DE1905525A1 - Neue heterocyclische Derivate - Google Patents

Description

.80.06

UCB (Union Chimique-Chemische Bedrijven)SA.

4,chausse de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles/Belgien

Heue heterocyclische Derivate

Priorität: Britische Patentanmeldung Ur. 6049/68 vom 7.Februar 1968

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate der allgemeinen formel

(I)

worin bedeuten: A ein Wasserstoffatom, Halögenatom, ein

Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-,Haloalkyl- oder Cyanoradikal,

X eine Methylengruppe oder ein Heteroatom, insbesondere ein Schwefelatom,

R, R' und R", welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikai,

K"' ein Alkylenradikal mit gerader oder verzweigter Kette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

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€OPY

"'■ m eine ganze Zahl von 2-4j

ρ eine ganze Zahl von 2-5, -'" ■""-■'■'

und aueh ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.-

Die neuen heterocyclischen Derivate der obigen Formel (I) können insbesondere nach folgenden Verfahren hergestellt' werden: ·

1) Man kondensiert ein ϊί-Y-Alkylbenzazocyclan der Formel (II) mit einem Alkylendiamin.der Formel (III) nach folgender Gleichung:

X " "M-R" «-Y + H₉H- ( CH₉ ) -NH-B. » (I)

-/■■■-■

(HD ...-,■

Dabei haben die Symbole A, X, R, R', R"¹, m. und ρ die oben angegebene Bedeutung, Y bedeutet eine Cyano-j Imino äther-, Iminothioäther-, Halogenimid-, Amido-, Thioamido oder Amidingruppejund eines der Wasserstoffatome der Gruppe (CHp) kann durch R" , welches die oben angegebene. Bedeutung besitzt, ersetzt werden. »

2) Man kondensiert ein Benzazocyclan der Formel (IV) mit einem Derivat der Formel (V) gemäss der Gleichung: ,

Ά ■ - . ■ '-■■■■■■

(OH«) —»■ . (I)

y ■ ■ ^p . R -

(IV) (V)

Hierin haben die Symbole A, X, R, R^!, R", R"¹, m und ρ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung und Z bedeutet ein Halogenatom oder eine gleichwertige reaktive Gruppe, beispielsweise p-Toluolsulfonat. "

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Die erfindungsgemäss.en Produkte sind pharmakologische Stoffe mit starken kardioregulierenden,, psychostimulierenden und antispasmotischen Eigenschaften. Sie sind auch kardiovaskuläre, .antidepressive und äntihistaminisohe Stoffe*

Kardioregullerende (antiarythmiache) Aktivität.

Man weist sie nach unter Anwendung des Testes, welcher ermöglicht, die Erhöhung der Schwelle der ventrikulären ■fibrillation zu messen, welche beim Hund durch myokardische Anwendung von alternativen Stimulantien (50 Herz) hervorgerufen wird, beschrieben von E. VAMEMOORTERE (Acta Cardiologica, XXIII,(1968),23-67). Man bestimmt durch diese Methode einen sogenannten "MuItiplikatiohskoeffizienten", welcher die Vergrösserung der Schwelle der yentrikulären Fibrillation infolge der Verabreichung des zu untersuchenden Medikamentes wiedergibt. Wenn, dieser Koeffizient 1 ist, wird das Medikament als^;inaktiv angesehen. Je grosser der Koeffizient ist, umso aktiver ist das geprüfte Medikament ο '■■"-:"■

Bei diesem Test wurden die folgenden erfindungsgemässen Verbindungen benutzt: . . . _; . . . .

• A-. 1-/T4-Methyl-2-imida^olin-2-yl)-methyl7-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin, ..-·- ,- . . ··.

■-B* 9-Methyl-1-/T4-^methyl^2-imidazolin)-2-/yl)-ffle,thyl7-i ,2, 3f4»5,6-hexahydro—1-behzazociri , -- . · -: - ■ .

C. 8-Ghlor-6-2rri-isopropyl-2-imidazolin-2-yl")-methyl7-2,3, 4,5-tetrahydro-1,6-benzotliiazocin.,

Β« 8-CiIlOr-O-/*" 3-(2-imidazolin-2-yl)-2-methyl-propyl2-2,3, 4,5^tetrahydro-1,6-benzothiazoein, -

E„ S-iPluor-1 -/T2-imidazolin-2-yl) -methyl/-1',2,5»4,5,6-hexahydro-.t-bejazazpcin, ,

yl^^iffiidjä^

9 GSr₄SS-57-

-4- .-■.;. .■_■■■

G. 1-/T1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyi)-methyl7-1,2, 3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin,

H. 1-Z5- (2-imidazolin^2-yl )-2-me tliyl-propyl7-1,2,5,4»5>6-hexahydro-1~benzazocin.

Bei diesen Versuchen ebenso wie bei den Vergleichsversuchen wird das Medikament auiff intravenösem Weg verabreicht« In der folgenden Tabelle ist angegeben: das benutzte Produkt, seine Giftigkeit DL 50 bei der Ratte (intravenös verabreich^ die angewendete Dosis (in mg/kg) und der erreichte Koeffizient (der in Klammern angegebene Mittelwert ist derjenige von mindestens 10 Versuchen). V

Produkt DL 50 Dosis Koeffizient ^:

B	• 46
G	48
D	66
E	87
P	49
G	51
H

38 2 1,5 . -'■

3 2-5(Mittelwert 3,5)

5 2,5-7 (Mittelwert

■" 4)

5 4 :

■ ν
5 3-4 (Mi11elwert 3,5) 5 4 ;.'■."
5 2-3(Mittelwerik 2,"5

■ 5 2-3(Mittelwert 2,5 5 2-3(Mittelwert 2,5 5 2

Bei Vergleichsversuchen ergaben zwei bekannte Herzdepressivmittel, nämlich das Chinidinsulfat und das Procainamid'-- " (p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid) die nachstehenden Ergebnisse:

Produkt Dosis(mg/kg) Koeffizient

Chinidinsulfat 10 ' 1 .

