DE1910302A1

DE1910302A1 - Heterocyclische Verbindungen,ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten

Info

Publication number: DE1910302A1
Application number: DE19691910302
Authority: DE
Inventors: John Krapcho
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1968-03-01
Filing date: 1969-02-28
Publication date: 1969-09-25
Also published as: FR2003038B1; CH493553A; JPS4910671B1; FR2003038A1; FR2034449A1; GB1265165A; US3635956A; FR2034449B1

Description

DR. ELISABETH JUNG. DR. VOLKER VOSSIUS₁ *DIPL;-!NG. GERHARiD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE * ' "'V - _

8 MÖNCHEN 23 ■ S I E G E S S T R ASS E 26 - TELEFON 345067 . TELEGRAMM-ADRESSE.' INVENT/MONCHEN

T9T0302 2 8, Κ1£ΒΪ

UoZo: E 131 (Vo/kä)
Case 709 808 - S

EoRo SQUIBB & SONS₅ Ine»
New York, N₀Y-, (VoSt₀A.)

" Heterocyclische Verbindungen» ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipräparaten "

Priorität: 1» März1968, VoSt₀A», Nr₀ 709 808 ■

Bie Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel'I ' ·· '-■.· ■■ ■■ '-■'■ -. ' "-■■-■.-;

a : ■■■■■/■■' :- - \

■ . ■ . ■ ■ t-' - - --■■■'■■■■■.

■■...;.■■■■...■■■. 3S3 ■ ■■■-..■■.■■■ -.;■. . . ■. :■_■■■'■

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eiiae Trifluormethyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Ami4o-_# niedere Dialkylamino-, Hydroxyl-j, Cyan- oder ITitrogruppe, T ein SäuerstQff— oder Schwefelatomj eine SuIfon- oder SuIfoatydgruppe, E ein Wasserst off atom oder eine niedere Alky!gruppe ₉ R· eine niedere Alkyl-

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gruppe, eineX-eubstituierte Phenylgruppey z»Bo eine phenyl- oder Pentaf luorphenylgruppe, eine 4°Phenylphenyitgruppe₁₍ eine 3,4-Me thylendi oxyphenylgrupje, eine X-subs tituierte "^ηΊΕέΐ-■'"*' ny!gruppe ρ eine X-substituierte Furylgruppe _s eine pyridylgiruppe eine X-substituierte Phenylalkylgruppe, wie die Benzyl- oder^' 4-Chlorphenäthy!gruppe, eine ITaphthylgruppeB eine pe j ζ οΒ» die Cyclopropyl-s Gyclobutyl-- oder Cyclohexyigfüppei'·" eine Oycloalkeny!gruppe, z«B_e die 3*-Gyelohexenylgruppe, einen ' polycyclischen Alkylenrestp Z₀B₀ den Adamantyirest_s oder einen * polycycliechen Alkenylrest, Z₀B₀ den 5-Horbornenylrest₉ R und R jeweils Wasserstoff atome oder zusauunen ein Carbonylsauer=' stoffatOm₅ A eine niedere Alkylengruppe und NB ^reinen basischen, Stickstoff enthaltenden Rest bedeuten,, und m den Wert G oder I₉ ρ den Wert O oder 1 und η den Viert 1 bis 4 hat, und ihre Salze mit Säuren und q.uartären Aramoniumsalze ₀

Der Rest K-B kann -Zo-B₀ eine Aminogruppen eine niedere Monöalkylamino- oder Dlalkylaniinogruppe _s eine niedere Hydroxyalkylamino-» oder niedere Hydroxyälkyl=-niedere Älkylaminogruppe, Z₀B₀ die H-2«-Hydroxyäthyl-N-methylaittinogruppe, eine Di=(niedere Hydroxy·?-" alkyl)-aminogruppe_f eine .Phenyl-('niedere Alkyl)=-aminogrUppe_i eine N-Phenyl-niedere-alkyl(niedere alkyl)~amihogruppe oder ein ge-Bättigter 5- bis 7-gliedriger monocyclischer heterocyclischer Resi; mit weniger als 12: G-Atömen seiii^^; z"o^B» einegrußpe, eine niedere Alkyl^iperidinogiiuppev «iiie (niedere'^kyif-piperidinögriippe,- eine nUedere

