzung mit einem
Alkalimetallhydrid,/wonach mit einem Reagens RZ umgesetzt wird, worin R eine aliphatische oder araliphatisch Gruppe
und Z ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, die sich mit dem Alkallmetall als Salz abspalten, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Kohlenwaseerstoffsulfonyl- oder -sulfatgruppe. Ein AlkylJodid, beispielsweise Methyljodid, reagiert auf
diese Weise leicht«
/wie Hatriumhydrid,
Zu anderen Methoden der 9~Substitution gehört die Umsetzung
eines in 9-Stellung unsubstituierten 2~Bubst.-a-Carbollns
mit Formaldehyd und einem sekundären Amin (Mannich-Reaktion)
but Herstellung von 9-tert.-Aminomethylverbindungen, wobei
die Umsetzung beispielsweise in einem wässerigen Medium durchgeführt wird. Zu den sekundären Aminen gehören
Dialkylamine, beispielsweise Dirnethylamin, und heterocyclisohe Amine, beispielsweise Morpholin.
2-Halogen-a-Garboline mit einem Substltuenten in 4-Stellung
können duroh Umsetzung eines in 2-Stellung unsubstituierten
4-eubst.-a-Carbolin-l-oxvde nit einem Phoaphoroiyhalogenid
hexgeeteilt werden, genäß der Arbeitsweise, dl« in der Patwtttmtldimc ρ 19 19 124.9 dtr An—Iflwla beiohrieben 1st.
Bm RioephovoaqrhaloceBld« Yonrueewtiee da· Oaqrohlorid, wird
TQ?t«llfcaft«rv«le· la tlaee K-subetituierten Amid, laid oder
einea DiaOkylforeajaid oder -*oeta*id,
- 20 - ■ '
00 9832/190
wie Dimethylformamid, als Lösungsmittel umgesetzt oder ee
wird im Uberaahuä in Gegenwart von 0,5 bis 5 YoI-* Vaseer
und eines Salzes einee Alkalimetall- oder Erdalkalimetalle,
beispielsweise eines Halogenide, wie Lithinmchlorid, zugegeben. Beispielsweise kann A-Chlor-a-carbolin-H-oxyd mit
Phosphoroxyohlorld in Dimethylformamid umgesetzt werden, um
2,4--Dichlor-a-.oarbolin zu ergeben. Bei der Umsetzung mit
einem nuoleophilen Reagens in der oben beschriebenen Weise ist es möglich, die Halogenatome durch identische Substituenten in 2- und 4-Stellung zu ersetzen. Umgekehrt ist es möglioh, ein 2-Halogen~4-unsubst.-a-carbolin~l-oxyd wie oben mit
dem Phoaphoroxyhalogenid umzusetzen, um das gleiche 2,4-Dihalogen-tx-carbolin zu erhalten.
In 6-Stellung substituierte erfindungsgemäße Verbindungen
können durch nuoleophile Substitution 'eines 2-Halogen-a-oarbolin-Ausgangsmaterials hergestellt werden, das bereite den gewünschten 6-Substituenten, beispielsweiße einen 6-Alkylsubstituenten, besitzt oder das einen 6-Substituenten aufweist,
der den gewünschten Substituenten durch weitere Umsetzung ergeben kann, beispielsweise eine Hitrogruppe, die durch Reduktion eine Aminogruppe oder durch Reduktion und Acylierung
oder Alkylierung eine substituierte Aminogruppe oder . Aoylaminogruppe ergeben kann. Die Umwandlung einer
Hitrogruppe in eine Aminogruppe, substituierte Aminogruppe oder Acylaminogruppe kann vor oder naoh der Reaktion in
der 2-Steilung zur Einführung des Restes eines Nuoleophile
erfolgen. Die Reduktion der Nitrogruppe kann durch eine Anzahl von Arbeitsweisen erfolgen, beispielsweise duroh Zinn-II- oder Titan-II-halogenid-Reduktion, Metall/Säure-Reduktion oder katalytlßohe Hydrierung* beispielaweise unter
Vervendung eines Katalysators au» der Platingruppe oder
von Raney-Hiokel. Die Substitution der Aminogruppe kann beispielsweise duroh Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester
eines Kohlenwasserstoffrests, beispielsweise einem Halogenid
oder Sulfat, erfolgen. Acylierung kann beispielsweise durch
- 21 -
009832/1903
ütaeetsung mit einem loylanhydrid oder Aoylhalogenid erfolgen. Die in 6-Stellung substituierten 2-Halogen~a-oarboline
kennen duroh direkte elektrophile Substitution eines in
δ-Stellung unsubstituierten 2-Halogen-a-oarbollns, beiepieleweise duroh Nitrierung oder Halogenierung, hergestellt werden. Die Nitrierung kann beispielsweise unter
Verwendung der herkömmliohen Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure durchgeführt werden. Die Halogenierung
kann unter Verwendung einer Quelle für positives Halogen,
beispielsweise molekularem Chlor, Brom oder Jod, erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, jedooh nicht beschränken. JULIe Temperaturen
sind in 0O angegeben.
Beispiel 1
2-imino~a-oarbolin (χ. H «= H, I =
2,0 g l~Me thoxy-g-oarbol 1.n 1 ummethosulfat werden mit 35 ml
wässerigem Ammoniak (Dichte 0,88) in einem verschlossenen Bohr 4 Stunden lang auf 110° erhitzt. Der sich ergebende
!feststoff (1,03 g) wird in Benzol an 100 g Kieselerde ohromatographiert. Mit Benzol, das 5 bis 25 % EseigsMureäthylester enthält, wird eine unidentif!zierte Verbindung alt
einem F ■ 162 bis 163° (0,27 g) entfernt. Benzol, das 50 i>
Sssigsäureäthylester enthält, ergibt das rohe AmIn (0,76 g).
umkristallisation aus Äthanol ergibt 0,45 g (38 j6) 2-Amino-a-carbolin mit einem 7 * 202 bis 203°.
^j:XtOH)e 231, 262, 336 na (^- 42 000, 13 950, 19 500).
Analyse
0 HH
berechnet: 72,1 4,95 22,9 gefunden : 72,2 5,1 23,0
- 22 -
009832/1903
Beispiel 2
2-Hyärazino-a-oarboIin (I: E » H, X * NHNH2)
(a) Eine Misohung von 1 g l-Hethoxy-a-carbolinlummethoBulfat und IO ml Hydrasinhydrat (93 ^) wird 3 Stunden lang sum
Rückfluß erhitet. Sie Reaktionsmiechung wird gekühlt und dor
Testetoff (0,47 g) wird aus Äthanol kristallisiert, wobei
eioh 0,29 g (45 £) 2-Hydrazino-a-oarbolin mit einem F « 185
bis 167° ergeben.
λ (ItOH) m 233-234-, 263, 342 nm ( £» 35 800, 13 900, 19 700)
max.
inalyse C11H10H^ ι
0 H N
bereohnet:. 66,65 5,1 28,3. 5*
gefunden : 66,5 5,1 ' 28,2
(b) 2 g l-lthO3cy-g-oarbolin!mnhydrogensulfat werden wie oben
behandelt, um 0,64 g (50 ?C) 2-Hydraaino-a-carbolin mit einem
ϊ β 181 bis 185° zu ergeben.
Sie naohfolgende Tabelle II zeigt eine Ansah! von weiteren
Beispielen, die die Herstellung von erfindungsgemäBen Verbindungen aus l-Methoxy-a-carboliniummethosulfat veranaob.auliohen. Sie Verbindungen sind in Hinblick auf die naohfolgende formel
- 23 -
009832/1903
ι | 1 | , | HVOtA |
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009832/1903
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Derivat
-X
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-Reagors/Keaic-Zeit
Temp. P
U.V.-Da- Analys e
ton Srapiri-A max (nm) sehe
ber. )
12 -NHCH9CH9CH9CH,
2 2^ 5
2 2^ 5
13a -CH2CO2C2H5
b -CH2CO2C2H5 CH5COCH2CO2C2H5
BUok-
1,5 Bück-Std. flufl
HUck-Std. flufl
154- 236 C15H17Ii, C 75,5 75,5
[41 650] lp ίξ 5 H 7,1 7,2
264 N 17,1 17,5
[12 52Ol
342 [24 380]
208- 233 C,ςΗ, .O5N9 C 71,1 70,85
[22 000] ^ ^ ά * H 5,5 5,55
260 N 10·7 n»°
[14-300]
300 [19 700]
330 [ 5 430]
200- Struktur bestätigt durch Vergleich mit Beispiel 13(a) (IH)
B e i β ρ ie 1 14
2-Morpholiito-a-carbolin (I: R=H,
Eine Mischung von 1 g (3t22 mMol) l-Methoxy-a-earboliBiummethoeulfat
und 20 ml Morpholin wird 2,5 Stunden lang gum Rüok«
fluß erhitztο Nach der Entfernung des überschüssigen Morpholins
wird dor Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt,,
Die Entfernung des Benzols ergibt einen Peststoff (0,33 g)i
der an Kieaelerde (30 g) adsorbiert wird. Elutlon mit EssigsäureäthyleßteriBenzol
(1:1) ergibt einen Festatoff (0,029 g), der durch Gas/Flüssigchromatographie im Vergleich
mit dem in Beispiel 41 hergestellten authentieeiien Material
als 2-Morpholino-a-oarbolin identifiziert wird»
B e i s pie! 15
2-Hydroxy-q-carbolin (I: RaE, X= OH)
Eine Mischung von 0,5 g l-Methoacy-o-carboliniummetliosulfste
4 ml Natriumhydroxydlösung (40 $>
Gew./Vol.) und 2 al Wasser
wird unter Rühren 3 Stunden lang zum- Rückfluß erhitzt, Die
Reaktionsmischung wird abgekühlt und der Feststoff wird gesammelt und mit-Wasser gewaschen. Eao FIltrat und di® Waoehflüssigkeiten
werden mit ClilorwaeserstoffaMure neutralisiert
und der Festotoff (0,18 g) wird aus Äthanol (Aktivkohle)
kristallisiert, wobei sich 0,09 g (30 %) 2-Hydroxy-a-»oaz>'bo·»
lin mit einem P = 295° (Zere.) ergeben.
- 28 -009832/1903
Beispiel 16 W
2-0yano-9-methyl~a-.earbolin (Is R« OH», 2 « CN)
Sine Lösung von 0,5 g Kaliuracyanid in 2 ml Wasser wird bei
Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 0,9 g i-Methoxy-gHmethyl-a-oarboliniummethoaulfat In 5 ml Wasser
gegeben. Es scheidet sich fast unmittelbar ein Feststoff ab,
der nach 1 Stunde gesammelt wird. Kristallisation aus Äthanol (Aktivkohle) ergibt 0,36 g (63 SO 2-CyanQ-9-methyl-aoarbolin mit einem 7 » 152 bis 153°.
naaCe ^ , * 249, 263, 314 ηα (6 - 29 100, 22 500,
25 600)
0 HK
berechnet: 75,3 4,4 20,3 *
gefunden: 75,5 4,6 20,5 $>
Beispiel 17
2-Hydroxy-9-methyl~a-oarbolin (Ii B * CH,, Z « OH)
2-Hydroxy-9-methyl~a-oarbolin (Ii B * CH,, Z « OH)
2 al einer Lösung von Natriumhydroxyd (40 £ (tow./YoI ·) werden bei Raumtemperatur unter Htthrea au einer Lösung von 0,4 g
l-Hethoxy«9-'2aethyl«a-oarboliniummethoeulfat in 2 αϊ Wasser
gegeben. Naoh 2 Stunden wird die Mischung filtriert und der
feststoff wird mit 2n Natriuobydrozyd und dann mit Wasser
gewaaohen. 711 trat und Waschflüssigkeit en werden vereinigt
und dann alt 2n Ohlorwasseratoffsäure neutralisiert und der
feststoff (0,11 g) wird durch filtration und duroh Extraktion des filtrate mit Chloroform gesammelt. Sine Probe von
0,04 g wird aus ithanol (Aktivkohle) kristallisiert, wobei flioh 0,03 g (34 1·) 2-Hydroxy-9-iaethyl-o-oarbolin alt einem
f > 266 bis 268° ergeben.