15r25 1-4

Procainamid 20-30 2,5-5

Ein Vergleich zeigt (a), dass^ die-erfindungsgemässen

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Produkte Aktivität.besitzen, (b) die Aktivität der beiden genannten Vergleichsprodukte bei einer 5-10-fach geringere Dosis erreichen und überschreiten und (c) ihre aktive Dosis weit unterhalb der toxischen Dosis liegt. Sie besitzen dahe einen sehr grossen Wert zur Bekämpfung der verschiedenen Störungen des Herzrythmus.

Psychosstimulative Aktivität.^: ■

Für diese Versuche wurden die zwei folgenden erfindungsgemässen Produkte verwendet:

I. ■ 1 -/T-(2-Imidazolin-2-yl)-äthyl/-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin, ,

J „ 9-Chlor-1-/T2-imidazolin-2-yl )-methyl7"-1,2,3,4,5 ,.6-hexahydro—1-benzazocin.

a) Test über¹das allgemeine Verhalten der Maus.

Man wendet die Methode von S.IRWIM", "General philosophy and met odology of screening: a multldimentional approach". Gordon Research Conference on Midicinal Chemistry - Colley Jr.College,Hew London, August 3-7, 1959,"an.

Bei diesem Test haben sich die Produkte als Stimulantien für die Bewegungsaktivität und das Zentralnervensystem erwiesen, Verabreicht auf intravenösem Weg in Dosen von -.7,7 mg/kg für I \

8 mg/kfe für J.

b) Test des drehenden, Schienenbeins.

Es. handelt sich um den Teat von Έ·¥.. Dunham und T.S.,Miya ^: (J₀Amer.Pharm.Assoc.4_6, (195,7) ,208-9, Stex Bei, der Ratte und auf intraperitonealem Weg verabreicht, erhält man die folgenden Ergebnisse:

Pro.dukt DEc₀. (mg/kg) DIjeq .(iäg/&g.)

1 8 .--_: .66

2 -.. : 4 ■. . 55 Dexamphetamin 9,8 .·-.·■■-. 21,7 . --.-,

wirksame · und DL^₀ _-=■ letale, Dosis«

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-6- ■ ■■■-.■■ ..■■..

Man sieht aus der Tabelle, dass die aktive Dosis viel kleiner als diejenige des Dexampiietamins(d-älp3ää-Me'tny-lphenäthylamin) ist,welches ein bekaniit.es-' Psychöstimülänsist. Ein zusätzlicher Vorteil ist gleichfalls die-schwächere Giftigkeit der erfindungsgemässen Produkte,. .-., .■;.'■·->·.

Antispasmotische Aktivität ; r._::,_;^.· .

Pur diesen Test benutzt man die zwei folgenden.· erfindungsgemässen Produkte: " '; ~

1) das oben erwähnte Produkt D,

2) das Produkt K: 8-Chlor-6-/5-(2-Imiazolin-2^yl)-propyl7-2,3,4>5-tetrahydro-1, 6-benzothiazocin.. ■-. , :■.·...:/;

a) Test der Inhibierung der In^testihalen Fortbewegung.

Dieser Test ist beschrieben von P.A.J. JAUSSEN und" "^' A.JAGEMAU (J.Pharm.Pharmacol.9_, (1957) ,381),'

Bei Vergleichsversuchen mit Atropinsulfat· und Papaverin, welche starke Antispasmotika sind,/hält man die folgenden Ergebnisse mit dem Produkt D(bei der Maus,Verabreichung auf intraperitonealem'Weg)r

Produkt DEp-ß (mg/kg)

Atropinsulfat 20

Papaverin " 45 ·'' ■

Man stellt eine 3-7fachj^ stärkere Aktivität für das _; Produkt D fest. ,.,.-...:.. .^,.t .'-._

b) Test mit Bariumchlorid

Er wird nach der Methode von D'.i'WELIiEHS"' '(""ArznexmiTteTfbrschung-, 1j7> (1966) ^: 495-97)^r ausgeführt". Bed/-diesela Tersiaeh I

■ zeigt sich das Produkt K etwa 7,5' mal aktiver -'äis Papaverin. Eshaf also eine be-trächtliCheinuslculO'tfölxe⁷ . antispasmotische- ^wirkung. ' -^:" '·- .;-.·■■ .·.:■·.- .~^y..j, -

Die erfindungsgemässen Produkte werden auf bucealem und '-parenter'alem Weg unter der Form-von festen dd'ör^; flüssigen Mischungen, welche die üblichen Exzipie'ntJJen einsctiliessen

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verabreieht. Die Eimheitsdosis schwankt vorzugsweise zwischen 25 und 100 mg.

Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele erläutern noch weiterhin die Erfindung»

Beispiel 1

1 -/Ts-Imidazolin^-yl)-me thyl7-1,2,3,4-tetrahydrochlnolin.