Pyrrolidinogruppe, eine niedere

Di-(niedere alkyl)-pyrrplidinogruppe, eine niedere Alkoxypyrrolidinogruppe, der Z- oder3~Pyrrolidylre&t,der--Z- oder J-(N-niederer AikylpyrrolidylJ-resti, die Morpholinogruppe₈ eine niedere Alkylmorpholinogruppe > eine Di*·(niedere Alkyl)-morpholinogruppe, eine niedere Alkoxymorpholinogruppe, die Thiamorpholinogruppe, eine niedere Alkylthiamorpholinogruppe_Pieine Di-(niedere alkyl )-thianorph olinogruppe, eine niedere Alkoxy thiamorpholinogruppe ,die Piperäzinogruppe, eine 4-E-subBtituierte Piperazlnogruppe, ZoBo die K -Äthylpiperazino- oder N -Phenylpiperazino- ,j| gruppe, eine flydroxy-{niedere alkyl)-piperazinogruppe₉ ZeBo die K -=(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe_s eine niedere Alkylpiperazinogruppeo z.Bo die H -Methyipiperazinogruppe, eine Di-(niedere alkyl)-piperazinogruppe, eine niedere Alkoxypiperazinogruppe, eine Hoiaopiperazinogruppe _p oder eine 4-R-substituierte Homopiperazinogruppe_s z_oB_e die ET -Benzylhomopiperazinogruppe.

Die Ausdrucke "niederer Alkylrest, niederer■ Alkoxyrest und niederer Alkylenrest" bedeuten ßowo&l unverzweigte ale auch verzweigte Reste mit vjeniger als 8 C-Atomen, ζ_öB₀ die Methyl--, Äthyl-, Pro- | pyl-i, Isopropyl-8 Butyl«,, Isobutyl-;, tert>r>Butyl-_p Amyl-, Methoxy-j Äthoxy-f Propoxy-, l8opropoxy-_f Äthylen- oder Propylengrup-

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen der Rest X ein Wasserstoffatom, Y ein Schwefel- oder Sauerstoff atom, R ein Waseeretoff atom, Bi¹ eine Phenylgruppe oder eine X-substituierte Phenyleruppei A eine Äthylen«- gruppe und N«B eine niedere Dialkylaminogruppebedeuten und ρ den V/ert 0 und m den Wert 1 hat ο

Die Salse leiten eich vorzugsweise von pharmaicologieoh verträglichen Säuren ab, ζ.B₆ anorganischen Säuren, wie den Kalofcenwaeeeretoffsäuren, z.B₀ Salzsäure und BromwaseerBtoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phoephoreäure, oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Weinsäure _P Citronensäure, Essigsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, fneophyllin, 8»Q&Lortheopliyllin, Maleinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure_P Metheneulfoneäure oder Cyclohexanßulfaminßäure. Me quartären Ammoniumsalze leiten eich von AlkyWnalpgeniden, wie iletiiylctojpria, leo&itylbroiaid, ppdeoyl CÄloriil und Oetyl^pdia, Ienzyl»gipjgfni4enp wie Benzyl Chlorid, pder Dialkyl sul fat en, wie

Die Verbindungen der Erfindung uad ihre Salze und Awwoniwjssalise hapen Aejityalneryeneyjp^eiDaJctiTitat, insbesondere sind sie als Sfcansuiliasea? teeauabjbarp Sie' können, pral oder paren teral in Form von tabletten. Kapsel», Elixieren oder Injektions präparaten verabreicht werden, Aueserdem besitzen die neuen Ver bindungen der Erfindung und Zwiocheaprodukte zu ihrer Herstellu φ im wiseriger Wmm§ oder suspension antibaict#rielle Aktivität, und sie können daher &%ß geeinfeMionSÄittei fegen verechiedeiie Stapliyloooccen, »_PS? Staphylococcus aureus .verwendet werden«

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung 4er heterocyclischen y§vü%Mvmge&* 3)i^ 7&zl>iBavm§en können entweder dadurch hergestellt werden, daee man #iji 2-Aminothiophenol allgemeinen Formel

-.5- 19 TQ 30 2

in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben» mit Chloressigsäure zur Umsetzung bringt und das Lactam der allgemeinen Formel III .

(III)

mit einem Aldehyd der allgemeinenFormel

R'-(CR=CR) -CHO ;->j|

in der R₅ R^! und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und einem organischen Amin_p wie Triäthylamin oder Tributylamin, kondensiert, Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

Civ)

in der R, R^g, X₀ η und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben»

Verbindung wird hierauf in einem inerten Lösungsmittel» wie Toluols in Gegenwart einer Base_s wie Natriumamidp Natriumhydrid, Kaliumbutylat oder pulverisiertem Natriümhydroxyd, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel -

in der Hai ein Haliogenatom, z,B₀ ein Chlor- oder Bromatom be-» deutet und A und NB die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kondensierte Man erhält die neuen Verbindungen der Erfindung der

U Pormel τ 909839/1516

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in der R, B.⁹, X₉ A, N-B₈ η und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben=

Sie entsprechenden Sulfone und Sulfoxide können durch Oxydation mit äquivalenten Mengen Kallumpermangänät, Wasserstoffperoxyd_B m-Chlorperbenzoesäure oder Perjodsäure hergestellt werden»

Obwohl das vorstehend geschilderte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen angewandt werden kann, die den Thiaverbindüngen verwandt sind, wird zur Herstellung der Oxo- und Indolinoh-Verbin« düngen ein anderes Verfahren angewandt«, In diesem fall wird er» findungsgemäss eine -JSFi tr ο verbindung der allgemeinen Formel VI