- 29 -
0 9 8 3 2/1905
λmax. 12 300)
«' 227, 264, 304 nm (8 « 42 200, 13 300,
σ | H | H |
72,7 | 5,1 | 14,1 |
72,7 | 5,2 | 13,8 |
Analyse C^2 1 χοΝ2°
berechnet: gefunden:
Beispiel 18
2-(2-Hydroxypropylamino)-a-carbolin (Ii R = H, X = HHCHgCHOHOH
Eine Miacjjiung von 3,0. g l-A'thoxy-a-carboliniumtetrafluoborat,
3,75 g l-.\minopropan-2-ol und 50 ml trockenem Toluol wird
5 Stunden am Ruckfluß gehalten. Das toluol wird abgedampft
und der Rückstand wird in Chloroform mit verdünnter Natriumoarbonatlöeung
und Wasser gewaschen. Der BUckstand beim Eindampfen
der Chloroformlösung wird in Wasser gelöst, worin wenig Ch.lorv<aaaeratoffsäure enthalten ists und die Lösung
wird mit Alkali auf pH 4 gestellt und mit Sssigsäureäthylester
extrahiert. Verdampfen des Essigsäureäthylesters ergibt
1,7 g eines klebrigen Feststoffes, der gemäß der DUnnschiohtohromatographie
drei Hauptkomponenten enthält. Das Bohprodukt wird an präparation D.'.^keohicht-ChroBiatographieplatten
aus Kieselerde adsorbiert und mit Chloroform, das 5 t Methanol enthalt, bis eur Trennung entwickelt. Sas Rohprodukt
(0,58 g) ergibt, kristallisiert aus EsBigBäureäthyl»
eet#r, 0,32 g reines 2-(2l-Hydroxypropylamlno)-a-oarbolin
Bit einem P a 185 bis 187°.
^max. ^Ät0H) · 235, 265, 345 nm (E = 37 400, 14 900,
21 400).
Analyse
bereohnet: gefunden:
- 30 009832/1903
C | H | K |
69,7 | 6,25 | 17,4 |
68,7 | 6,2 | IT9I |
Beispiel 19
2-(3-Hydroxypropylainino)-a-carbolin (I: RkH,
X β NHCH2CHpC32CH)
Bin© Mischung von. 3,0 g l-Athoxy-a-oarbollniumtetrafluoborat,
5,0 g 3-Aminopropanol und 50 ml trockenem Toluol wird 7,5
Stunden am Rückfluß gehalten. Das Toluol wird verdampft und der Rückstand wird mit Chloroform und Waeeer behandelt. Der
aioh abscheidende gelbe PestBtoff mit einem F a 135 bis 175°
wird gesammelt (O856 g) und aus Isopropanol uskristallielert,
wobei sich 0,29 g reines 2-(3'-Hydroxypropylamino)-a-oarbolin
mit einem F « 163 bis 166° ergeben.
Beispiel 20
2-Xthoxycarbonylmethyl°a-oarbolin (I: R » H,- X « OHggg
Bine Mischung von l-Methoxy-a-isocarbolin (hergestellt aus
1 g l-Methoxy-a-o&rbolinluinmethosulfat gemäß der Patentanmeldung
d@r Anmelderin vom gleichen Tag mit dem internen Be
arheitunge&eiehen 25.89-345) und 4 ml Aceteseigeäureäthyl-•st«r
wird 2,5 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die
Reaktionemiechung wird dann gekühlt und ee wird Wasser bugegeben.
Der Feststoff wird aus Ithanol (Aktivkohle) kristallisiert, wobei sich 0,15 g (18,5 $) 2-Ithoxyoarbonyl
aethyl-a-carbolin mit einem P =* 200 bis 202° ergeben.
Beispiel 21 2-Aoetonyl-a-oarbolin (Ii E s H, X s CH2COCHs)
Das aus 6,0 g l-Methoxy-a-carbolinlummethoeulfat hergestell
te l-Metboxy-a-iscearbolin wird 1 Stunde lang in 15 ml Aoetyl'aceton
au/ dem Dampfbad erhitzt» Das Lösusigsmittel wird
- 31 -
009832/1903 .
bei vermindertem Druok entfernt und der Rückstand in Beneol
wird an 200 g Kieselerde ohromatographiert. Elution der am
meisten polaren Komponente mit Benaol, das 10 bis 50 Jt Essigsäureäthylester enthält, Eindampfen und Ümkrietallisation des Rückstandes (1,68 g) aus Äthanol ergibt 1,03 g
(24 £) 2~Äoetonyl-a-Oarbolin mit einem 7 = 205 bis 207°.
λ ._ (ÄtOH) s 230, 260, 301 nm {t » 21 700, 14 700,
19 400).
Analyse
0 | H | H | |
berechnet: | 75,0 | 5,4 | 12,5 % |
gefunden: | 74,8 | 5,4 | 12,3 Ji |
Beispiel 22
2-Dicyanoiaetliyl-a-oarbolin (Ii B » H, X ■ OH )
Biae Misohung von l-Methoxy-iso-a-oarbolin, hergestellt aus
2 g l-tfethojqr-a-oarboliniuBnethosulfat, waA 5 al Halondinitril^wird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitst. Die
Eeaktionemisohung wird dann gekühlt, es wird Wasser suge*
geben und der feststoff (1,44 g) wird aus Pyridin/Beruol
(Aktivkohle) kristallisiert, wobei sioh 0,17 g (12 t)
2-2ioyanomethyl-a~oarbolin mit einem 7 «f 295 bis 296° ergeben. Umkristalllsation aus Ithanol ergibt 2-Dioyanomethyl-o-oarbolin mit einen 1 - 296 bis 297°.
λ J081x (ItOH) - 23O-, 250, 291 nm (£ - 26 000, 16 600
12 200).
0 H H
berechnet: 72,4 3,5 24,1 Jt
gefunden: 72,6 3,8 23,96 Ji
- 32 -
0 0 9 8 3 2/1903
Beispiel 23
2-Methoxy-a-oarbolin (Z: EsH, I -■ O-QHj)
640 mg l-Methoxy-a-isooarbolln werden su dem Uatriummethylat
gegeben, das durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 10 ml Methanol hergestellt wird. Die Mischung wird 1 Stunde lang
auf dem Dampfbad erhitzt, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der braune Rückstand wird mit Wasser behandelt,
dann abfiltriert und mit 2n Chlorwasserstoffsäure und Wasser
gewaschen. ümkristallisation aus Methanol (Aktivkohle) ergibt 150 mg (23 3^) 2-Möthoiy-a-carbolln mit einem ? » 166
bis 169°, das gemäß dem Infrarotspektrum mit der Verbindung
identisch let, die aus l-Methox^-a-oarboliniummethosulfat
hergestellt wird.
Beispiel 24
12 g 2-Ohlor-9-aethyl-o-oarbolin und 30 ml 5-Hydroxypeiityl-
«min werden 16 Stunden lang in einen versohloesenea Bohr
auf 200° erhits^. Die Reaktienamieehung wird »wischen Ben-BOl und 2n Matriumoarbonatlönung verteilt. Der Beasoleztrakt wird mit überschüssiger 2n ChlorwaseeretoffeSur·
geschüttelt und der niedergesohlagentFestetoff wird abfiltriert und getrocknet. Kristallisation aus Methanol ergibt 2- (5 · -BydrosTPentylamino) -9-me thyl-a-carbolin-liydroohlorid mit einem 7 « 200 bis 202°.
λ ^ (itOH) « 240, 266, 347 na (C « 35 500, 13 500,
22 200)
Analyse
berechnet:
gefunden:
0 | E | 01 | H | .1 | * |
63,8 | 6,9 | 11,1 | 13 | »9 | |
63,6 | 7,0 | 11,8 | 12 | ||
. 33 | |||||
009832/1803
Beispiel 25
2-( o-Aminoan JH no )-6-brompyridin
IO g (0,092 Hol) o~Phenylendiamin und 25 g (0,105 Hol)
2,6-Dibrompyridin werden zusammen θ Stunden lang auf 140° erhitzt. Das Produkt wird zwischen Chloroform und Natriumoarbonatlb'sung verteilt« Bei der Entfernung des Chloroforms
ergibt sich ein Material, das an 500 g Kieselerde absorbiert wird. Elution mit steigenden Hangen an Essigsäureäthylestar
in Benzol ergibt 21 g unverändertes Dibrompyridin. Fortgesetzte Elution mit dem gleichen Lösungsmittel liefert 2,2 g
2-(o-Aminoanilino)-6-brompyridin mit einem F « 137 bis 139°,
der nach Kristallisation aus Isopropanol auf F = 141 bis 142° steigt. ·
1 (ItOH) - 234 und 306 nm (£»18 400 und Ip 400)
Λ max
max Analyse
H Br Ή
bereohnets 50,0 3,8 30,3 15,9 *
gefunden ι 50,4 3,8 30,8 15,5
Beispiel 26
l-(6-Broepyrid-2-yl)-beiiBtriatol (V: X m Br)
Apbttl-fcawAle« A
Ein· Lösung von 2,2 g (8,34 BMoI) 2~(o-Amlnoanilino)-6-bro2ipyridin in 20 al Ith*nol und 30 al 5n Ohlorvaaseretoffsäure
wird bei 0° alt einer Lösung von 1,03 g (15 oMol) Natriumnitrlt in 12 al Wasser behandelt. Der niedergeschlagene
feststoff wird, abfiltriert und aus Xthanol kristallisiert,
wob·! sich 2,27 g l-(6-Broffipyrid-2«yl)-benEtriaaol mit einem
P - 115 bie 116° ergeben.
- 34 -
009832/1903
1I '
X (ÄtOH) /- 226»,^|^V3264» 272 und 308 nm (6» 14 400,
14 300, 9 3Oi), 0. <4gJLffc&|il? 400.
Analyse
" * l ' H Br N
toerechnet: .-- ^QfQ Zt6 29,0 20,4
geflinder. : 48»4 2,7 20,9 20,4
/eise B -^- ^Jf
ϊμ. j Mischung von 2,0 g (8,47 mMl) 2,6-Dibrompyridin und 1,0 g
(8,4 mMol) Benztriazol v.'ird zusammen erhitzt, wobei die Innentempera tar 210° erreicht, wenn heftig Bromwasserotoff entwickelt v.ird. Nach einer Zeitepanne von 5 Minuten bei 210°
wird die Reaktionsmischung abgekUhlt und der Teer wird mit
Petroläther extrahiert, wobei sich 1,45 g eines Feststoffes ergeben. Kristallisation aus Äthanol ergibt 0,55 g l-(6-Brompyrid-2-yl)-benztriazol mit einem F = 117 bis 118°. Die UV-,
IB- und NMR-Spektren sind mit denjenigen des gemäß Arbeitsweise A hergestellten Materials identisch.
Beispiel
27
2-Broa-a-carbolin
3*5 g (12,7 mMol) l-(6-Brompvrid-2-yl)-benztriazol und 20 g
PolyphosphorfcJLur· werden 6 Stunden lang auf 130° erhitzt.
Di· gekühlt· Eeaktionemisohung wird in Waaser gegossen und
der niedergeschlagene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Kristallisation aus Benzol ergibt 0,95 g 2-Broma-oarbolin mit einem F « 290°.
ι (ÄtOH) - 222, 235, 261 und 304 nm (£= 35 700, 22 500,
Λ max
14 400 tind 17 500) Analyse C11E7BrH9 :
11 f 2 0 H Br N
berechnet: | 0 | 0 | 9 | 53,5 | 2 | ,8 | 32 | ,3 | 11, | 3 |
gefunden : | 53,5 | 2 | ,9 | 32 | .0 | 11, | 5 | |||
- 35 - | ||||||||||
832/1 | 9 | 0 3 | ||||||||
ORIGINAL IMSPECTED
Beispiel 28
l-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benatrlazol (TT: X « Cl)
Eine Mischung von 22,2 g (15PnMoI) 2,6-Diehlorpyridin und
17,β s (150 rnMel) Benztriazol wird unter einem Stickstoffs
tr οία auf eine Temperatur von 215° erhitzt. Nach einer Zeltspanne von 2 Stunden wird die Mischung gekühlt und mit 800 ml
heißem öyelohexan in mehreren Anteilen extrahiert. Bei der
Entfernung des Cyclohexane ergeben sich 22,7 g eines gelben Festetoffee, woraus sich bei der Kristallisation aus Isopropanol
16 g l-(6-ahlorpyrid-2-yl)-benztriaeol mit einem F «
150 bis 131° ergeben.