Man erwärmt während 4 Stunden auf 110-115°C eine Mischung aus 25,3 g 1-Cyanomethyl-i,2,3,4-tetrahydrochinolin und ■12,2 g wasserfreies Äthylendiamin in Anwesenheit von 5 Tropfen Schwefelkohlenstoff. Dann setzt man ungefähr 80 ml Benzol zur Keaktionsmisehung zu und wäscht die benzolische lösung zwei- oder dreimal mit 100 ml Wasser. Man trocknet die benzolische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und VErdampft das Lösungsmittel unter Vakuum auf dem Wasserbad.

Der Eindampfrückstand, umkristallisiert in Petroläther (Siedepunkt 40-60⁰C) schmilzt bei 91-92⁰C, Berechnet für C₁₅H₁₇N₅ $> Έ 19,51 gefunden 19 ß6 Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol*schmilzt augenblicklich bei 275-276⁰C.

Berechnet für C₁^H₁^N₃.HCl ■ # N 16,69 gefunden 16,65

io C1"14,O8 14,22

Beispiel 2

1-ZT²-^Imidazolin--2-yl)methyl7-2,3,4,5-tetrahydro-i-benzaze-

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 unter Ausgehen von einer Mischung aus 20 g 1-Cyanomethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzazepin und 9,8 g wasserfreiem Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS^. Man erwärmt während 5 Stunden auf 100-105°C.

Schmelzpunkt 67-68⁰C(umkristallisiert in iPetroläther mit Siedepunkt 40-60⁰C).

Berechnet für C₁₄E₁QN^ $> N 18,32 gefunden 18,22t

90983 5/ 1 5 4

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt "bei 211-212⁰C.

Berechnet für C₁ .H₁₉Mi₃^HCA■ $ N 15,81 gefunden 15,73

' fo Cl" 13,54 13,54- \

Das 1-Cyanomethyl-2,3»4,5-tetrahydro-1-benzazepin wurde hergestellt durch Erwärmen auf 85-9O⁰C während 9 Stunden einer Mischung aus 37,8 g 2,3,4,5-Tetrahvdrc--( 1H)-1-benz-

wasserfrezem

azepin, 39 g Chloracetonitril und 32 g/Natriumcarbonat· Man setzt dann zum Reaktionsmilieu ungefähr 120 ml Benzol zu, filtriert und wäscht das Filtrat dreimal mit 100 ml Wasser. Man trocknet dann die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum auf dem Wasserbad. Der Eindampfrückstand wird destilliert. ,.-.".

Siedepunkt 108-11O⁰CZCOOI mm Hg.
Berechnet für C₁₂H₁₄E₂ $> N 15,04 gefunden 1^uOO. '.

Beispiel 3

1-/j2-Imidazolin-2-yl)-methyl7-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

benzazocin» ,

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 unter Ausgehen von einer Mischung aus 27 g 1-Cyanomethyi-i ,2,3,,4,-5,6-hexahydrobenzazocin und 12,2-g wasserfreiem Äthylendiamin in Anwesenheit von 10 Tropfen CS₂, und unter Erwärmen auf 130-135 C während 4 Stunden.

Schmelzpunkt 96-97⁰C.

Berechnet für C₁₅H₂₁N₃ # N 17,26 gefunden 17,00 Das Chlorhydrat schmilzt bei 197-198⁰C(Isopropnaol). Berechnet für C₁₅H₂₁N^HCl $> Έ 15,02 gefunden 14,93

<fi C1"12,67 12,74

Das 1-Cyanomethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin wurde hergestellt unter Erwärmen auf 90-95 C während 6 Stunden ; einer Mischung aus 24,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-i-benzazOcm 20.g Chloracetonitril und 18,5 g wasserfreiem Natriumcarbpnat. Man isoliert das Produkt wie in Beispiel 2 für das analoge Benzazepin beschrieben, "'"'".

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— Q — -,.._.

Siedepunkt 92-94°C/O,OO1 mm Hg₀

Schmelzpunkt 51-52°C(Petroläther, Siedepunkt 40-6O⁰C)-,

Berechnet für C₁₃H₁₆I₂ # . N 13,98 gefunden 14,QO

Beispiel 4 '

a 1-_l2-Imidazolin-2-yl)-methyl/-¹»2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazoain.

Dieses Produkt, schon- in Beispiel 3 beschrieben, wurde gleichfalls erhalten durch Umsetzung von 20,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-benzazooin und 10 g des Chlorhydrats von 2-Chlormethyl-2-imidazolin in 50 ml Äthanol unter fortgesetztem Erwärmen der so erhaltenen Lösung unter Rückfluss, ^ Alkohol wird dann durch Destillation entfernt, bis die innere Temperatur der Reaktionsmischung 115-120 C erreichte ■Nach, vierstündigem Erwärmen auf diese Temperatur lässt man erkalten, gibt 50 ml Wasser hinzu und setzt die Base durch Zugabe von 20 ml einer 40$igen Lösung von Natriumhydroxyd frei. Man zieht dann mit ungefähr 100 ml Benzol aus-,wäscht die benzolische Lösung mit 100 ml Wasser zweimal, dann, nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft man zur Trockne unter Vakuum auf dem Wasserbad. Der Rückstand wird destilliert. -..-...