(Y)_1n-CH₂-COOH

ίνΐ)

■■■'.■■ '■'; ^: ^ '■: r ■

in der Xp Ϊ, m und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel, ao3₉ Wasserstoff oder Natriumhydrosulfidibehandeltο Hierbei erhält man das lactam der allgemeinen Formel VII ^: · - .-"..-".-.; V_;- ■'>";■ '. ':\\_-

(VII)

Das iactam wird iÄiähnlibher Weise wie di^ Verbindung der allgemeinen Formel III weiter umgesetzt_o Man erhält schliesslich al$ , V , .- .; 909839/1S16 ' ; . ^: ,

»7 .-■' 19ΐα302

Endprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R_r E^r _s X_p Y₉ HB■ * % η undr ρ die yoretehend angegebene Bedeutung haben c ^ "-■';."

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können durcJr Behandlung mit einem Reduktionsmittel₅ wie Lithiumaluminiuinltydrid oder Diboran, reduziert werden_o Hierbei wird die Carbony!gruppe ssur Methylengruppe reduziert (Formel Ip H^ und E- Jeweils VIaS-eerBtoffatome)o Sowohl die Ke to verbindung als auch die Methylenverbindung haben die vorstehend genannte pharmakologische Aktivität. ' . . ■ -;..- -■- ..-""■ -"'; -. "... -"...-■ ;

Spezielle Beispiele für Ausgangsverbindungen der allgemeinen formel II sind 2-Aminothiophenol_? 4-tert»-Butyl-, 5-Heptyi—_t 4-Äthoxy-, 3 * 4--DiChIOr-* 4-lthylthiö-_£ ß-Irifluo^ethyl-, 5-Metho3ty—* 4"Dimethylamino-, 3_S4-Dimetnöxy—, 4-Jßlyfai- lind 6~Nitro-2-aminothiophenolo

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel Vl sind 2-HitrophenoxyeBSig8äure, 4-Chlor-2-nitro-_i( 4-tert«-Butyl-, 3-Jod-4-brom-, 4-lthylthio-j, 4-Trifluormethyl-, 3-Methoxy- und 3~Methyl-4-äthyl-2~nitrophenoiyet3Bigsäure, 2~Hitroplienyleß8igsäure, 3-Ciilor-, 3-Ißopropyl-, 4-Brom-, 4-Athylthio-, 5-KLuor- und ^Heptyl-Z-nitrophenyleeeigeäiire,

Spezielle Beispiele für Aldehyde, die im Verfahren der Erfindung verwendet werden körnen» sind Acetaldehyd„ Propionaldek2?d_s Bmtyr» aldehyd, Benzaldehyd» 2-C3ilorben&aldehyd, 4~Tplualdehard-,'"3-3*1-Tluormethy!benzaldehyd, 4-Nitrobeiizaidehyd> 4-Bu-t®gyb®nz.ald@£iy'd« 3-Me thyltM ©benzaldehyd „ 4-DiMe thylaminobenzaldehy& $ 2"> 4«Di brom.-»

hyd ρ 4¹^Mstho%ybenzaldehydj, 2 _p 3 ? 4»5'»S-Pentafluorbensaläeiiyd _e
4~Phen.y!benzaldehyd_e 3 ρ 4-Methyleiad-i.o3cyben2aldehyd_s" 5-Br-ömtiiio»
pheneärboxaldehydj S-Fitrofurfuraldehydp 2«=₉ "3^e wad 4~Pyridin-
carboxaldehyd _g' Phenylacetaldehyd^ ß-Phenylpropionaldehyd,
4-Chlorphenylaoetaldehydj l-NapiithaldeJiyd„ Cyclppropylöarboxalde

5~^orborne2i=»2^eOarboxaldehyd_p Crpton=· · aldehyd „ Zimtaldehyd ₈ Oi -Methylzimtaldehyd. _f ö(' -Prppylsimtaldehyd _p 4«=Chlorzimtaldehyd und J3°=MethylaimtaIdehyd_e

Semäss einer bevorzugten- Ausführungsfprm werden die Verbindungen.-der allgemeinen JOrmel V durch Kondensation der .Verbindungen der: allgemeinen Formel IY mit einem-Alkylendilralogenid der allgemeinen Formel

Hal-A-Hal

in der Hai ein Halogenatom_p Z₀B₀ ein Chlor- oder Bromatom bedeu= tetp hergestellt« Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel

ix ■ , ' - ■■■■'■" ,"".■- ;

ii β 16

in der R₅ R% Z₉ Y₀ Ä_r HaXp ra, η und ρ die vorstellend angegebene Bedeutung haben«, Dieses H©iogenid kann hierauf toit einem Amin der allgemeinen Formel

in der HB die Torsteiiend angegebene Bedeutung hat, in einem inerten lösungsmittel_g wie Benzol oder ToIuOl₉ kondensiert werden«, Man erhält die Verbindungen der^r/allgemeinen ;7ormei ¥_o

"■■■ "'^: 'V"-- ^- ■' - " " Gemäss einer weiteren Alternative wird die Verbindung der allgemeinen IPormel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-A-KB ■ ; ■; kondensiert«, Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel X

(X)

in der Ap Χ» Y₈ NB und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben ₀ Diese Verbindung wird hierauf mit einem Aldehyd der allge- ™ meinen Formel

kondensiert, in der R, R' und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben _o Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel V.