1 (ÄtOH) = 235, 263 und 306 nm (£* 12 700, 9 300 und
max.
11 000)
Analyse C^H^CIN, :
C H Cl N
bereohnet: | 57 | ,3 | 3 | ,1 | 15 | ,4 | 24, | 3 |
gefunden : | 57 | ,6 | 3 | ,1 | 15 | ,4 | 24, | 6 |
B el β ρ 1 e 1 29 | ||||||||
2—Qh\or—c—o^vbolin |
75 g (0,325 Mol) l-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benztriazol werden anteileweise
su 400 g geruhrwer Folyphosphoreäure mit 160° gegeben.
DLe Zugabe wird mit einer ausreichenden Geschwindigkeit durchgeführt, um die Temperatur bei 160° zu halten.
Fach der Zugabe ,wird die Temperatur 30 Minuten bei 160° gehalten, wonach die Seaktionsmischung in 1 Ltr. Wasser gegossen
wird. Der niedergeschlagene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet (34,7 g). tlmkrietallieation aus n-Butylaoetat
- 36 -
ergibt 13,8 g 2-Chlor-a-oarbolln. mit einem F * 271 bis 273°.
Η
* 233f 259 und 301 nm (£· 21 200, 15 400 und 18 900)
Analyse
65 | C | 3 | H | Cl | 7 | H | * | |
berechnet: | 65 | ,2 | 3 | ,5 | 17, | 3 | 13,8 | |
gefunden : | ,1 | ,5 | 17, | 13,6 | ||||
B e 1 β ρ i e 1 30
2-Chlor-9-methyl-a-carbolin (Ii Es CH,, X« Cl)
Eine gerührte Suspension von 5,06 g 2~Chlor~a-oarbolin in
120 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit 0,72 g Natriumhydrid behandelt.
Nach 2,25 Stunden wird die blaßgelbe Lösung mit 4,26 g Methyljodid behandelt. Die Mischung wird 2,5 Stunden
bei Säumtemperatur gehalten und das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt. Eine Lösung des Rückstandes in Chloroform wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels
ergibt einen Feststoff, der bei der Kristallisa-* tion aus Ieopropanol 3,8 g 2-Chlor-9-methyl-a-carbolin mit
einem F = 126 bis 128° ergibt.
/ maxH s 222' 266f 3O3L ^ 335 ma (C « 35. 000, 18 700, 18
und 3 600).
Analyse C12HgOlN2J
0 H 01 H
berechnet: 66,5 4,2 16,4 12,9 J* gefunden x 66,6 4,3 16,4 12,7
BIe nachfolgenden Tabellen III und IV aeigen eine Aneahl von
weiteren Beispielen, die die Herstellung von erfindungsgemäfien
Verbindungen aus 2-Halogen-a-oarbolinen veranschaulichen.
- 37 009832/1903
identifiziert.
Allgemeine Arbeltswelse t Die 2-Halogenverbindung und das
nucleophile Reagens werden zusammen bei den in der Tabelle
angegebenen Temperatur- und Zeltbedingungen erhitzt.
Wenn die ReaktJ. ons temperatur oberhalb des Siedepunkts des Reaktionsmediums liegt, wird ein verschlossenes Rohr verwendet. Ein Überschuß des nucleophilen Reagens dient in
allen Fällen, wenn nichts anderes angegeben ist, als Löeung3jn.ittelmedium. Wenn eine Base zugegeben wird, wird
ein Überschuß über die stöchiometrische Menge verwendet, beispielsweise 2 bis 4 Mol» Ammoniak ivird als wässerige
Lösung (spezifisches Gewicht 0,83) in einem Autoklaven umgesetzt. Methylamin viird in Lösung in Äthanol verwendet. In Tabelle III bedeutet R Wasserstoff, während in Tabelle IV R Kethyl bedeutet. In der Tabelle III bedeuten die hochgestellten Ziffern 1 und 2, daß das Ausgangsmaterial 2-Brom-a-oarbolin bzw. 2-Ghlor-a-carbolin ist. In Tabelle IV ist das Ausgangsmaterial 2-0hlor-9-ffiβthyl-α-.carbolln.
Wenn die ReaktJ. ons temperatur oberhalb des Siedepunkts des Reaktionsmediums liegt, wird ein verschlossenes Rohr verwendet. Ein Überschuß des nucleophilen Reagens dient in
allen Fällen, wenn nichts anderes angegeben ist, als Löeung3jn.ittelmedium. Wenn eine Base zugegeben wird, wird
ein Überschuß über die stöchiometrische Menge verwendet, beispielsweise 2 bis 4 Mol» Ammoniak ivird als wässerige
Lösung (spezifisches Gewicht 0,83) in einem Autoklaven umgesetzt. Methylamin viird in Lösung in Äthanol verwendet. In Tabelle III bedeutet R Wasserstoff, während in Tabelle IV R Kethyl bedeutet. In der Tabelle III bedeuten die hochgestellten Ziffern 1 und 2, daß das Ausgangsmaterial 2-Brom-a-oarbolin bzw. 2-Ghlor-a-carbolin ist. In Tabelle IV ist das Ausgangsmaterial 2-0hlor-9-ffiβthyl-α-.carbolln.
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Beispiel 54
2,«4~Diehlor-a-»carbolin
5,2 ml Phosphoroxychlorid werden zu einer gerührten Suspension von 6,2 g 4-Chlor-a-oarboli:a-l-oxyd in 60 ml Dimethylfozaamid
gegeben. Haoh 1/2 Stunde wird die Mischung eine
3/4 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionamischung wird in
500 ml Wasser gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Der niedergeschlagane Feststoff wird gesammelt (7,0 g) und
aus 100 ml 2-Methoxyäthenol kristallisiert. Das kristalline
Produkt (4»78 g) wird 1 Stunde auf dem Dampfbad mit einer
Mischung von 60 ml Äthanol und 60 ml 2n ifatriumhydroxydlöeung
digeriert. Diese Mischung wird mit Wasser verdünnt und ee werden 4,38 g 2,4-Dichlor-a-carbolin mit einem F = 303°
abfiltriert. Umkristallisation aus siedendem 2-Methoxyäthanol
ergibt reines 2,4-Dichlor-a-carbolin mit einem F *
305 bis 307°.
301 1^ ^s 2β °00' 2L 7OOf 17
Analyse °xiH6C12N2 :
CH Cl if
berechnet: | 55, | 7 | 2 | ,55 | 29 | ,9 | 11 | ,8 |
gefunden : | 55, | 5 | 2 | ,8 | 30 | ,1 | 11 | ,9 |
Beispiel 55
2.4-Di-n-»butylamino-a-carbolin
Eine Mischung von 0,50 g 2,4-Dichlor-a-carbolin und 7,0 ml
n-Butylamin wird 19 Stunden lang in einem geschlossenen
!ohr auf 200° erhitzt. Die gekühlte Raalrtionsmischung wird
Bur Trockne eingedampft und der Eüekstard wird mit verdünnter
Hatriumcarbonatlösung verrieben, v/otei sich 0,648 g
eines Rohprodukts mit einem F «= 160 bis 16395° ergeben«. Um-
- 46 -
0-0 98 32/1803
kristallisation aus Ieopropanol ergibt 0,48 g 2,4-Di-n-
tylan XtOH
butylamino-a-carbolin mit einem P » 163 bie 165°
73 | ,5 | 8, | 45 | 18 | ,05 |
72 | ,2 | 8, | 25 | 17 | ,8 |
J110x - 240, 317 nm {O = 37 000, 24 100)
Analyse
C H H
bereohnet: gefunden :
Beispiel 56
2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolln
2,02 g 2-Chlor-a-carbolln und 0,66 g Hatriümhydrld werden
0,25 Stunden lang in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan gerührt. Eine
Lösung von 5,3 g 3-Dlmethylaminopropylchlorid in 30 ml Benzol wird zugegeben und die Lösung wird 8 Stunden lang sum
Rückfluß erhitzt. Bei der Entfernung des Lösungsmittels
ergibt sioh ein Feststoff, der zv/ischer Benzol und Wasser verteilt wird. Eindampfen des Benzols ergibt 2,5 g eines gelben Gummis, der in 10 ml Äthanol gelöst wird. Ansäuern mit äthanolischem Bromwasserstoff ergibt 2,2 g 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin-hyc.robromid mit einem F * 215 bis 218° (aus Äthanol).
ergibt sioh ein Feststoff, der zv/ischer Benzol und Wasser verteilt wird. Eindampfen des Benzols ergibt 2,5 g eines gelben Gummis, der in 10 ml Äthanol gelöst wird. Ansäuern mit äthanolischem Bromwasserstoff ergibt 2,2 g 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin-hyc.robromid mit einem F * 215 bis 218° (aus Äthanol).
^maxH = 235f 265· 301' 334 am (<^= 21 600, 15 600, 18 800,
4 950)
Analyse
C H Br H
berechnet: 52,1 5,2 . i!l,7 11,4 %
gefunden : 51,9 5,2 Hl19 11,6
Beispiel 57
2-(n-Butylthio)-a-carbolin (I: R=H, XsUCH2CH2CH2CH,)
1,0 g 2-Chlor-a-carbolin, 5 ml η-Butanshiol, 0,3 g Kalium-
- 47 -
009832/190
hydroxyd und 0,5 ml Wasser werde«, zusammen 16 Stunden lang
in einem geschlossenen Rohr auf 250° erhitzt. Pas Produkt
wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser und Matrium*-
hydroxydlösung gewaschen. Verdampfen des Chloroforms ergibt
0,3 g 2-(n-Butylthio)-a-carbolin mit einem P - 197 bis 198°
(auB Isopropanol, andere Krißtallform als in Beispiel 9 beschrieben)
.
= 237>
261> 337 nm (£= 27 900, 16 500, 19 500).
Analyse
C | H | 10,9 | S | |
berechnet: | 70,3 | 6,3 | • 10 p6 | 12,5 |
gefunden : | 69,8 | 6,1 | 11,5 | |
e.JL J?8
2-Chlor-9-n-propyl.~a-carbolln (I: R=GH2GH2CH5, X=Cl)
3,0 g 2«Clilor*-ß»carbolin und O943 g ITatriumhydrid v/erden
in 75 ml trooköiiom .1,2-3IcIethoxyäthan suspsiiclisrt und
2,25 Stunden IaKg gerührt» 1,75 ml ιχ-Έχopyl;]odid werden g;ugegeben
und die Mißchung v/irfi 2 Stunden siura RUcjcfluß erhitzt. Die Untersuchung ei.-.ieH öl3.qi.'.ott?:ii Tc^llcs diix'oh l)v.mx-·
schichtehromat-ographie .2eist, öx,ü die Ua-stitBuiii-; unvollständig
ist. Es werden weitere 0f 43 g iiatriumnydrid und .1,75 nil
n-Propyljodid zugegeben und aa£: Srh.itaer. ^rird für v/eitere
I55 Stunden fortgaaetst. Die Zugabe von Q75 nil Weeaei· und
Eindampfen ku:o· iroclme ergibt einon Feststoff, der zvrisohen
Chloroform und- V.'aßßer vsrteilt v/ira. BeJ der Entfernung des
ChloroforEß ergeben eich 2,3 g S-Chlor-S'-n-propyl-a-oarbolin
mit einen P = 7.7 bio 76° (aus loopropanoi).