Siedepunkt 118-120°C/0,001 mm Hg

Schmelzpunkt 96-97°C (Petroläther,Siedepunkt 40-60⁰C)

Das so erhaltene Produkt sieht keine Erniedrigung des· Schmelzpunktes vor, wenn man es mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten vermischt·
Berechnet für C₁₅H₂₁N₅ fo Έ 17,26 gefunden 17,43.

Beispiel 5

1-/T4.-Met.hyl^2-imidazolin-2-yl)-methyl7-1,2,3,4,5,6-hexahydr0-1-benzazocin..

Es wird hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Erwärmen auf 120-125 C während 4 Stunden einer Mischung aus 39,2 g 1 -Cyanomethyl-1,2,3,4,5^;, 6-hexahydro-1 -benzazocih und 24 g 1,2-Propylendiamin in Gegenwart von 10 Tropfen CS2. . -■ -.'■-■ -· ·

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o.

Siedepunkt 138-140 0/0,001 mm Hg -

Schmelzpunkt 88-89°C (Petroläther, Siedepunkt 40--6O⁰C::).

Berechnet für C₁₆H₂₃N₃ fo N 16,32 gefunden, 16-,28^ 1.-

Das entsprechende Chlorhydrät, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 199-200 C. . -".""..'. '.

Berechnet für C₁^H₉,N,.HCl $ N 14,30 gefunden 14,52

o Cl~12,06

12,14

Beispiel 6 · '

1-/j4-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl/-1", 2, 3,4, 5, 6-hexa*- hydro-1-benzazoein.

Dieses Produkt, schon beschrieben in Beispiel 5, wird" gleichfalls hergestellt gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise unter Ausgehen von 13,3 g 1,2,3,4,,5,6-Hexahydro-1-benzazocin und 10,1 g.des Chlorhydrats von .; 2-Chlormethyl-4-methyl-2-imidazolin in 50 ml Äthan.ql».

Siedepunkt 137-14O°C/O,OO1 mm Hg. '

Schmelzpunkt 87,5-88,5⁰C.

Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Produktes zeigte keine Erniedrigung in Mischung mit dem gemäss Beispiel 5 hergestellten Produkt.

Berechnet für C₁₆H₂₃N₃ # N 16,32 gefunden 1,6,.7.2... , : ; Beispiel 7 ^r'^r' - '".· '^v ■'^:-^: ■■ ■-·'^:.'· ^;

1 -ZT¹,4,5,6-Tetrahydro-1-pyrimidyl)-methy3/-^iV23^:,'4",'5"i6- .' hexahydro-1-benzazocin, - '"'-'-^:Λ-"■'- '■ ·■

Die Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1 beschrJäaen unter Ausgehen von 30 g 1-Cyanomethyl-i ,2,i3,4,5,6 Hexahydro-1-benzazocin und 1'7 g 1 ,.3-Propylendiamin in Gegenwart von 10 Tropfen CS₂ unter Erwärmen auf 100-105⁰C während 4 Stunden,»

Schmelzpunkt 88-89⁰C (Petroläther) Berechnet für C_1AH₉,N^ $N 16,32" gefunden 16,52

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in propanol schmilzt bei 182-183QC.

9 098 35/ 1-546 -..-· .. ..

-11-Berechnet für C₁₆H₂₅K-HCl fo Cl" "12,6 gefunden 12,16

Beispiel 18

9-Chlor-1-/T2-Imidazolin-2-yl)-methyl7-1j 2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazoein.

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Erwärmen auf 100-105 C während 4 Stunden einer Mischung aus 31,7 g 9-Chlor-i-cyanomethyl-i ,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin und 12,2 g wasserfreiem Athylendiamin in Gegenwart von 10 Tropfen CSp.

Schmelzpunkt 95-96⁰C (Petroläther,Siedepunkt 40-60°C) Berechnet für C₁₆H₂₀ClN₅ 96'N 15,12 gefunden 15,02

<fo Cl 12,76 -12,78

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol ,schmilzt bei 252-253°C. ■

Berechnet für C₁₅H₂₀ClN₅HCl <f> N 13,37 gefunden 13,34

io Cl total 22,56 22,63 io Cl" 11,28 11,32 ,

Das 9-Chlor-i-eyanomethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-i-benzazocin wurde hergestellt wie in Beispiel 1 für das entsprechende nichtchlorierte Derivat beschrieben unter Erwärmen auf 110 C während 10 Stunden einer Mischung von 116g 9-Chlor-i,2,3,4, 5,6-hexahydro-i-benzazocin, 90 g Chloracetonitril und 73,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat.

Siedepunkt 1O7-1O9°C/O,OO1 mm Hg.

Berechnet für C₁₅H₁₅ClN₂ f> Έ 11,93 , gefunden 12,02

fo Cl 15,10 15,02

Das 9-Chlor-1,2,3,4»5,6-hexahydro^i-benzazocin wurde erhalten durch Erwärmen am -Rückfluss während 15 stunden von 17,8g 9-Chlor-3,4,5,6-tetrahydro-(iH)-1-'benzazocin-2-on in 230 ml Äther in Gegenwart von 5 g Lithium-Aluminiumhydrido

Siedepunkt 80-82°C/0,001 mm Hg₀ · . .;

Berechnet für C₁₁H₁^ClN ^cß N 7,15 gefunden 7,02

/f. Cl .18,11. 18,23

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-12- - .