Zur Herstellung der Säureadditionssalze bzw, der quartären Ammoniumsalze wird die freie Base mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Säure bzw. des Alkylierungsmittels zur Umeetzung gebracht. "

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-■■ ViQ.'-"'-., : ;19TO3Ö2\

Die heterocyclischen YerMndungea der Erfindung _s in denen dsr Rest X eine Mtrogruppe feedeutet _s. können durch Umsetzung .--von -Ver bindungen der allgemeinen Formel V mit rauchender Salpetersäuge hergestellt werden,, Die Nitroverbindungen kQxm@n, zu dMeiä·» sprechenden iminoverbindungen reduziert werden_o Die Hydroxyäeri« vate der allgemeinen Formel ¥ können durch Umsetzung einer ¥er-Mndungs in der X eine Alkoxygruppe ist₈ mit konzentrierter.·" Salz _ säure oder mit Pyridin~hydrQOhlorid_s hergestellt v/erden-b

Die Beispiele erläutern die Erfindung₀

on°»hydrochl orid

a) l_e4~Benzothiazin~3-«n

Eine Lösung von 250 g 2-Aminothiophenol in 500 ml i'oluol wird unter Rühren mit einer Lösung von 95 g ChI or essigsäure in 300 ml Toluol versetzt· Das Gemisch wird erhitzt und anschliessend 3 Stunden unter Eückfluss gekocht« Man erhält eine gelbe Kristallauf schlämiaung. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C wird das Produkt filtriert und an der Luft getrocknet» Ausbeute 250 g. Die Kristalle werden in 1 Liter Wasser suspendiert, abfiltriert und zweimal mit ICO ml kaltem Acetonitril gewaschen. Es werden 117 g( 71 ^ der Theorie) nahezu farbloses Produkt vom IO 179 bis 181⁰C erhalten« 96 g dee Produktes werden aus einer Mischung aus 100 ml Dimethylformamid und 300 ml Acetonitril umkristallisiert» Ausbeute 95,7 ß (64 $ der Theorie), P_e 179 bis 181⁰C.

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b) 2-Benzyllden~2H~l,4~beazothia8in~3(4&)-<ui

EIn Gemisch aus 45»O g (O„18 MoI) &©r erhalte&e-n. Verbindung» 4-5ρO g -(O,,42 Mol) Benzaldehyd vmä.- 100 ml Essigsäureanhydrid wird erhitzt ρ und die erhaltene Lösung wi3?d mit SG ül Triethylamin versetzt» Danach .wird das Semiseh.T Stunden unter Rückfluss gekocht» Mach dem Abkühlen auf etwa 20° ö verfestigt sich die dunkle Lösung zu einer kristallinen Masse<, Diese Basse wird in 1 Li~ ■ter Biswasser eingetragene Nach etwa- 12-sttindigem Stehen wird die wässrige Phase dekantiert und die braune* halbfeste Masse mit % kaltem Wasser angerieben und filtriert,, Das Produkt wird mit 100 ml 95 tigern Äthanol angeriehen, abgekühlt und filtriert. Bs werden 51 6 (74 $> der Xheorie)- gelbe Kristalle vom F₀ 198 bis 203°C erhaltene Bach Umkristallisation aus einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 200 ml Äthanol werden 46 ₉ 8 g. (68 $> der Theorie) gelbe Kristalle ¥om 3?_o 203 bis 205⁰G erhaltene Eine aus Dimethylformaaid-'umlcristallisierte Probe schmilzt bei 204 bis

c) . 2-Benzyliden=4~(2-=dimethylaminGäthy!)--2H-l^4-benzothiazin-

-Eine*'Suspension aus 4*0 g (O₉I Mol) Siatriuöiamid in 1 Liter Toluol wird mit 25'»4 g (O₉I Hol) der erhaltenen Verbindung versetzte Die Kristalle gehen in Lösung₀ Bieae Lösung wird mit einer Lösung von -Oj, 15 Mol 2«DimethylaminoäthylbroBLid in 200 ml Xoluol (über JMagnesiumsulfat getrocknet) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur sowie aiißchliesßend 4 Stunden bei 60 bis 65°G gerührte Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit. 200 ml Wasser Mg organische Lösung wird abgetrennt und das Produkt

auf.; der organischen Losimg mit. verdünnter Säure extrahiert

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BAD OBtGiNAL

;■■■'■ ■"■ .-.- 12- -19T0302 i

Die saure Lösung "wird -mit-;natronlauge neutralisiert₀ Man erhält 23β6 g der Baae als gelb-oranges öle Durch Umsetzung der Bas© .mit Chlorwasserstoff erhält man 24 »Ό g (67 ^ der ThBotiQ) des 'gelben; Hydrochloride ?oo I₅ 229 Ms 232⁰G₀ Nach Umkristallisatiöii aus 450-ml Äthanol werden 20.₉2 g (56 $ der Theorie) Kristalle vom Po 234 Ms 236⁰G erhaltene