H z=265t 301>
33S nm ^" 20 500? 20 OOOf 4
Analyse O, .H1 ,0"1H9 ;
σ ε
berechnet: 68,7 5:2
gefunden ί 68»2 5,5
Cl | J.? |
1/,. 5 | 11,4 |
11,1 |
Ü09832/1903
Be i s P, ,i,β 1 £9
2-(3' -n-Butoxypropylamino)«-9~n-propyl-a-carbolin (I:
CH2CH3, 2
1,09 g 2-Chlor-ni9-propyl-a-carl3olin und 6 ml 3n Butoxypropylamin
werden in einem geschlossenen Rohr 16 Stunden lang auf 200° erhitzt. Verdünnen mit Wasser und Extraktion
mit Benzol ergibt 3,0 g eines Peststoffes, dessen Benzollösung
auf eine Säule mit Woelin-.Aluminiumoxyd (Stufe I, 100 g)
aufgebracht wird. Mit Benzol/Äther (1 :1) wird 2-(3'-n-But~
oxypropylamino)-9-n-propyl-a~carbolin eluiert, das mit
äthanolischem Bromwasserstoff in das Hydrobroinid mit einem F = 79 bis 80° (aus Eseigsäureäthylester) umgewandelt wird.
A£iSH = 241, 266, 340 nm (£« 43 200, 13 500, 22 000)
UItXJi.
-Analyse C21H305
C H Br N
berechnet: 60,0 7,2 19,0 10,0
gefunden: 59,7 7,2 18S9 9,6
ff...,3·
2-(6l-Hydroryhexylamino)-9-n-propyl-a-carboliJi
(I: H=CH2OH2CH3, X«NH(CH2)60H)
(I: H=CH2OH2CH3, X«NH(CH2)60H)
0,54 g 2■-CΪLl.or-9-pΓopyl-a-carbolin und 1,06 g 6-Hydroxyhexylamin
v/erden 7 Stunden lang auf 185° erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergibt 2-(6'-Hydros:yhexylaiiiino)-9"-n-propyl~a-carbolinrtmit
einem P - 89 bis 91° (aus Äther).
R 240,5, 265, 342 nm (^= 40 300, 14 000, 21 100)
Analyse 020Η27Ν30' | 1/2 | H2O | C | H | 4 | 12 | Η" |
71,9 | 8, | 2 | 12 | ,6 | |||
berechnet: | 72,4 | 8, | ,7 | ||||
gefunden : | - 49 - | ||||||
009832/190 3
so
Beispiel 61
2-( 3 t-Ieopropo3cypropylamino)-9-n-propyl-o-carboliii
(Il
1 g 2-Ohlor-9-propyl-a-carbolin und 6 al 3-(Ieopropoay)-propylamin werden 16,5 Stunden lang auf 200° erhitst. Verdünnen mit Wasser und Extraktion alt Benzol ergibt einen
Gummi, der in Benzol auf eine Säule mit Woelm-Alumlniumoxyd (Stufe I, 100 g) aufgebracht wird. Mit Benzol/Äther
(1:1) wird 2-(3l-Ieopropoacypropylamlno)-9-ra-»propyl-«-carbolin eluiert, das in das Hydrobromid (0,6 g) mit einem
J * 111 bis 112° (aus Easigsäureäthyle,eter) umgewandelt
wird.
f = 240,5, 266,5, 342 nm (£«42 760, 15 500, 22 800)
Analyse ^20H2
C H Br H
bereohnet: | 59,1 | 62 | 6,9 | IS | ,7 | 10 | ,3 |
gefunden : | 58,8 | 7,0 | 19 | ,5 | 9 | ,8 | |
Beispiel | |||||||
2.4-Dichlor-9-formyl-a-carbolin |
Eine Misohung von 0,50 g 2,4-Diohlor-e-carbolin, 7 ml Dimethylformamid und 0,5 ml Ehosphoroxyonlorid wird 1 Stunde
lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die gekühlte Reaktionemi-•ohung wird in etwa 25 ml Wasser gegossen und der feste Siederschlag wird gesammelt (0,504 g). 0,25 g davon werden mit
einer Mischung von 20 ml Cyclohexan und 10 nl Bensol extrahiert, filtriert und zur Irockne eingudaiapft, wobei sich
0,224 g der etwas rohen 9-?oraylVerbindung mit einem P a=
154 bis 156,5° ergeben, ümlarietaiiioation aus Methanol,
das ein wenig Benzol enthält, ergibt reines 2,4-Diohlor-
- 50 -
9-formyl-a-carbolin ait einen P * 158 bis 160,5°.
H " 24°» 264>
302 nm (i - 27 900, 22 300, 18 700)
54, | 35 | 2. | 35 | 26 | .75 | 10 | .55 |
54, | 6 | (V) | 5 | 26 | ,6 | 10 | ,5 |
Analyse
C H 01
berechnet:
gefunden :
Diese Verbindung wird als Zwischenprodukt bei den HerstellungBweisen des 2,4-Diohlor-a-carbolins (Beispiel 54) festgestellt.
2«Chlor*9*methyl<-a-carbolln (I: X-Cl, R«CH»)
Bine Lösung von 1,17 g 3-Amino-6-chlor-2-(H-methylanilino)-pyridin in 94 ml Wasser und 12 ml Schwefelsäure wird
tropfenweise bei 5° mit einer Lösung von 0,37 g Hatriumnltrit in 10 ml Wasser behandelt. Dann werden 4 g Kupferpulver portionsweise im Verlauf von 15 Minuten zugegeben,
wobei die Temperatur während der Zugabe auf 45° erhöht wird. Extraktion mit EBßigsäureäthylaater ergibt 0,528 g
2-Chlor-9-methyl-a-carbolin, das dem in Beispiel 30 hergestellten Material gleicht. Das Auagangsmaterial wird
folgendermaßen hergestellt:
(a) 1,2 kg 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, 345 ml H-Methylanilin und 520 g Natriumbioarbonat werden in 10 Ltr. ithanol 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitit. Die heiße Lösung
wird filtriert und beim Abkühlen werden 1,142 kg 6-Chlor-2-(N-methylanilino)-3-nitropyridin mit einem F = 75 bis
77° erhalten. | , 299p 398 | nm | a | σ | β 14 | _ | 600, | H | 11 | 400, | 2 8 | 70 |
X AtOH b 25Q | OC1H3O2: | ,7 | β | 01 | N | |||||||
Analyse C12H1 | 54 | ,7 | 3, | 8 | 13 | ,5 | 16 | ,0 | ||||
berechnet: | 54 | • 51 | 3, | 13 | ,6 | 14 | ,8 | |||||
gefunden : | ||||||||||||
009832/1903
(b) 0,73 g 6-0hlor-2-(N-methylanilino)-3-nitropyridin in
10 ml 10 ^iger wässeriger Essigsäure werden bei 80° mit
3 g Eisenpulver behandelt und 30 Minuten bei dieeer Temperatur gehalten. Basischeteilen mit Natriumoarbonatlösung
und Extraktion mit Benzol ergibt 0,36 g 3-Amino-6-ohlor-2-(N-methylanilino)-pyridin mit einem F = 94 bis 97° (aus Ieopropanol).
9 = 240' 331 nm (6a 22 600, 12 250).
Analyse ci2H12C1W3 :
CH Cl N
berechnet: | 61 | t.5 | 5 | ,2 | 15 | ,2 | 18, | 0 |
gefunden : | 61 | ,5 | 5 | ,3 | 15 | ,0 | 17, | 7 |
Beispiel 64
2-(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-a-carbolin
1,5 g 2-Chlor-9-niethyl-a-carbolin werden zu einer Lösung
von 0,25 g Natriumhydrid in 5,0 ml Propan-1,3-dlol gegeben
und die Mischung wird 5 Stunden lang auf 180° erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergibt 1,4 g eines Feststoffes, der in
Chloroform gelöst und auf drei 20 χ 20 an Kieeelerdeplatten
aufgebracht v/ird. Die Entwicklung mit Chloroform mit
2 %> Methanol löst das Produkt in vier Banden auf. Die
Elution des am langsamsten laufenden Bandes mit Chloroform mit 10 Ji Methanol ergibt 0,15 g 2»(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-a~carbolin
mit einem F = 74 bis 76°.
2H
- 227, 264, 302 nm (£»49 800, 15 550, 17 000)
CH N
berechnet: 70,3 6,3 1O59 %
gefunden : 70,0 6,3 10,8
- 52 -
009832/1903
65
0,75 g 2-Chlor-9-methyl-a-carbolin und 2,7 g H
1,6-diemin werden 5 Stunden lang auf 200° erhitzt. Dae beim
Verdünnen mit Wasser erhaltene Material wird in 10 ml Äthanol aufgelöst und mit äthtaiol isolier BronwaBserstofflösung
angesäuert, wobei eich 0,7 g 2-{6'-Aminchexjrla aino)-9-methyla-oarbolin-dibyäsObroHdd
mit einem ? = 2iyl bis 253° (aus Iaopropylalkohol)'ergeben.
Analyse 12244
C H Br N
berechnet: 47,2 5,7 34,9 12,2 ?S
gefunden : 47,2 6,0 3!',7 12,2
Beispiel 66
2-Anillno-9-methyl°»a~carbolin
0,56 g 2-0hlor-9-methyl-a-carbolin und 2 wl Anilin werden
in einem versohlossenen Rohr 16 Stunden lang auf 250° erhitzt.
Das Produkt vrird svisehen Benaol und Natriuajcarbonatlösung
verteilt. Bei der Entfernung des Benzols e^gsbsn sich
0,31 g 2-Anilino-9-methyl-a-carbolin mit einem P = 132 bis
133° (aus Isopropyläther, gefolgt von Isopropanol).
Ä maxH *233' 265» 357 nm (<f- 34 700, 24 800, 38 300)
Analyee
79 | C | 5 | H | H | 4 | * | |
berechnet: | 79 | ,1 | 5 | ,5 | 15, | 5 | |
gefunden : | ,3 | ,2 | 15, | ||||
Beispiel 67 2-»0hlor-6->nltro«a»oarbolin
5 g (24,6 mMol) 2-Chlor-a-carbolin werden mit 10 ml kon-
- 53 ~
009832/1903
SH
sentrierter Salpetersäure (Siolxte 1-4-2) 18 S-fcunden lu
gexührt. lter lurek Hii-njieoea der Mischung Ιιά Wasser 3
e ^feststoff -j/ird süb Dimethylformamid
rtj v.obsi rjicii 5?55 g (58 #) 2
von cremsiaz-lse^üa !fädeln ijsit eiziem i* « >410°
gebsa.
Q Ji Cl
^ gafunden :
35 | S3 | η Λ. |
. 44 | 14,32 | 17 | .0 |
53 | j 5 | 2 | ,5 | 14,5 | 16 | ,6 |
B. β i s j> i e 1 68
1 g C4505 iöHoJL) 2-00ϊ1η:ί·»6-ηΙίΓθ-·-··-«ο&ϊ:Ιϊθ11^ iac 6 ibI n-Bvr^
eioin v/srden Iu ^ttmrlsu l^^-s, ::.:i iiuea s;sisc;:üoz!;.":nüL· Kohl· e,u
in ChlojcoiOrm gelöst und wx£ /Ic:/? 20 χ 20 cru di es si er<ie-Ey-Plattea
mil; einsr Ij5 am öicjcen Schient aiivgeüraclr!:,
Elution mit Ghlo::o£öTni :ai'u 2 $ Ks»?hai?ol ergib-t 335 2?^ (29 5
2«Eutjlamino«5-nitj?c~a'-ce:rboliii ξΙϊ einem F = 189 biß 190°
(aus Ohiorofοπέ).,
Λ m£H " 225' 272' 298' 538 ^s 26 5δ0* "5 δ5°» 12
38 260)
500 mg {2,02 bjMoI) 2-.Chlor-S-nitxo-»c-cBrbolia und 5 γ·Λ
isi v/ssclsn in eiasai göschlo&öeneiv Rohr
009832/190 3 BADORlQfNAL
15 Stunden lang auf 200° erhitzt. Die Mischung wird in VTaseer
gegossen und der orangefarbene Feststoff wird aus Äther umlcristallisiert, wobei sich 216 mg (32 f>) 2-(2'-I>iäthylamlnoäthylamino)">6-nltro-a-oarbolin
mit einem F « 170 bis ° ergeben.