Beispiel 9 " · " _ . _

9-ClIlOr-/! 1,4,5,6-Tetrahydro-2~pyrimidyl)-methyl7-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-benzazocin.

Diese Verbindung wird hergestellt; wie in Beispiel 1 beschrie'·· "ben unter Erwärmen auf 100-110 0 während 4 Stunden-einer -«. Mischung aus 31,7 g 9-Chlor-1-cyanomethyl-1,2,3,4,5,6-hexahyj dro-1-benzazocin und 15 g 1, ^--Propylendiamin in Gegenwart von 10 Tropfen CS₂. -

Schmelzpunkt 93-95°C (Äther)

Berechnet für C₁₆H₂₂Cl]J₅ <?o Ή 14,40 gefunden 14,44

Jß-Ol -12,15 12,15

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol schmelzt bei 247-248⁰C.

1Lj Berechnet für C ^H₂₂ClW₃. HCl f° N" -. 12,80 gefundeE/

io Cl total 21,60 21,40

$ Cl" 10,80 IO78

Beispiel 10

9-PIuOr- 1-/j2-imidazolin-2-yl) -methyl/-1,2,3,4,5,6-hexahydre-1-benzazoGin*

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Erwärmen-auf 100-105 C während 4 Stunden einer Mis chung aus 20 g 1-Cyanomethyl—9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin und 8,6 g wasserfreiem Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂. ' " . " " - :'

Schmelzpunkt 124-126 (Petroläther,Biedepunkt 4O-6O°C) Berechnet für C₁₅H₂₀PN₅ ^ Ή 16,07 gefunden 15,92 Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol schmilzt bei 226-228⁰C.

Berechnet für C₁₅H₂₀M₅-HCl ■ ^H 14,11 ,gefunden 14,01 - _λ - io Cl"i1y90 12,160

Das 1-Cyanomethyl-9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydrQ-i-benzazocin wurde hergestellt wie: in Beispiel 3 für das entsprechende ■ nichtfluorierte Derivat beschrieben unter Erwärmen auf

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1t-"1i5°C während 8 Stunden einer Mischung aus 21 g 9-Fluorit 2, 3,4*5, 6-hexahydro-i-benzazo ein, 17,8 g Chloracetonitril und 14,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat.

Siedepunkt 96-98°C/0,001 mm Hg.

Berechnet für C₁₅H₁₅FF₂ # N 12,86 gefunden 12,84 Das 9-FIuOr-I^jS ,4» 5,^6-hexahydro-i-benzazo ein wurde hergestellt durchsäSmsscteäm von 27,6 g 9äFluor-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-1-benzazocin-2-on in 450 ml Äther mit 8,3 g Lithium-Aluminiumhydrid (20 Stunden Erwärmen am !Rückfluss).

Siedepunkt 56-59°O/O,OO1 mm Hg.

Berechnet für Ο^Η^ΙΊΤ <fo N 7,81 gefunden 7,60 Das 9-FluOr~3,4,5» 6-tetrahydro-(1H)-1-benzazocin-2-on wurde erhalten durch langsames Einführen von 32,8 g des Oxims des 3-Fluor-6j7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-on in 380 g auf 115°C erwärmte Polyphosphorsäure. Man bringt die Heaktionsmischung auf 130 G und nach 15 Minuten Erwärmen gießt man sie in ungefähr 2,5 1 Eiswasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert,reichlich mit Wasser und dann mit Pe'
getrocknet.

dann mit Petroläther (Siedepunkt 4Ο-6Ο C) gewaschen und

Schmelzpunkt 191-192⁰C.

Berechnet für C₁₁H₁₂FNO $ Ή 7,25 gefunden 7,32 Das Oxim des 3~Fluor-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-on wurde hergestellt unter ^Ausgehen von 48,1 g Keton, 54 ml Pyrimidin und 37,7 g Hydroxylaminchlorhydrat in 60 ml Äthanol bei 95 C durch Erwärmen unter -ttückfluss-r während 3 Stunden· Das Produkt schmilzt bei 114-115 C

Berechnet für C₁₁H₁₂FNO ^N. 7,25 gefunden 7,14 Das 3-Fluor-6,7,S^-tetrahydro-benzocyclohepten-S-on wurde hergestellt durch langsames Einführen während 15-20 Stunden von 215 g des Chlorids der 5-(p-Fluo3?phenyl)-pentanolsäure, gelöst in 850- ml Schwefelkohlenstoff, in eine Suspension voi 220 g Aluminiumehlorid in 660 ml am Rückfluss, erwärmten Schwefelkohlenstoff ο Nach beendetem üusaitz erwärmt man unter Itückfluss noch eine stunde. , ■-,·■,.

9098 35/ 1S

Nach dem Abkühlen in einer Salz-Eismischung setzt man 1,5 1 verdünnte Salzsäure (500 ml konzentrierte Säure in 1 1 Wasser) hinzu. Die organische Schicht wird abgetrennt auf dem Wasserbad eingedampft und der Rückstand nach seinem Aufnehmen in 500 ml Benzol nacheinander mit 500 ml Wasser, 500 ml Natriumhydroxydlösung von 5fo und 500 ml Wasser gewaschen. Fach dem "Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man den Hückstando

Siedepunkt 84-86°C/0,001 mm Hg.

Die 5-p-iluorphenylpentanolsäure wird hergestellt nach dem Malonsäuresyntheseverfahren mit anschliessender Hydrolyse und Decarboxylierung.