Beispiel 2 : . -. -' " V '

4"»( 3-dimethylagiinoⁱpropyl )-2H-lo4

on-hydrochlorid

Durch Umsetzung von 25i>4 g (O₉I Mol) 2-Benzyliden-2H-l₉4-benÄo= thiazin-3(4H)»on mit 4,0g (0^1 Mol) Batriumamid in Toluol sowie 0_f16 Mol 3~Dimethylaminopropylbromid in 1 "Liter Toluol gemäss Beispiel Ic) werden 28_p7 g der freien Base als gelb-oranger Syrup erhalten, Durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff werden 27₀3g (73 $ der Theorie) dee gelben Hydrochloride vom P₀ 189 bis 19!°C erhalten₀ Nach Umkristallisation aus. 100 ml Äthanol werden 26_Ρ7 g (70 #)gelbe Kristalle vom Fo 191 bis 193°C .erhalten«

Jl ■-■-'"■■" - - - ■- ν ^;-

,?„:-Bgngy_lxclen^4_r j'2-ä iäthylaminoä.thyl )-2H-l „ 4-benzo thiazin-3 (4H)-on-hy drochlorid ■ ""'.-. ■-. -

Ein Gemisch aus 5O₉B g 2-Benayliden-2H-l_B4-benaothiazin-5(^:'4H-)«an mit 8_p0 g liatriumaraid und- 41 g 2«i)iäthylaminoäthyl chlor id in. 2 Liter Toluol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührte Das Produkt wird -gemäss Beispiel 1 q) aufgearbeitet, Ea werden 53 _s 2 g Produkt vom p_o "16.3 bis 166⁰C erhalten₀ flach Um- \ kristallieation aus 75 ml AoetonitriX v/erden .38-_P4 g hellgelbe Kristalle ¥om P₀ 168 bis 170⁰C erhalten. Nach nochmaliger Um·=

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■ ■-■13- 1310302

kristallisation au® 60 ml Acetonitril weväen 35»8 g'hellgelbe Kristalle -worn. EO 169 Ms ITl⁰Ci- erhalten,,. ".'■■'■

y^p2~oi^

( 4H )°an

Bin Gemisch aus 5O₉O g des Produktes-von Beispiel 1 a)V 50 g Zimtaldehyd_s 150 ml .Essigsäureanhydrid und 50 ml Triäthylamin . ™ wird etwa 1 Stunde unter Rückfluss gekocht_q Danach scheiden sich Kristalle ab_o Das Gemisch wird insgesamt 4 Stunden unter Rückfluss gekocht ρ dann auf Raunrtemperatui· abgekühlt und filtrierte Die Kristalle werden mit Essigsäure und Acetonitril gewaschen₀ Ausbeute 49»7g gelb-orange Kristalle vom K 265 bis 268⁰C_o Mach Umkristallieation aus 200 ml Dimethylformamid werden 44_s2 g gelb« orange Kristalle vom EO 268 bis 270⁰G erhalten,

b) 4·=(2-Dimethylamiiioäthyl)^2

3(4H)«-on-hydrocJblopicl = '

Eine Suspension von 28,0 g des erhaltenen Produktes und 4_SO g Natriümamid in 1 Liter Toluol wird gerührt und auf 70⁰C erwärmte Die erhaltene Aufschlämmung wird au:f 4C C abgekühlt ,mit einer Toluollösung von 25₉0 g 2-Dimethylaminoäthyibromid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührte- Danach wird das Produkt- gemäss Beispiel 1 c) -aufgearbeitete.."Es werden 2I₉ 2 g bes Hydrochlorid vom F₀ 226 bis 231"°C erhaltene Nach umkristalli sation aus 1 Liter Äthanol v/erden 18,6 g gelbe Kristalle vom 234 bis 236^QC erhalten.

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pn-hydrophlorid " .

Gemäse Beispiel 4 b)_p jedoch unter Yerwendung einer Menge 2-Morpliolinoäthylchloridj, wird das vorgenannte Produkt er·=

halten* .

Beispiel 6 .