H a 27Of 297t 338 ^e 13 ^0» 12 0OOi 37 900)
Analyse χ72152
CHM
berechnet: 62,4 6,5 21,4 $> gefunden : 61,8 6,4 20,7
9»Bengyl-2-cnlor-6-»nitro-tt-oarbolln
96 mg (4 bMoI) Natriumhydrid werden 1 Stunde lang nit einer
Suspension von 495 mg (2 mMol) 2-0hlor-6-nltro-a-oarbolin
in 25 ml Olyme gerührt. 1,2 ml (10 mKol) Benaylbromid werden
zugegeben und die Mischung wird 3 Stunden am RUckfluß
gehalten. Entfernen des Löeui'gBTlttfclü und das überschüssigen
Benzyl bromide im Vakuum und anBohU.eßendee Vfaachen des
Rückstandes mit Waeeer ergibt einen gelbon ?Θεΐοΐοίί, der
aus Essigsäureäthyleater 423 mg (62 £) g-Benzyl-S-chlor-G-nitro-a-oarbolir
in Porm von blaßgelben Nadeln mit einem J * 220° ergibt
, 253*, 288, 300*, 355 nm (ί » 28 700, 13 900,
27 900, 25 300, 14 300), * Inflexion
Analyse ciqhi2C1N3°2 :
C H Cl N
berechnet: | 64 | ,0 | 3 | ,58 | 10 | ,5 | 12 | ,5 |
gefunden : | 64 | ,2 | 3 | ,6 | 10 | ,6 | 12 | ,6 |
- 55 -
2/1903 BAD OWQfNAL
Bei s_p lei 71
750 mg (2,22 inMol) g-Beaaj-l-a-ohlor-ß-ai-fero-c-cGrbolin. werden
mit 10 ml n^Bur.ylsmin 12 Stmiderx lang in einem geschloe» ·
Benem Rohr auf -200% erhitzt. Hack der Entfernung, dös überschüssigen
Biityleioiias und Waschen mit 2x>. liatriviüGarboiiat wird
der ölige Hückßtend aus JLthanol krißtalliaiert, v/obei sieh .
524 lag (63 $) 9-BQn2yl-2~butyiaiaino~6~ai'cro-(x-o©%''boliii ale
hellgelbe Bälkchea mit einem P = 131 biß 132° ergeben.'
= £28» 277· 3OOj 358 ^* 26 500>
14 °00'
43 500)
Analyse σ2ί?ίί22ϊν;02 :
C H N ■"
berechnet: 70,6 5S92 15,0 5*
gefunden : 70f5 5,8 14,8
B e i a ν ie 1 72:
1,71 g (24 mMol) Chlor in 17 zdI 2etre.ohlorkoh3.eastoff werden,
langsam au 3»5 g (16„2 juMol) 2-0hlos?-3~r!i£th.:jl-Q:-GarbQlin in
einer Mischung von 40 ml Sctsracidozvnolilenouofi und 10 aii"
Chloroforn gegebez?.. Fach l-ßtündigem El&r-sn v/ird die Mischung
mi-c 30 mi 2n N&triunüi^o-io;;yd beiiaaAel'I; vmd die organische Phsβ£· wired aur Sroclcnri eingcar^^t. JmkyiBtallisation
des Hückß'iandes ejaffeo^lioh aus 10 rCL Ee:as,o3. imö: darm aus Pe~
troläther (Kp 80 bis 100°) ergibt 750 i2£ (18 Ji) 2,6-JDichlor-9-methyl-a-c&rbolin
iait einem Έ = 13i>
bis 188°. Eine dritte ümkristallisation aus Petroläthe:o ε??ΛΟ>ι·ϋ den
auf einer. I? = 188 tie 190°.
0098 32/19 03
BAD ORIGINAL'
5*
227' 269» 307 nm(£ « 49 800, 20 300, 23 300)
Analyse 12g22
0 H Cl
berechnet: | 57,4 3,2 | 75 | 28 | .2 | 11 | ,2 |
gefunden : | 57,1 3,5 | 2-Äitylamino-6-ohlor~9-methyl-a-oarbolin | 28 | ti | 10 | ,9 |
Beispiel | ||||||
350 ng (1,39 mHol) 2,6-DIohlor-9-methyl-a«oarbolin und 2,5
Butylamln werden 16 Stunden lang in einem geschlossenen Rohr
auf 200° erhitzt. Die Mischung wird zwischen Eeeigeäureäthylester und Wasser verteilt. Bei der Entfernung des Esslgsäureäthylesters ergibt sich ein öl, das mit äthanolischer Ohlorwaseerstofflösung und anschließend mit Xther behandelt wird,
wobei sioh 0,4 g 2-Butylamino-6-ohlor-9-methjl-a-carbolin-«
hydrochlorid mit einem P β 194 bis 196° (Xthanol) ergeben. ^H *
Λ ^H » 245, 267*, 349 nm (gesättigte Lösung), » Inflexion.
Analyse 16185
0 H N Cl
bereohnet: 59,3 5,9 12,9 21,9 1»
gefunden : 58,9 5,9 12,4 21,7
Beispiel 74
6—C^l or—2— (5 * ~hydroxypentylWTn^
1^o
)—9—methyl—ot—oarbol
300 mg (1,19 mHol) 2,6-Dichlor-9-methyl~a-oerbolin und 0,5 ml
5-Aninopentanol werden 3 Stunden lang auf 190° erhitzt. Die
Mischung wird. sswischen Essigeäureäthylester und Wasser verteilt, wobei die organische Phase ein Ol ergibt. Ansäuern
- 57 -
009832/1903
mit äthanolieohem Chlorwasserstoff und anechließenede Behandlung
mit Äther ergibt 213 mg festes 6-Chlor-2-(5·-
hydroxypentylamino )-9-methyl-a-oarbolin>hydroohlorid mit
einem F * 213,5 bis 215,5° (aus wässerigem Äthanol). A^ax3 a 2*5,5, 267*, 350 nm (£- 46 800, 12 300, 28 300),
* Inflexion
Analyse C17H20ClN5O^HCl ^ Η£0
C H 01 H
berechnet:- gefunden :
BelBuiel 75
57 | ,0 | 6 | ,0 | 19» | 8 | 11 | ,7 |
57 | ,0 | 5 | .8 | 20, | 3 | 11 | ,5 |
780 mg (32,4 mMol) Natriumhydrid worden au einer gerührten
Suspenaion von 7,5 g (29,4 ßMol) 2i-0hlor~6-nitro-a-.earbolin
in 200 ml trockenem Glyine gegeben. Nach 1 Stunde werden
2 ml Methyl j odid zugegeben und die Mischung wird für eine weitere Stunde gerührt. Bas übersohüssige Natriumhydrid
wird durch Zugabe von einigen Tropfen Wasser zerstört, die Hauptmenge des Glyme wird entfernt und es wird 2n natriumcarbonat
zugegeben. Der erhaltene gelbe Feststoff wird aus Essigsäurebutylester umkriotallisiert, wobei ßioh 5,0 g
2-0Uor-9-methyl-6«nitro-'a-carbolin mit einem F =■ 269
271° ergeben.
λ mi?* - 231, 254*, 288, 299*, 336nm'(&« 25 900, 9 200,
27 400, 24 700, 13 700), * Inflexion Analyse
Cl H
bereobnet; | 55 | ,1 | 3 | ,08 | 13, | 55 | 16 | ,1 |
gtfunden : | 54 | ,9 | 3 | ,2 | 13, | 6 | 15 | ,9 |
- 58 0Q9832/1903
Beispiel 76
2—Butyl**"^ no—9—methyl—6—nitro—a—oarbolin
700 mg 2-Chlor-9-methyl-6-nitro-a-oarbolin werden mit 3 ml
Butylamin in einem gesohloseenen Rohr 16 Stunden lang auf
200° erhitzt. Der Inhalt des Rohres wird zwisohen Wasser
und Essigsäureäthylester verteilt und das aus der organischen Phase erhaltene Ul wird mit äthatiolischem Chlorwasserstoff und dann mit Äther behandelt. Kristallisation des
Bioh ergebenden Feststoffes aus Xthanol und anschließendes Basischeteilen ergibt 170 mg 2-Butylamino-9-methyl-6-nitroa-carbolin mit einem Γ » 90° (aus Isopropyläther).
AmaxH s 231f 279>
3O2» 339 ** ^ " 24 500' 12 60°* 13 70°»
38 400)
CHN
berechnet: | 64,4 | 77 | 6,1 | 18,8 % |
gefunden : | 64,3 | 6,3 | 18,5 | |
B- e 1 e ρ i e 1 | ||||
2-(n-Butvlamino)-9-(3'-dimethvlaminopropyl)-a-oarbolin |
0,65 g 2-Chlor-9-(3l-dimethylaminopropyl)-a-oarbolin-hydrobromid und 5 ml n-Butylanln werden in einem verschlossenen
Rohr 16 Stunden lang auf 210° «rhitat. überschüssig·* lain
wird entfernt und der Rückstand wird «wischen Matriuaoarbonatlöeung und Bensol verteilt. Bei der Entfernung das Benzols ergibt sioh ein Gummi, der in ithanol aufgelöst wird.
Ansäuern mit äthanolisoher BromwasseretofflBsung und Verdünnen mit Äther ergibt 0,5 g 2-(n-Butylamino)-9-(3<-dimethylaminopropyl)-a-carl301in-dihydrobro!Bid mit einem
J - 213 bis 216°.
- 59 -
009832/ 1 903
2HBr | 191311 | * | C | 9 | H | Br | 11S5 | |
60 | 49,3 | 6,2 | 32,8 | 11,6 | ||||
■Analyee C20H28N4* | 49,0 | 6,2 | 32,1 | |||||
berechnet: | 78 | 2-Methylamino-9-li-morpholinoinethyl~a~carbolin | ||||||
gefunden : | ||||||||
Be i ßj) i e 1 | ||||||||
Ο»47 g (2 mHol) 2-Methylamino-a~carbolin-hydr-ochlorld In
30 ml Wasser werden mit 4 ml 2n Hatriumhydroxyd "basisch ge~
stellt und die Suspension wird mit 2 ι 60 al Essigaäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen;, getrocknet -und zur Trockne eingedampft. ·
Der gelbe Feststoff wird in 30 ml Äthanol aufgelöst, mit 0,52 g (S inllol) Morpholin und 0,67 ml (etwa 8 jnMol) 56 ?£iger
"Formalinlösung gemischt und 19 Stunaen sjum Rückfluß erhitzt.
Die MiciJiiimi-', v/ird zu einem gelben öl'eingedampft, das in
30 ml .'Äthanol wieder aufgelöst und mit mehr Morpholin und
Pormal in In der oben beschriebenen Weiße- behandelt wird. Eindampfen nach 24 Stunden Rückfluß ergibt ein Öl, das in
Äther extrahiert v/ird. Die Ätherlösung wird gründlich mit
2n Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, die wässerigen Schichten werden wieder mit Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden getrocknet und zu einem gelben öl
(0,64 g) eingedarapft, das aus wässerigem Äthanol kristallisiert wird, wobei eich 0,22 g (38 #} der oben genannten Verbindung
mit einem F = 220° ergeben.
Λ max ~ 24° ' | [L = 32070 | C |
(6= 2 537) | 68,9 | |
.Analyse C37H2C | )i;4° : | 68,3 |
berechnet: | ||
gefunden : |
H Ii
6,8 18,9 β?5 17,9
009832/190 3
BAD ORlQfNAU
B β ie υ i β 1 79
2-Chlor-tt-oarbolin
500 ng 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin werden nit
3 g Polyphosphorsäure auf 200° erhitzt. Die Mieohung wird Hit
Wasser verdünnt und der sich ergebende Feststoff kristalliolert aus Äther, wobei eich 30 mg 2-Chlor-a-oarbolin mit
einem F = 264 bis 266° ergeben, das dem in Beispiel 29 be»
Betriebenen Material gleioht.
Das Ausgangsmaterial für diese Arbeitsweise wird folgendermaßen hergestellt:
(I) 2-AnJlJnO-O-OhIQr- 3-nitropyjfidin
5,0 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (J. Ohem. Soo. 1967 (B),
1204), 2,4 ml Anilin und 2,4 g Natriumbioarbonat werden
3 Stunden in Äthanol am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt» Säulenchromatographie des aus der organic
sohen Phase erhaltenen Öles an Aluminiumoxyd (Stufe H, 450 g) unter Verwendung von 25 # Chloroform/75 $>
Petroläther als Eluierungsmittel liefert 4,9 g 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin mit einem P « 102 bis 104° (Cyclöhexan).