Zu diesem Zweck fügt man zu einer Lösung von 335 g MsiHHEi äääikyi Diäthylmalonat in 750 ml wasserfreiem Dioxan 79,3 g einer handelsüblichen Suspension von -Natriumhydrid von ungefähr 50 Gew.$ in Paraffin hinzu, welche mit Benzol gewaschen wurde. Nach der Bildung des Natriumderivats setzt man 334? 5 g'3-p-i'luorphenyl-1-brompropän hinzu. Nach sechstündigem Erwärmen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung auf dem Wasserbad im Vakuum konzentriert, dann in der Kälte mit ungefähr 1 1 Wasser behandelt«, Man extrahiert darauf mit 1 1 Benzol, wäscht die benzolische Lösung; mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum auf dem Wasserbad„ Der üindampfrückstand wird destilliert. Siedepunkt 120-125°C/O,001 mm Hg.

438 g Diäthyl-2-(3-fluorphenylpropyl)-malonat werden langsam in eine siedende Lösung von 438 g Kaliumhydroxyd in " 438 ml Wasser eingeführt» Man regelt die -Erwärmung und den Zusatz derart, dass der gebildete Alkohol langsam azeotropisch abdestilliert* Wenn die Temperatur des Destillats nach beendetem Zusatz auf 94-96⁰C steigt, setzt man T 1 Wasser hinzu. Man kühlt ab und setzt.die Säure durch Zusatz von 650 ml konzentrierter Salzsäure frei. Man extrahiert dann die Säure mit Ither, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. - -

30 9 83.5/ 15 46

-15-Schmelzpunkt 130-131°Co '

Durch allmah.lich.es Erwärmen, der 2-(3-p-]?luorphenylpropyl)-malonsäure auf 17Q⁰C-bis zum Ende der Gasentwicklung erhält man die 5-(p-Fluorph,enyl)-pentanolsäure von einem Schmelzpunkt von 75-76⁰C .(Petroläther Siedepunkt 40-60°C).

Man erhält das 3-p-Pluorphenyl-i-brompropan durch -Erwärmen am Rückfluss während 20 Stunden einer Mischung aus 24-8 g 3-p-]?luorphenyl-propanol-1 in 980 ml Bromwasserstoff von 48$.

Die Reaktionsmischung wird in 2 1 Wasser gegossen, dann mit Benzol extrahiert und die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf dem Wasserbad eingedampft.

Siedepunkt 113-115°C/ 12 mm Hg.

Berechnet für C₉H₁₀BrF % Br 36,81 gefunden 36,60

Beispiel 11

1-/T-(2-Imidazolin-2-yl)-äthylj-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin.

Man stellt diese Verbindung her, wie in Beispiel 4 beschrieben,unter Ausgehen von 32,25 g 1,2,3,4,5j6-Hexahydro-1-benz azocin und 25,8 g Bronfliydrat von 2-(1-Bromäthyl)-imidazolin 85 ml Äthanol„

Siedepunkt 121-125°C/0,001 mm Hg

Schmelzpunkt 111-112^oC(Petroläther Siedepunkt 4O-6O⁰C) Berechnet für C₁₆H₂₅N₅ fa N 16,32 gefunden 16,43 Das entsprechende Chlofehydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 211-212°C. ■ .:

Berechnet für G₁₆H₂₅N₅-HCl... fo N 14,30 gefunden 14,46

^o/o Cl~12,06 12,30

Beispiel 12 6-/j2-Imidazolin-2-yl_}_-iiIethyl7-2,3,4,5-tetrahydro-iTÖ-benzothiazocin.

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 durch Erwärmen auf 90-95 C während 5 Stunden einer Mischung aus 22 g D-Cyanomethyl-2,3,4j5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin

90983 5/15 46

und 9,5 g wass erf feiern Äthyl endiamin in G-egenwart von 5 Tropfen CS₂. · . .

Schmelzpunkt 85-86⁰C (Äther) Λ

Berechnet für Cj,H₁₉IT₅S $ N 16,07 gefunden 16,48 ·. i : io S 12,26 ^; 12,24 .-■■

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 205 C.

Berechnet für C₁₄H₁₉F₃S-HCl fo N 14,10' gefunden 14,12

Ίο S 10,76 ' ' 10,56 '

1o Cl~11,90 ■■■ - 12,94

Das 6-Cyanomethyl-2,3j4s'5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin wurde hergestellt,wie in Beispiel 1 für das analoge schwefelfreie beschrieben , durch Erwärmen während 6 Stunden auf 85⁰C einer Mischung aus 26,9 g 2,3,4,5-Tetrahydro-(6H)-1,6-benzothiazocin, 20 g Chloracetonitril und 18,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat. ■

Siedepunkt 127-129°C/0,001 mm Hg..

Berechnet für C₁₂H₁₄N₂S i» Ή 12,83 gefunden'12,76

■$ S 14,68 . - ' 14,67

Beispiel 13 -

6-/X4-Me thyl-2-imidazolin-2'-yl) -me thyl7~3,4,5,6-te trahydr o-1,6-benzothiazocin. ·

Man stellt diese Verbindung her wie in Beispiel .1 beschrieben durch. iSrwärmen auf 105-110⁰C während 5 Stunden

aus
einer Mischung xsh 22 g 6-Cyanomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin und I4 g 1,2-PrOpylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CSp. .