ßemäss Beispiel 4 a)■■_,- iedocb. unter Verv/endung uhier äquivalenten' Menge ^Methylaimtaldehydf, wird das vorgenannte Produkt erhal--»

Baispiel 7

Gemäss Beispiel I_n jedoch unter Verwendung von 2-AminO"4~ohlor-r thiophenol in Stufe a) und ;Miitro benzaldehyd in Stufe b)_? wird das vorstehend genannte Produkt erhaltene "■■-,.-::-^: .<

Beispiel 8 : ν

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2^ thiophenol in Stufe a) und von 4'=ⁱ⁾imethylaminoben2aldehyd -in'-Stufe b) wird das vorstehend genannte Produkt erhalten«

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Beispiel .9 " "". _Γ - : - .- . - -. .

4»/3~C 4-°Metii3i^rlpiperazl£io)°prc>pya,^2-"C2,5»4»g»6-peatafluor~ b8nzylideh)~>2H°»l ? 4~bengo.thiazin-ff( 41I;)~on°hydr ochlori d: Gemäss Beispiel 2 ₉ jedoefc unter'.--Verwendung yon 2Β3₉4_#5,6°Ί>6ηΐ& fluorbenzaldehyd in Stufe b)"und von S^C^-Methylpiperazino)-propy!chlorid in Stufe s) ..wird das Torst^hend genannte Produkt erhaltene / . -'

Beispiel 10

4-(g^piperidinoäthyl)-2H-l„4-benaothiagin

hydrochlorid .

Gemäs8 Beispiel Ij, j edoeb. unter Verwendung von Furfuraldehyd in Stufe b) und 2-Piperidinoäthylchloxid in Stufe c)₉ wird das vorstehend" genannte Produkt erhalten.«)

Beispiel 11 -

2-Cyoiohexr.lmethylen,-4~ (2-dime thylaminoäthyl )°6»trif luorme thyl-2H-1,, 4

GemäsB Beispiel X₈- jedoch unter Verwendung von 4«-Trifluormethyl·=« 2-aminothiophenol in Stufe a) und toei Cycloheacancarboxaldehyd in Stufe "b)s, wird das vorstehend genannte Produkt erhaltene

GeniäsB Beispiel I₀ jedoch" unter Verwendung von Grotonaldehyd in Stufe "b-)r wird das vorstehend genannte Produkt erhalten.,

9 0 9 8 3 9/1516: ^ΒΑ®

s1^:a

-»hydro chlorid

Gemass Beispiel 1 &), jedoch unter Terwenciu&g f.öm"2 2H=»1,4~bensoxaziii-3(4H)»on -(hergestellt' duEofe Erfeitjsen.".yön:"Z.p4·=* Benzo3cazi53.-3-on .mit Bensaldehyd} wird das vorstehend"■"genannt·©^: ■■■.-

Produkt erhaltenο . ^ ·

Geraäse Beispiel 1 c), jedoch unter Verwendung von 2~indolinon (hergeßtellt durch - Erhitzen von Oxindol mit dehyd)_s wird das vorstehend genannte Produkt erhaltene

8p 3 g der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung "werden mit wassri·= ger Kaliurucarbonatlösuiig behandelt« Es werden 7»7 g der freien Base erhaltene Die freie Base wird in 50 ral !Tetrahydrofuran gelöst ρ zu einer gerührten -Suspension von 2 g Iiithiumaluminiurahydirid In 200 ml ^tetrahydrofuran gegeben und 7 Stunden unter RUcIcfluss gekoclit ₀ ifech dem Abkühlen wird das Eeaktlonsgeraisch mit ■3 ml V/asser und Ig Hatriumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzte Das Gemiseh wird mit 500 ral-Äther' versetzt,, die Xtherlösurig wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtrierte Wach dem Abdampfen des FiI trat a. hint er bleiben" 6_P5 g Produkt,

In ähnlicher Weifio_r jedoch unter Verwendung der nachstehend ange«- gebcmen. 2-Im\inoWSora)^nolo in Beispiel 1 a). Werden die nach- .:

stehend genannten Hydrochloride ä©r 2~Benzyiid@n~4^/!!M dimethyl« amino)«propy^-2H-l j4*benzathiaaepia«3(4H-)'^e"One'" erhaltene

BeXb piel	2=»AminothioOhenol	Produkt
16	■4="tert.o «-»Butyl'	6»tert<,-Butyl
17	3-Heptyl	5-Heptyl
18	4-Äthoxy	-■■· β-lthoxy
19	4~Äthylthia	β-lthylthia
20	3₈4~Dimethoxy	5i6-Diinethoxy
21	3=Ghlor-4-brcffi.	5-Ohlor-6-brom
22	4~Gyan	6~Gyan
23	6=Hitr_O	8-Hitro
Beispiel 24
2-Benzyliden^	L=>t 2^<c>diiiiethvlsjiiinoäthvl 1·*·2	[H-I₀ 4-benzothiazin-5( 4H)-
on~l_D1-dioxyd

Durch Umsetzung der freien Base von Beispiel 1 mit überschüssigem Kaliuiupermanganat wird das vorstehend genannte Produkt erhalten.