β 243» 292i 41° (£~ 17 500>
15 200> 7
Analyse C11H8^2
C H Cl
berechnet: | 52,9 3,23 | 14,2 | 16 | ,8 |
gefunden : | 53,2 3,3 | 14,0 | 16 | ,9 |
(II) 3-Amino-2-anilino-6-clilorpyridin |
250 mg- 2-Anilino-6-chlor-3»nitropyridin in 25 ml Essigsäureäthylester werden in Gegenwart von 10 tigern Palladium auf
Aktivkohle (90 mg) hydriert, bis die theoretische Menge an
Sas verbrauoht 1st. Der Katalysator wird abfiltriert und
- 61 -
009832/1903
das Lösungsmittel wird entfernt, wobei sich 233 mg 3-Amino»
2-anilIno-6-chlorpyridin Als dunkles öl ergeben. Dieses Produkt
wird direkt in das nachfolgend beschriebene Iriaaolopyridin
umgewandelt.
(III) 5~Chlor-3-phen.vltriagolo- Γ 4 f ^-b l-ftvridin
238 mg 3-4mino-2-anilino-6-ehlor-pyΓidin werden in 5 ml
Essigsäure und 3 id 2n Chlorwasserstoff säure bei 4° mit 76 mg
Natriumnitrit in 4 ml Wasser diazotiert. Me Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, mit Wasser verdüns% mm der sich ergebende
Feststoff wird aue Äthanol umkrlstallisiert, wobei
sioh 50 mg 5-Cblor-3-phenyltriaaolo-[4»5-l!]-pyridin mit einem
1 « 120 bis 122° ergeben.
i2£ 272·
Analyse C11E
C H Cl N
berechnet: | 57 | L 80 | ,3 | 3 | ,1 | 15 | A | 24 | ,3 |
gefunden : | 57 | ,3 | 3 | ,3 | 15 | »1 | 23 | •8 | |
B θ i β D i e ] | |||||||||
2~Aoetoxv-9-acetvl-a-carbolin |
4,0 g a-Carholin-1-oxyd werden in 40 ml Eseigsäureanhydrid
0,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Löeungsmittel
wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
wird aus Äthanol (Aktivkohle) umkrIbtallisiert, wobei sich
2,75 g (47 50 der Aeetoxyverbindung mit einem P « 153 bis
154° ergeben. Eine zweite Kristallisation aus Ithanol (Aktivkohle) ergibt 2-Aoetoxy-9-»acetyl«a-carbolin mit einem
P- 155 bis 157,5°.
m^ β 229. 262, 292 nm {£■ » 35 200, 13 700, 15 500)
7* (CDOl5) 7,61 (OCOCH3), 6,95 (NCOCH5), lt73, 1,96
(Düblet, J » β Hertz)
- 62 -
00 9832/190 3
CHN
btreohneti 67,15 4,5 10,4
gefunden : 67,1 4,4 10,2
Beispiel 81 2-Hydxoxy-a-oarbolln
7»0 g 2-Aoetoxy~9-acetyl-a-.oarbolin werden 2 Stunden lang
in 210 ml 20 £lgea (Oew./Vol.) wäeserlgem Natriumhydroxyd und 140 ml Äthanol am RUokfluß gehalten. Das Äthanol wird
bei remind er tem Druolc entfernt, es wird Wasser zugegeben
und etwas Feststoff abfiltriert. Da« Piltrat wird mit
Onlorwasserstoffetture neutralisiert und der niedergeschlagene Feststoff, 4,56 g, wird aus Ithanol kristallisiert, um
3*81 g (65 H) der Hydroxyverbindung Bit einem P « 293°
(Sere.) zu ergeben. Uakristallisation aus Essigsäureäthyl*
ester ergibt 2-Hydroxy-a-carbolin mit einem 1 « 294° (Zers.)
J^H 226, 261-262, 333 nm (^- 40 000, 12 100, 13 900),
jg - 2,48(0H), -1,02 (NH), 1,90, 3,00 (Düblet,
J ■ 8 Hertz)
OHN
bereohnet: . | 71 | »7 | 4 | ,4 | 15 | »2 |
gefunden : | 72 | ,0 | 4 | .1 | 14 | • 9 |
B 8 i B TO i G | 1 82 | |||||
2-Aoetox7-a-c&rbolln |
15 ml Xseigsäureanhydrld bei 1000C .für eine Zeitspanne
τοπ 0,5 Stunden ergibt 0,60 g ( 70 ιέ ) 2-Acetoxy-a-carbolin
- 63 -
009832/1903
mit einem P « 210°.
> 29S ""■ (^* 14 90Ot 17 300)
Analyse σχ3ΗιοΝ2°2 !
C HB
berechnet: 4,5 12,4
gefunden : 69,2 4,6 12,4
Beispiel 85
2.4-DJ.chlor-9-methyl-q-car bolin
Eine Suspension von 2,4 g 2,4-Dichlor-o-carbolin in 100 ml
1,2-JDimethoxyäthan und 0,338 g Natriumhydrid wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebende Lösung wird mit 0,69 ml Methyljodid behandelt und ee wird 2 Stunden
weiter gerührt. Entfernung dee Löeungsmittele und Verdünnen mit Wasser ergibt 2,48 g 2,4-Dichlor-9-aethyl-a-carbolin
mit einem P = 178 bis 179° (aus Epsigsäureäthyleeter)«
ÄtOH
Λ max
Λ max
Analyse ci2H8C12Ii2
max = U3t 26Qt 302 nm (I = 25 470, 23 800, 16 600)
H Cl H
berechnet: 57,4 | 3,2 | 26 | ,8 | 11 | ,1 |
gefunden : 57,0 | 3.3 | 27 | ,9 | 10 | #7 |
Beispiel84 | |||||
2-(n-Butylamino )-9-aeth.vl-a-carbolin |
50 g 2-Ghlor-9-methyl-o-carbolin und 110 ml n-Butylamin
werden in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden auf 200° erhitzt, überschüssiges Amin wird entfernt und der
Rückstand wird zwischen Natriumcarbonatiöaung und Benzol
verteilt. Das Benzol wird mit überschüssiger 2n Chlorwaß-
- 64 -
98 32/190
191311t
seretoffsäure geschüttelt und der niedergeechlagene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Kristallisation aus
Xthanol ergi"bt 45 g a-Cn-ButyleÄlnoJ^S-methyl-a-.oarljollnhydroohlorid-monoäthanolat,
wobei bei 8-etttndigem Trooknex»
bei 6O°/0,1 mm das unBolvatiaierte Salz mit einem F * 166
bis 168° erhalten wird.
266' 347 1^ ^* 36 600' 13 60°» 22
C | H | Ol | N | 5 | |
66 | • 3 | 6,9 | 12,2 | 14, | 7 |
66 | ,4 | 6,8 | 12; 3 | 14, | |
Analyse
berechnet: gefunden r
B eis ρ i el 85
2-Chlor-6.9-dimethyl-a-oarbolln
750 mg 3-Amino-6-ohlor-2-(N-methyl-p-toluidino)-pyridin In
8 ml konsentrierter Schwefelsäure und 8 ml Wasser werden
bei 6° mit 230 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser diassotiert.
600 mg gefälltes Kupfer werden portionsweise zu der sioh ergebenden Lösung gegeben und es wird bei Raumtemperatur
1 1/2 Stunden weiter gerührt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase wird zur Trockne
eingeengt,wobei sich 590 mg eines braunen Feststoffes ergeben,
der 2-Chlor-6,9-dlmethyl-a-carbolin mit einem F=
bis 134° (aus Isopropyläther) ergibt. A^irH * 240, 271, 307 nm (£* 22 600, 17 600, 19 500)
6? | ,7 | 4 | ,8 | 15 | »4 | 12 | ti |
67 | ,4 | 4 | ,9 | 15 | ti | 11 | ,9 |
Analyse
G H Cl M
berechnet: gefunden ;
Das Ausgangsmaterial für diese Arbeitewaise wird folgendermaßen
erhalten:
- 65 009832/1903
1 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (J. Chenu Soo. 1967 (B),
1204)» 554 ng p-Toluidin und 480 mg Natrlumbicaapbonat werden 1 Stunde lang in 15 ml Äthanol am EückQuß gehalten.
Das Äthanol wird entfernt und der Bückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Der bei der Entfernung des
Chloroforms erhaltene orange Feststoff wird Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd "Stufe Hn unterworfen, wobei
ELution mit 25 t Chlorofora/75 * Petroläther (Kp « 40 bie
60°) 800 ng 6-öhlor-3-nitro-2-(p-toluidmo)~jayridin mit
einem P · 116 bie 119° (Isopropanol) liefert.
H 297» 42° 1^ (^a 19 600' 17 500, 7.300)
54 | ,6. | 3 | ,8 | 13 | ,5 | 15 | .9 |
54 | A | 3 | ,9 | 13 | ,4 | 16 | ,0 |
Analyse ΐ21032
G H 01 N
berechnet: gefunden :
100 mg Katriumhydrid werden mit 500 mg 6-Chlor-3-nitro-.2-(p-toluidino)-pyridin
in 10 ml trockenem ölyme 30 Minuten lang gerührt. Ss werden 2 ml Methyljodid zugegeben und die
Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Uach Zugabe
einiger Tropfen Wasser und Entfernung des Glyme wird der Büokstand sswischen EssigsMureäthyleeter und Wasser verteilt. Entfernung des organischen Lösungsmittels und an«*
schließende Kristallisation des zurückbleibenden Öles (500
mg) aus Gyclohexan liefert 6-Chlor-2-(N-methyl-p-toluidino)-3-nitropyridin
iait einem P » 113 bis 115°.
= 260, 300, 405 nm(£« 14 400, 11 980, 2 700 )
Analyse
0 | σ | H | Cl | 3 | ff | |
berechnet: | 56, | 2 4,4 | 12,8 | 15,1 | ||
gefunden : | 57, | 3 4,5 | 12,3 | 15,8 | ||
- | 66 - | |||||
098 | 32/19 0 | |||||
(III) 3—JUainO/-6-cblor-»2-»(y-'msthyl-p-toluldizio )-»ρτγ1Λ1ττι
2 g 6-Chlor-2-(H-a»tliyl-p-toluldino)-3-nltropyri<lIii werden
3 Stunden lang nit 2,4 g Eisenpulver In 20 al Eisessig
auf 70° erhltst. Pie Mischung wird mit Wasser verdünnt
und in Chloroform extrahiert. Säe bei der Entfernung
de· Chloroforms erhaltene öl wird mit warmea Hexan ausgelaugt und in Petroläther (Kp 40 bis 60°) extrahiert. Intfernen des Petroläthera und anschließende Umkristallisation des Feststoffes aus Xsopropyl&ther ergibt 565 ag
3-Aaino-6-ohlor-2-(l-methyl-p-toluidino)-pyrldln mit
einem T ■ 90 bis 91°. * '
max* * 242» 354 «■ (^- Η SOO, 9 960)
63 | fO | 5 | ,7 | 14, | 3 | 17 | .0 |
63 | ,3 | 5 | ,2 | 14, | 2 | 17 | ,0 |
Analyse
σ ι αϊ
berechnet t
gefunden :
2-Butylamlno-6.9-dimeth.vl-tt-oarbolin
400 mg 2-Chlor-6,9-dimethyl-a-oarholin und 3 ml Butylamin
werden in einem versohloeeenen Rohr 16 Stunden lang auf
200° erhitst. Die Hisqhung wird swlsohen Chloroform und
2n Chlorwasserstoffsäure verteilt, die saure Schioht
wird mit 2n ,Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Entfernen des Chloroforms und anschließende Zugabe von äthanoÜBohem Bromwasserstoff und
Ither ergibt 165 mg 2-Butylamino-6,9-dimetnyl-o-oarbolinhydrobromid mit einem 2 ■ 227 bis 229° (aus 5 Teilen Isopropanol/1 Teil 2-M<ethoxyäthanol).
C H Br H
berechnet: 58,6 $A
^-9
3.2,1
gefunden : ' 58,2 6»3 224,i 11,9
>7 -
2—
(η—
Butylftwf tiq)—9—
methyl—c—
<
2,7 g 3-Απιΐηο-οη-butylamino-2-M-methylanilinopyridin in
konzentrierter Sohwefeleäure/Wasser (111, 30 ml) werden
bei 3 bis 5° mit 1,58 g Katriumnitrit in 42 ml Wasser dlazotiert.