Das Rohprodukt wurde in das Chlorhydrat übergeführt,welches, umkristallisiert in Isopropanol, bei T63-164°C schmilzt. Berechnet für C₁₅H₂₁N₃S.HCl i» N 13,47 gefunden H3,49

% S '10,28 10,26

■ « io Cl" 11,36 . . ' Λ1,5$.

90S 835/1Sü6

Beispiel 14 ~

8-Chlor-6-/X/||midazoli3a-2-yl)-met3ayl7-2,.3,4,5-tetraiiydro-· 1, ö-benzothisrain..

Dieses Produkt wird hergestellt wie in Beispiel 1 ■beschrieben durch Erwärmen auf 100-105°C während 4 Stunden einer Mischung aus 25 g S-

1,6-henzothiazocin und 9,5 g wasserfreiem Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CSp.

Schmelzpunkt 130-132⁰C ( Petroläther,Siedepunkt 40-60°C).

Berechnet für.C₁^H₁₈ClN₅S # N 14,17 gefunden 14,26

io S 10,84 10,76

io Cl 11,98 12,14

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol,schmilzt "bei 214-2'15°C. -

Berechnet für C₁₄H₁₈ClN₅S-HCl fi Έ 12,64 gefunden 12,49

^S 9,64 9,64

io Cl total 21,34 21,85

■ 56 Cl" 10,67 10,85

Das S-Chlor-ö-cyanomethyl-^,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazoain wurde hergestellt,wie in Beispiel 3 für das 1-Cyan< methyl-1,2,3,4,5,o-hexahydro-Vbenzazocin beschrieben, durch Erwärmen auf 85-90⁰C während 10 stunden einer Mischung aus 42,7 g 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-(6H)-1,6-iDenzothiazocin, 26,6 g Chloracetonitril und 24,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 20 ml Xylol.

Siedepunkt 142-145°C/O,OO1 mm Hg.

Berechnet für C₁₂H₁₅ClN₂S ^N 11,08 gefunden 10,8?

I» S 12,68 12,74

. io Cl 14,02 : 13,94

Beispiel 15

8-Chlor-6-/j4-Methyl-2-imidazolin-2-yl)Tmethyl7-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzotiiiazocin.

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben durch Erwärmen auf 100-105°C während 4 Stunden einer Mischung aus 30 g 8-Chlor-6-cyanomethyl-2,3,4,5-Setra-

90 9835/15 46

hydro-1,6-benzothiazocin und 15 g 1,2-Propylendiamin In

Gegenwart von 5 Tropfen CSp« ' "■-·."-"'

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in isopropanol, schmilzt bei 155-156 C.

Berechnet für C ^H₂₀CIlT₅ S. HCl ^ Ii 12,13 gefunden .12,17

io S ': 9,25 9,22

$> Cl total 20,41 ' 20,28

io Cl" 10,20 10,28

Beispiel 16 ·- -

8-Methyl-6-/T2-imidazolin-2-yl)-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin.

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Erwärmen auf 110-115 C während 5 Stunden einer Mischung aus23,8 g 6-Cyanomethyl-8-methyl-2,3 3}5-tetrs hydro-1,6-benzothiazocin und 9 g wasserfreiem. Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂.

Schmelzpunkt 95-97°C(Petroläther,Siedepunkt 4Q-6O°C)

Das entsprechende Chlorhydrat, in Isopropanol hergestellt, schmilzt bei 213-215°C

Berechnet für C₁₅H₂₁Ii₅S^Cl °/o Έ 13,14 gefunden 13,14

*/>■ S 10,28 - 10,04 io Cl" 11,36 11,45

Das o-Cyanomethyl-e-methyl-Z,3,4,5-tetrahydro-1,6-rbenzo-thiazocin wurde hergestellt wie in Beispiel 3 für das 1-Cyanomethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazoein beschrieben, unter Erwärmen auf 9O-95°O während 8 Stunden einer Mischung aus 27 g 8-Methyl-2,3,4,-5-tetrahydro-(6H)-1 ,6-benzothiazocin, 21,2 g Chloracetonitril und 17j2 g wasserfreiem Natriumcarbonat.

Siedepunkt 138-142°C/0,1 mm Hg₀
Berechnet für C₁^H₁₆N₂S $ M 12,05 gefunden 11,80

^σ/ο S 13,75- ; _: 13,50 - ;

Beispiel 17 . " . ·....-' S-Chlor-e-/^-(2-imidazolin-2-yl)-propyl7-2, 3 ,4, 5-tet.rahydro-1,6-benzothiazocin. ~ -

909835/1546

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 beschrie ben unter Erwärmen auf 105-110 C während 4- Stunden einer Mischung aus 25,3 g 6-(3-Cyanopropyl)-8-chlor-2,3_s4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin.und 8,6 g wasserfreiem Ethylendiamin in Gegenwart von 6 Tropfen CSo.

Siedepunkt 19Or195°C/O,OO1 mm Hg.

Schmelzpunkt 92-93°C (Petroläther ,Siedepunkt 40-60°G).

Berechnet für C₁₆H₂₂ClE₅S fo Ή 12,74 gefunden 12,86

<fo S 9,71 9,87

io Cl 1O_S74 10,73

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 164-165⁰C.