Beispiel 25

2-Benzyliden-4-(2-dimethylaminoäthyl)-2H-l_T4-bengothiazin-3(4H)- on-brommetliylat

Durch Umsetzung der freien Base von Beispiel 1 mit Methylbroarid in Gegenwart von Acetonitril wird daa Brommethylat erhalten·

Beispiel 26

2-Benzyiiden-4-C 2«°dimethylaminoäthyl ^2H-I_n 4-

on-l^oxyd .

Eine Lösung von Wasserstöffperöxyd wird mit 2~Ben^lzyii«ien^4-(2«

)^ versetzt«, Ee

-is- 1810

v/ird das voratahend genannte Produkt erhalten,,

JZ ■ . ^: - '. ■.;■■. -

4~ (2-dime thy laniinoäthyl )°-2H°l „ 4°bengo thlfezia.~5 C 4H)

°on°hydrooiilorid

Beispiel 28

4° (2~dime thylaminoäthyl )-2H-l_? 4

on^hydrochlorid

Gemäss Beispiel l_p jedoch unter Verwendung von Acetaldehyd in Stufe b)_ff wird das vorstehend genannte Produkt erhaltenv

Beispiele 29 und 30

Durch Behandlung der Nitroverbindung von Beispiel 7 mit Zinn(ll) ohlorid und der 6-Äth oxy verbindung von Beispiel 18 mit iyridin=- hydrochlorid werden die entsprechenden Amino- und Hydroxysnalogen erhalten., .

Claims

P at en t a a s ρ yii c h e . ■■"." ^L

^⁷

■' Ι/ Heterocyclische Ye^MnäiingeB der allgeaieispn Formel I

in der X ein Wasserstoff'- oder .Halogenatoms, eine- yp

niedere 'Alltoxy-sr niedere Alkylthio~₉. Amino-_p -niedere Dlalkylämi- - "

p Hydroxy-;, Gyan- oder
Y ©in Sauerstoff~. oder ScHv/efelatora_& eine SuIfon=- oder Öulfoxydgruppe,' ■... ... \_: . - ';■ . -■,.-.. .;.-. _: ^:. ■ ._:"_. ;■ R ein Wasserst off atom oder einen "niederen Alkylr.es t, -.."".; R' einen niederen Alkyl«= „ einen X-substitüiexten Phenyl- _s einen 4=Phenylplienyl«p 3r4=Methylendioxyphettyl'=_P einen X-substituierten 2?hienyl-»_s einen.X-substitulerten JPuryl=_p eiiien Pyridyl-ρ' einen X^substituierten Phenyl alkyl*-,, einen .Naphthyl», Gycloalkyl-j Cycloalkenyl»■„ pblycyoXischen Alkylene oder polycycliBOhen Alke- ä

2 3
E und R jeweils ein V/asBerstoffatom oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom!,

A" einen niederen Allcylenrest und NB einen basischen, stiekstoffiialtigen Rest bedeuten_p"

m den Wert O oder I₉ ρ den Wert O oder 1 und η den Wert 1 bis 4 haten_s und ihre Salae mit Säuren und quartären Ammoniumsalze_o

2 η Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel

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20 - 191Q302

.σ-?3

·■■■ ρ 3 ®^B ■
in der R, R% R ₉ R*V X₉. A₅, MB^ η und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haften«,

3ο Pharmakologiseh verträgliches SaIs der Verbindung nach Anspruch 2 ο

4ο Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel

ν t" Ii ■«.—■».· "(CR-CRJ^^0-R (XJ_n-

• C=O

in der R₈ R'» A₈ NB, X_f η und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben« -

5ο Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel

...Ar

" NB

in der R_p R'_B A_t HBg X_p η und ρ die in Anspruch 1 angegebene -Sedeutung haben_o

6o Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel

9 0.9839/ 1 5 1 6

,*-' ^bN}=CH-( GH=GR )_-Β·

- ■' ■ . A - ^; ■ ' .■-■■■.■■ . ■■' '

t - - ■-."'■

■ KB ■-. ;

in der R, R^! _s A, NB₈ X_p ra und ρ die in Anspruch i angegebene Bedeututtg habeno

7ο Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel

fi^V^⁰ ^Q-CH-C GR«CR UR ·

^(χ)»-ξχ_Μ>^ο. ·■■■■■· -.

-- ■■■ --- .. A ■■■■■-. -.-;.. :■;■..

in der R_p R¹, A₅ NB₉ X₁, η und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben«

8ο Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, R'_s X, A» NB₅ η und ρ die in Anspruch 1 angegebene Be deutung haben ₀

9o 2-Benayliden-4-(3-dimethylaminopropyl)-'2H-l_l4-benzothiazin -on-hydroohlorid.