10,8 g Kupferpulver (gefällt) werden portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur allmählioh. auf 30°
erhöht 'wird. Wenn die Stickstoffentwicklung aufgehört hat,
wird das Kupfer duroh Filtrieren entfernt und mit Benzol gewaschen. Das 711trat wird mit 2n Natriumcarbonat alkalisch gemacht und in Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte ,werden au einem Qvaaml eingedampft, dessen Gasohromatographie
und DUnnsohloht-Ohroiuitographi· dl· Anwesenheit
von 2n Butylaaino-t-aethyl-a-oarbolin bestätigt·
Das Ausgangsmaterlal wird folgendermaßen hergestellt:
(I) 2-(n-Butylamlno)-6-(N-ii
2 g 2-Chlor-6-(N-methylanilino)-5-nitropyridln (vgl. Beispiel 63) und 7,5 ml N-Butylamin werden 0,5 Stunden lang
zum Ruckfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und
der BUckstand wird zwischen Benzol und 2n Batriumcarbonatlösung
verteilt. Bei der Entfernung des Benzols ergeben sioh 1,4 g 2-(n-Butylamino)-6-(H-aethylanilino)-'5-nltropyridin
mit einem P ■ 93 bis 99° (aus Äthanol). ii?H - 304 nm (<f- 21 300)
max
Analyse
berechnati 64,0 6,7 18,7
gefunden ϊ 64,1 6,3 18,8
- 68 -
009832/19 03
(II) 3
0,5 g Z-n-Butylamino-e-li-methylÄnilino-S-nitropyridin in
75 oil Essigsäureäthylester werden bei Atmoephäreiidruok In
Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd ("Adams Katalysator") mit
Wasserstoff geschüttelt. Das theoretische Wasserstoff volumen wird In 15 Hinuten absorbiert. Der Katalysator wird durah
Filtrieren entfernt und das Piltrat wird eingedampft. Der
Rückstand in 5 ml ltbanol und 15 ml Äther wird mit äthanolischem Bromwasserstoff angesäuert, wobei sich 0,46 g 3-Aminoö-n-butylamino-S-IT-methylanilinopyridin-dihydrobroiaid mit
einem F = 170 bis 192° (Zers.) ergeben.
C H Br H
berechnet: 44,5 5,6 |
9
2~Butylamino-^-methyl-a-carbolIn |
37 | ,P | 13, | 0 * | 250 | mg |
gefunden J 44fl 5»7 | Lactose | 36 | .5 | 13, | 3 | 30 | mg |
Beispiel 88 | Akaziengunmt | 15 | ag | ||||
Tablette | Magneslumstearat | 5 | mg | ||||
Der aktive Bestandteil wird in ausreichend Wasser gelöst, um
eine granulierende fließende Hasse zu bilden, und der
pH-Wert wird mit Hilfe von Zitronensäure auf etwa 5,0 gestellt* Der Akaziengummi wird in der gleichen Lösung gelöst und diese Lösung wird zum Granulieren der Lactose
verwendet. Die Granula werden durch ein Sieb mit einer lioh-
-69
00 9832/190
ten Maschenveite von 0,73 mm (20 mesh B.S.) geleitet, getrocknet, mit dem Magnesiumstearat als Gleitmittel behandelt und verpreßt.
Beispiel 89
Bartgelatinekapseln
2-Butylamino-9-methyl-a-carbolin 250 mg
Lactose . 47 mg
Der aktive Bestandteil und die La tose werden homogen eueammengemischt. Das Magnesiumstearat wird ebenfalls eingemischt, um gute ELießeigensehaften zu schaffen, und da*
Pulver wird in Hartgelatinekapseln verteilt, so daß jede
Kapsel 250 mg aktiven Bestandteil enthält.
Beispiel 90
Nasenspray
2-Butylamino-9-methyl-a-carbolin 250 mg
ausreichend Natriumchlorid, um isotonisoh zu machen
p-Hydroxybenzoesäuremethylester-natriumsalz 0,25 mg
p-Hydroxyböiizoesäurepropyleeter-natrlumsels 0,125 ag
- 70 -
Claims (1)
- Patentansprücheworin H Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstltuiorte aliphatische, arallphatisohe» aromatieohe Gruppe oder Aoylgruppe und X ein Halogenatom oder den Rest eines Nuoleophile "bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Salze.2. Verbindungen gemäS Anspruch 1, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Rest eine Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelnucleophilö "bedeutet.3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Kern 4UMtt*eM«li unsubstitulert oder durch Hydroxylgruppen, aliphatieche, araliphatische, aromatische Gruppen, Carboxy-, Oarbozylester-, Acylamino-, Amino-, Alkylamino-, Acyloxy-, ither-, Nitro- oder SuIfonsäuregruppen oder Halogenated· substituiert ist.4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X eine Hydroxyl- oder Aoylorygruppe oder den Best eines Alkohols oder eines Phenols, dee Ammoniaks oder eines Ammoniakderivats, eines IM. öl β oder !Thiophenole, eines Cyanide oder einer reaktionsfähigen Methinverbindung bedeutet.- 71 -003832/19Q35. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche., worin X eine Aminogruppe, die entweder eine oder zwei geradkettig ef verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte allphatißche Gruppen trägt, eine O-aliphatisohe oder S-aliphati8che Gruppe, einen aliphatischen Substituenten, der eine Elektronen anziehende Gruppe in der α-Stellung trägt, oder eine Acyloxygruppe bedeutet.6. Verbindungen, gemäß Anspruch 5, worin X eine Aminogruppe bedeutet, die eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cyoloalkylgruppe oder eine monooyclisohe araliphatisehe Gruppe oder Arylgruppe trägt.7. Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 6, worin die aliphatischen Gruppen 1 bis IO Kohlenetoffatome aufweisen.8. Verbindungen gemäß Anspruch 5 t worin I eine 0- oder S-Alkyl-i -Alkenyl- oder -Oycloalkylgruppe bedeutet.9« Verbindungen gemäß Anspruch 5 bis 8, worin die N-, O- oder S-aliphatischen Substituenten selbst weitere Substituenten tragen.10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin die weiteren Substituenten Amino-, Hydroxyl- oder Thiolgruppen oder substituierte Amino-, ither-, Thioäther-* oder Aoyloxygruppen sind.U. Verbindungen gemäß Anspruch 10, worin die weiteren Substltuenten Mono- oder Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkylthio- oder aliphatische Acyloxygruppen sind.12» Verbindungen gemäß Anspruch 5, worin die Elektronen ansiehende Gruppe in der α-Stellung der aliphatischen Gruppe eine veresterte Carboxyl-, Cyano- oder Aoylgruppe ist.- 72 -009832/190313. Verbindungen gemäß Anspruch 1» worin X eine Methoxy-, But oxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, 2-Eydroxyäthoxy-, 3-Hydrozypropoxy-, 2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthQxy- oder 2-( 2f-[2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxygruppe, eine Amino», Methylamino-» Butylamino-, Qctylamino-, 2-Diäthylaminoäthylamino-, 2-Hydroxypropylamino-, 3-Hydroxypropylaiaiiio-, 2-Hydroxyäthylamino-, ^-Hydroxy-n-pentylamino-, 6-Hydroxy-nhexyleiaino -, 3-Methoxyx>ropylejnino«, Anilino-, Morpholino-, Ne-Metliylpiperaaino- oder Dirnethyleiainogruppe, eine Hydraisinogruppe, eine Phenylthio-, Butylthio-, Benzylthiö- oder 2-Diäthylaininoäthylth.iogruppe, eine Oyanogruppe, eine Aoetylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl- oder Dioyanomethylgruppe oder eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Kienylacetoxy- oder Ben-Boylorygruppe bedeutet,14-· Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche« worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Dlalkylaminoalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl* gruppierung oder eine Aralkylgruppe bedeutet.15» Verbindungen gemäß Anspruch 14» worin B eine Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Hexyl-, Pimethylaminopropyl- oder Benzylgruppe bedeutet.16. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Gruppe X mit der Bedeutung gemäß Anspruch 1 zusätzlich in ^-Stellung vorliegt.17. Verbindungen gtrn&S Anspruoh 1 bis 15 mit einer 4-Nitro- oder 4-Alkylgruppe.18.' Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin in 6-Stellung eine Alkyl-, Nitro-, Amino«», Alkyl-- 73 -009832/1903amino- oder Acylaminogruppe oder ein Halogenatom vorliegt.19· 2-n-Butylamino-a-oarbolin.20. 2-(3-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin,21. 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-a-OarT)oliii.22. 2-(3~Methoxy-n-propylainino)-a-oarbolin.23. 2-(2-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin.24. 2- (2-Diäthylaminoätiiylömino )-a~oarbolin.25. 2-Diäthylamino-a-carbolin.26. 2-(2-Hydroxyäthoxj}-a-oarDOlin.27. 2-(3-Hydroxypropoxy)-a-oarfeolin.28. 2-[2~(2'»[2n-Hyäroacyäthoxy]-äthoxy)-ätho2y]-«-carbolin.29. 2-[2-(2f-Hydroxyäthozy)-äthoxyJ-a-carbolin.30. 2-MethylaMno-9-methyl-a-carbolia.31. 2-n-Butylamίn.o-9-methyl-α-oarbolin.32. 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)~9-ωβthyl-a-carbolln.33. 2,4-Di-n-butylainiiio-a-oarbol±2i.34. 2-(3-Hydroxypropoxy)-9-metliyl-a-carbolin.35. 2-Butylamlno-6»9-dimethyl-ß-oarbolin.- 74 -009832/1903IS"36. 2- (6-Amino-n-hexylemino)-9-methyl-a«carbolin.37. 2-Me thylamino-9-morphol inome thyl-a-oarbol in.38. 2-n-Butylamino-9-(3-dimethyleminopropyl)-a-oarbolin.39. 2-n-Butylamino-6-*nit:ro-a-carbolin.40. 2-Il-Butylamino-6-chlor-*9-mβthyl-α-carbolin.41. 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-6-chlor-9-meth.yl-acarbolin.42. 2-Broia-a-carbolin.43. 2-Chlor-a-oarbolin.44. 2-0hlor-9-methyl-a-oarboliii.45. 2,4-Dichlor-a-carbolin.46. 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin.47. 2-Chlor-9-n-propyl-a-caΓbolin. 4Θ. 2-Chlor-6,9-dimethyl-a-carbolin. 49- 2-Chlor-6-nitro-a~carbolin.50. ^-Chlor-G-nitro-g-benzyl-a-carbolin.51. 2,6-DiohloΓ-9-πlβthyl-o-caΓbolin.52. 2-Cnlor-6-nitro-8~methyl-α-caxbGlin.53. Verbindungen geiaäB Anepruch 19 bis 52 in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze.- 75 --· «J a O j fc j I u y 354. Verbindungen gemäß Anspruch 53 In Form von Sulfat-, Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Phosphat-, Nitrat-, Alkylsulfonat-, Arylsulfonat-, Tartret-, Citrat-, Maleat- oder Fumaratsalzen.55. Pharmazeutische oder tierärztliohe Zusammensetzungen j dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einen oder mehreren pharmazeutischen oder tierärztlichen Trägern oder Bindemitteln und/- oder anderen medizinischen Mitteln enthalten.56. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55, dadurch gekenneeiohnet, daß nie antiinflammatorieohe Mittel oder Antibiotika enthalten.57· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß die antiinflammatorischen Mittel Steroide sind«58. Zusammensetzungen gemäß Anspruoh 56, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum Tetracyclin ist.59. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55 bis 58 in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi, mit Medikamenten versehenen Bonbone, Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen, Granula zur Aufbereitung vor dem Gebrauch, flüssigen Sprays, Pulverinsufflationen, Nasentropfen oder -salben, Raehenpinaelungsmitteln, Mundwässern, Augenpräparaten und Augenwäseern, Haut tinktur en, Lotions, Creates, Salben, Stäubepulvern, mit Medikamenten versehenen Verbänden, Augentropfen und -lotions, Aerosolen, Suppejltorien, Peeearlen oder injizierbaren Präparaten.60. . Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen aktiven Bestandteil zusammen- 76 -009832/1iQ3mit einem festen Träger oder Bindemittel oder einer sterilen, Pyrogen-freien Flüssigkeit oder einer wässerigen oder öligen Flüssigkeit enthalten, die ein oder mehrere suspendierende, diapergierende, stabilisierende, konservierende, solubillslerende, emulgierende oder puffernde Mittel enthalten.61» Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55 bia 60 in Form von Dosierungseinheiten.62. Zusammensetzungen gemäB Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 4,0 g aktives antivirales Material pro Dosierungseinheit enthalten.65. Zueammens et Bungen gemäß Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, das sie 0,1 bis 4,0 g aktives Material pro Dosierungseinheit enthalten.64. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X eine andere Bedeutung als ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel IIworin H die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R eine aliphatische oder araliphatisohe Gruppe bedeutet, jedoch die 2-Steilung unsubstituiert ist, und wobei Ί" das'Anion einer organischen oder anorganischen mono- oder polybasischen Säure darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III- 77 -009832/1903worin R die in Hinblick auf die Formel II angegebene Bedeutung "besitzt, mit einem nuoleophilen Reagens umsetzt.65* Verfahren gemäß inepruch 64« dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Reagens ein Kohlenetoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Sohwefelnuoleophil liefert.66. Verfahren gemäß Anspruch 65» dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenetoffnucleophil sich von einer Cyanld- oder einer reaktionsfähigen Me thin verbindung oder Ihrem Derivat mit einem Metall ableite'67. Verfahren gemäß Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die reaktionsfähige Methinverbindung ein Mal onest er, Malondinitril, Acetacetat oder Acetylaceton iat.68. Verfahren gemäß Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat mit einem Metall das Alkalimetallderivat 1st.69· Verfahren gemäß Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß eich das Sauerstoffnucleophil von einem Hydroxyd, Alkohol, Phenol, Alkylat oder Phenolat ableitet.70. Verfahren gemäß Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Stickstoff nucleophil von Ammoniak, einem primären-oder sekundären, cyclischen oder acyclischen Amin- 78 -009832/1903oder einem Hydrazin ableitet.71. Verfahren gemäß Anspruch 65 , dadurch gekennzeichnet, daß sich das Sohwefelnucleoplail von einem Xhiol, Thiophenol, Meroaptid oder Thiophenolat ableitet.72. Verfahren gemäß Anspruch 64 bis 7I1 dadurch gekennzeichnet» daß die Umsetzung unter basischen Bedingungen erfolgt.7?. Verfahren gemäß Anepruch 72« dadurch gekennzeichnet, daß eine Base zugegeben wird, venn das Nucleophil neutral iat.74. Verfahren genäß Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dai3 als Base ein Alkalimetallhydrid oder -hydroxyd oder ein Alkalimetall zugegeben wird.75. Verfahren gemäß Anepruch 64 ble 74, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungemittelmedium durohfUhrt.76. Verfahren gemäß Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium Wasser» einen Alkohol, ein substituiertes AmidlÖBungsmittel, ein cyolieches Ätherlösungsmittel oder ein Kohlenwasserstofflösungemittel oder einen Überschußdes nucleophilen Reagens umfaßt.77. Verfahren n&eh. Anspruch 64 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur bis au 2000C durchführt,wobei, wenn erforderlich, ein geschlossener Behälter verwendet wird.78. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X eine andere Bedeutung als ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe beeitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß - -prueh 1, worin X- 79 -009832/ 1S03ein Halogenatom bedeutet, mit einem nuoleophilen Reagens umsetzt.79· Verfahren gemäß Anspruch 78, daduroh gekennzeichnet, daß Z ein Chlor- oder Bromatoa ist.80. Verfahren gemäß Anspruch 78 oder 79, daduroh gekennseiohnet, daß bei der Verwendung eines Sauerstoffnuoleophile ein Überschuß von 1 bis 15 Moläquivalenten einer Base zugegeben wird.81. Verfahren gemäß Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Kaliumhydroxyd 1st.82. Verfahren gemäß Anspruch 78 bis 81, daduroh gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für die Umsetzung ein übersohuß des nuoleophilen Reagens und/oder Wasser oder ein niedriger Alkohol ist*83· Verfahren gemäß Anspruch 78 bis 82, daduroh gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Rüokflußtemperatur des Systems oder in einem geschlossenen Behälter bei höheren Temperaturen durchgeführt wird.84* Verfahren gemäß Anspruoh 83ι daduroh gekennzeichnet,daß dwird.daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zu 3000O durchgeführt85· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, daduroh gekennzeichnet, daß man eine'Verbindung der Formel- 80 -009832/1903(ν)(TI)worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung^ besitst, ait Säure behandelt.86. Verfahren gemäß Anspruch 851 dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine anorganlBohe Säure ist.87. Verfahren gesäfi Anspruch 86« dadurch gekennzeichnet, daß die Säure wasserfreie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure ist· r '88. Verfahren gemäß Anspruch 85 bis 87, dadurch gelcennreeiohnet, daß die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird.89. Verfahren gemäß Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur 100 bis 25O0C beträgt«90. Verfahren sur Herstellung -von Verbindungen geaäß Anspruch 1, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeloder(IX)(D009832/1903v.orin R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei H eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, di&zotiert und das Eiazoniumzwischenprodukt mit einem Katalysator behandelt» wobei Cyclisierung bewirkt wird.91. ' Verfahren gemäß Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus gefälltem Kupferpulver besteht»92. Verfahren gemäß Anspruch 91» dadurch gekennzeichnet, daß die Heaktionstemperatur 0 bis 450C beträgt.93» Verfahren gemäß Anspruch 90 bis 9*2, dadurch gekennzeichnet, daß die Diaaotierung in ainer wässerigen Lösung durchgeführt wird.94. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin I eine Aoyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man .; a-Carbolin-1-oxyd mit einem Aoylierungsmittel unisetzt.95. Verfahren gemäß Anspruch 94» dadurch gekennzeichnet» daß das Acylierungsmittel ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid ist.96. , Verfahren gemäß Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet» daß das gemischte Anhydrid ein gemischtes Alkylsulfonyl-, Aryleulfonyl- oder Alkyloarbonsäureanhydrld ist.97. Verfahren gemäß Anspruoh 95, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid die Pormel X1A besitzt, worin X1 eine Aoylgruppe und A einen als Säure eliminierbaren Substituenten bedeuten.98. Verfahren gemäß Anspruoh 97, dadurch gekennzeichnet, daß A eine aliphatisch^, araliphatische oder aromatische oarboxylieche Acyloxygruppe, eine Alkoxyoarbonyloxygruppe- 82 - ■ ■ .009832/1903oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryleulfonyloxygruppe oder ein Halogenated bedeutet.99. Verfahren gemäß Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, dad A eine Jonayloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Beneoyloxy-, Äthoxycarbonyloxy-, Ieobutoxycarbonyloxy«-, Meeyloxy- oder Toeyloxygruppe bedeutet.100. Verfahren gemäß Anspruch 94 bis 99» dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid in situ erzeugt wird.101. Verfahren gemäß Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid aus dem entsprechenden Säurehalogenld in Gegenwart eines Salees einer Carbon- oder Sulfonsäure er-Beugt wird.102. Verfahren gemäß Anepruah 101, daduroh gekennzeichnet« daa das SaIs ein Alkalinetelltale iat.103« Verfahren gemäß Anspruch 94 bis 102, daduroh gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Anhydridreagens zwischen Null und 1500C durchgeführt wird.104. Verfahren gemäß Anspruch 94 bis 103» dadurch gekennseiohnet, daß das Reaktionslueungsmittei ein Überschuß des Anhydridreagene und/oder ein Lösungsmittel 1st.105* Verfahren semäß Anspruch 94 bis 104» daduroh gekennseiohnet, daß B Wasserstoff bedeutet, wobei die 9-Steilung gleich*eitig aoyliert wird.106. Verfahren gemäß Anspruch 105, dadurch gekenn*βlohnet ,. daß die eingeführte 9-Aoylgruppe anschließend hydrolysiert wird.107. Verfahren gemäß Anspruch 106, dadurch gekennaeichnet, daß saure Hydrolyse verwendet wird, um die 9-Aoylgruppe selektiv au entfernen.- 83 -009832/19C3108. Verfahren gemäß Anspruch 106·, dadurch gekennzeichnet, daS alkalische Hydrolyse angewendet wird, um sowohl die 9-Acyl- als auch die 2-Acyloxygruppe zu hydrolyeieren, wobei gegebenenfalls anschließend die so gebildete 2-Hydroxygruppe vieder acyliert wird.109· Verfahren gemäß Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung unter Verwendung eines Anhydrids gemäß Anspruch 95 bis 99, eines Säurehalogenide oder Ketene d^ιrΰhgeführt wird.110. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß An» spruch 1, worin X ein Halogenatom bedeutet und die 4-Stellung substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 4-subet.-2-uneubat.-a-Carbolin-l-oxyd mit einem Fhosphoroxyhalogenid umsetzt.111. Verfahren gemäß Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in 4-Stellung Chlor ist.112. Verfahren gemäß Anspruch 110 oder 111, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in eine« substituierten Amid-, Laid- oder Hydantoin-Lb'sungsmittel oder in einem Überschuß des Oxyhalogenide in Gegenwart von 0,5 bis 5 # (Vol/Vol) Wasser durchführt und daß ein Sal« eines Alkalimetalles oder eines Brdalkalimetalles vorliegt.113. Verfahren gemäß Anspruch 64 bis 89 und 94 bis daduroh gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine allphatisohe oder araliphatieche Gruppe bedeutet, zuerst die Verbindung der Formel I herstellt, worin R Wasserstoff bedeutet, diese ein Alkalimetallderivat davon umwandelt und dieses an-- 84 -009832/T90 3anschließend mit einem Reagens R*Z umsetzt, worin H1 eine aliphatische oder araliphatieche Gruppe und Z ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, die als Sale mit dem Alkalimetall abgespalten wird«114· Verfahren gemäß Anspruch 113« dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Halogenatom oder eine Kohlenwaoβerstoffsulfonyl- oder -sulfatgruppe bedeutet,115. Verfahren gemäß Anspruch 64 bis 39 und 94 bis 112, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine tert.-Aminomethylgrupp« bedeutet, zuerst die Verbindung der Formel I herstellt» worin R Wasserstoff bedeutet, und diese dann mit Formaldehyd und einem sekundären Amin umsetzt.116. Verfahren gemäß Anspruch 115» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wässerigen Medium durchgeführt wird.117« Verfahren gemäß Anspruch 115 oder 116, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin ein Dialkylamin oder ein heterocyclisches Amin ist.118» Verfahren gemäß Anspruch 117» dadurch gekennzeichnet, daß das Amin Dimethylamin oder Morpholin 1st.119. Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen- oder 6-Nitro-a-carbolinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten a-Carboline mit einem haiogenlerenden oder nitrierenden Reagens umsetzt.120. Verfahren gemäß Anspruoh 78 bis 84 und 94 bis 118, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial ein 6-Halogenatom oder eine 6-Nitrogruppe trägt und durch Umsetzung- 85 -009832/1903eines entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten α-Carboline mit einem halogenierenden oder nitrierenden Agens hergestellt wird.121. Verfahren gemäß Anspruch 119 oder 120, daduroh gekennzeichnet, daß das nitrierende Agens .eine Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure 1st.122. Verfahren gemäß Anspruch 119 oder 120, daduroh gekennzeichnet, daß das halogenlerende Mittel molekulares Ha-^ logen ist.123. Verfahren gemäß Anspruch 119 bis 122, dadurch gekennzeichnet, daß die eingeführte 6-Hitrogruppe ansohlieAeiid zu der 6-Aminogruppe reduziert wird.124. Verfahren gemäß Anspruch 123, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Zinn-II-chlorid erfolgt.125. Verfahren gemäß Anspruch 123, dadurch gekennzeichnet, daß die 6-Aminoverbindung anschließend mit einem alkylierenden oder acylierenden Agens umgesetzt wird.ί 126. Verbindungen gemäß Anspruch 1, hergestellt gemäß Anspruch 64 bis 125·- 86 -009832/1803
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