2~Benzyliden-4"-(2"diäthylaminoäthyl)-2H-l,4-benzothiazin-

3 (4H)-on~hydr ochlorid <,

12 a 2-Benzyliden°4-(2=diätiiyläminoäthyl)»3;4«dihjdro^2H»lp4-' benzothiazine

13 ο Verfahren zur Herateilung der heterocyclischen Verbindung der allgemeinen J?ormel I

C=CH-(CH=CR)_-R»

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormetnyl-,, niedere Alkoxy»_p niedere Alkyl bhio~* Amino»-_p niedere Diallcylamino-p Hydroxyl-_r Cyan- oder Nitrogruppe₉
Y ein Schwefelatom, eine Sulfon- oder SuIfoxydgruppe, R ein V/asserstoffatom oder einen niederen Alkylreßt₀ R' einen niederen Alkylrest, einen X-subetituierten Phenylrest, einen 4=Phenylphenylrest_p einen ^p^-Methylendioxyphenylreatp einen X-substituierten Thienylrest_s einen X-eubetituiertenPuryl- restt einen Pyridylrest, einen X-8ubetituierten Phenylalkylrest, einen Naphthyl-, Cycloalkyl-, Cycloallcenyl-s polyöyelisohen Alkylen- oder polycycliBOhen Alkenylrest_P R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder aueammen ein Carbonylsauerstoff atom* . A einen niederen Alkylenrest und . NB einen basischen_s stickstoff enthaltenden Kest bedeuten« m den Wert 0 oder 1, ρ den Wert 0 oder 1 und η den Wert 1 bis 4 haben» und ihrer Salze mit Säuren und qäartären Ammoniumsalse,

909839/1516 ■

a d η r a h g e k e nn s e ich η e t_p dass man ein -Aminothiophene 1 der allgemeinen !Formel XI

SH

in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben» mit öhloressigsäure kondensiert_E das erhaltene Lactam der allgemei nen Formel III

(HD

mit einem Aldehyd der allgemeinen. Forinel

OHO

OB.)

in der R₈ R* und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben₈ in Gegenwart γοη Essigsäureanhydrid und eines organischen Amins kondensiert ₈ die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV g

^ΐ;.',. ^Clv)

in (Jor Ii₀ R*_t Χ,, η und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,; in einem inertem Lösungsmittel und in Gegenwart-einer Ba te miWi-ineia- Halo/jenid der allgemeinen J?oi'mel

ot!i is-f und Α'"η\ϊά ilB die vörötehend ang^;e< 9098 39/151 6

SÄÖ ORJGfNAL

gebene Bedeutung haben* kondensiert, die erhaltene Verbindung d@r allgemeinen Formel V :

gegebenenfalls durch Umsetzung mit äquivalenten Mengen Kaliumpermanganati, Wasserstoffperoxyd„ m-ChlorperbenzoeiBäure oder Peröpd~ W säure in das entsprechende SuIfon oder SuIfoxyd umwandelt₀

Verfahren zur Herstellungheteroeyclibcher Verbinduhgen nach Anspruch I₉ dadurch gekenn ze i c h η e t, dass man eine Nitrοverbindung der allgemeinen Formel VI

CY)-CH₂-COOH

. : CVI)

in der Y ein Sauerstoffatom ist und X_p m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung habenj. reduziert und cyclisiertx, die erhal-=· tene Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VIl)

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

in der R_n R° und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung' haben_P in Gegenwart von Eesißsäureanhydrid und eines organischen Amins

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kondensiert ₉ die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IVa

in einem, inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

HaI-A=HB

in der Hai ein Halogenatom und A und NB die in Anspruch! ange- ™ gebene Bedeutung haben_s kondensiert_o ,

15 ο Verfahren nach Anspruch 13 oder 14_P d a durch g e kennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bzw·, IVa mit einem Alkylendihalogenid der allgemeinen Formel

Hal-A-Hal

in der Hai ein Halogenatom bedeutet,, kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX

YvW

'm C₅=GH-(GR=CR)-R

JJ^G=O ^Uä;

»■-.".- .-;..."■ """"■" A-Hal·
in der R., R',, X, Y, Hai, m, η und ρ die angegebene Bedeutung

haben» mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-IfB .

kondensierte - .^; .

0983a/IS16

16o Verfahren naefe Anspruch 13 oder .14, d ad u r c h g ©·- Scenniäe 1 ßhaet, class man Verbindungen der allgemeine;» JPormel III bawO VIX mit einem Halogenid der allgemeinen Formel .

HaI-A-HB - ν

t,mcl die erhaltene-Verbindung der allgemeinen ffofmel X

α-ϊϊβ

iait einem Aldehyd der al Ig erne inen Formel

CHO

kondensiert»

17 ο ..Verfahren nach Anspruch 15 bis 16, dad u r e h g e» k e η η ζ e i c h η e t_? daasι man die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen■■. oder organiscixen Säure oder mit einem Al&ylierungsmlttel in das entsprechende Salz bzw_β quartäre Ammoniumsalz überführte.

18* Verwendung der heterocyclischen Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneiprjapaxat.en.o-.

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