Berechnet für C₁₆H₂₂GlI₅SoHCl fo N 11,66 gefunden 11,38

io S 8,89 8,87

-.--"·■■ f> Cl total 19,66 19,75

io Cl" - 9,83 9,88

Das 6-(3-Cyanopropyl)-8-chl·or-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin wurde hergestellt wie in Beispiel 1 für das 1-Cyanomethyl-i ,2,3,4,5,6-hexahydro-i-benzazocin beschrieben unter Erwärmen auf 100-1C5°C während 15 stunden einer Mischung aus 32 g 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-(6H)-1,6-benzothiazocin, 31,1 g 4-Chlorbutyronitril und 18,5 g . . · wasserfreiem Natriumcarbonat.
Siedepunkt 144-146°C/0,001 mm Hg.
Schmelzpunkt 48-49°C (Petroläther, Siedepunkt 40-6O⁰C) Berechnet für C^E^CH^S fo Ή 9,99 gefunden 9,96

. io Cl 12,62 ' 12,82 '

Beispiel 1.8

8-Chlor-6-/T-(2-imidazolin-2-yl)-äthyl.7-2,3 ,4, 5-tetrahydro 1,6-benzothiazocin.

Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 4 beschrie ben unter Ausgehen ron 42,75 g 8-Chlor-2,3,4,5».-tetrahydro-(OH)-! ,ö^benzotftüazocin und 25,8 g des Bromhydrats von 2-(1-Bromäthyi)-imidazolin in 85 ml Äthanol. Siedepunkt 155-156°C/O,001 mm Hg.

9 0 9 8 3 57 1 5 A 6

Schmelzpunkt 99-101⁰C

Berechnet für C₁₅H₂₀OlH₅S fo N 13,56 gefunden 13,66

^S 10,31 10,20

fo Cl 11,44 - 11,46

Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 139—141 C·

Berechnet für C₁₅H₂₀CIlT₅S-HCl f> N 12,10 gefunden 11,82

> S 9,25 9,-24

$ Cl total 20,47 20,50 <$> Cl" 10,23 10,30

Beispiel 19 :

1-/Ti-*-Hethyl-2-imidazolin-2-yl)-Äethyl7-1,2., 3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin.

Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Ausgehen von 20,2 g 1-Cyanomethyl-i,2,3,4,5, 6-hexahydro-i-benzazocin und 14,1 g .Ii-Methyläthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂°
Sie Base, umkristallisiert in Äther, ■ schmilzt bei 82.-83⁰C*"

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Iso- ■■"" propanol, schmilzt bei 205-207⁰G. "

Berechnet für C₁₆H₂₅N^HCl <?o Έ 14,29 gefunden 14,24

. fo C1"12,O6 . , 12,44.

Beispiel 20 "

8-Chlor-6-/Ti-isopropyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl7-2,3,4, -5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin. - - ' -■

Man erwärmt während 5 Stunden auf 115-120°C. eine Mischung aus 22,5 g 8-Chlor-6-cyanomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,,6-benzothiazocin und 17,1 g U-Isopropyl-Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂. .

Man setzt dann 50 ml Benzol hinzu und extrahiert die Base mit verdünnter Salzsäure (20 ml konzentrierte Salzsäure + 40 ml Wasser). Die saure Lösung wird alkalisch gemacht durch Zusatz von Natriumhydroxyd und die 'freie Base mit Benzol extrahiert. Die benzolj,sche Lösung wird dreimal mit ihrem Volumen an V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck auf dem Wasser-

909 835/154£

■-21-bast eingedämpft»

Die Base wird in das Ghlorhydrat übergeführt, welches umkristallisiert aus Isopropanol, "bei 232-233°C schmilzt.

Berechnet für C₁^H₂₄ClH₅S-HCl f> N 11,22 gefunden 11,30

-.-96-S- .8,56 8,70

0 Cl total 18,94 . 18,96 # Cl*~9,47 9,91

Beispiel 21 . ■

1-/~1-Athyl-2-imidazolin-2-yl)-Methyl/-1,2,3,4,5,6-hexa-

hydro-1-benzazocin. ■

Diese Verbindung' wurde hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben unter Ausgehen von 16,9 g i-Cyanomethyl-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-i-benzazocin und 14,1 g W-lthyläthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen OSo.

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 146-147°C.

Berechnet für C₁ ^H₂₅Ii₅.HOl 96 3ST 13,64 gefunden 13,30

^σ/ο C1""11,51 11,84

Beispiel 22 " ■

8-Chlor-6-/Xi-Äthyl-2-imidazolin-2-yl)-me thyl7-2,3,4,5-ietrahydro-1,6-benzothiazocin.

Diese- Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben unter Ausgehen von 2 2,5 g 8-Chlor-6~cyanomethyl-2,3j4,5-tetrahydro-1,ö-benzothiazocin und 14,9 g N-Äthyläthylendiamin in Gregenwart von 5 Tropfen CS₂ <> Die Base, umkristallisiert in Petroläther (Siedepunkt 60-9O⁰C) schmilzt bei 81-82⁰C.

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol schmilzt bei 189-19O⁰C.
Berechnet für C₁₆H₂₂ClIi₃S-HCl ^N. 11 ,66 gefunden 11,52

........ ^S.. 8,89 9,14

...... ίο Cl total 19,66 18,96

. io Gl" 9,83 10,27

0 9 8 3 5/1546

Beispiel 23

1-/3- (2-Imidazolin-2-yl) -propyl?-1,2,3,4,5,6-hexahydr ο-'" -benzazocine

Diese Verbindung wurde hergestellt wie in-Beispiel: 20. - -,.^ beschrieben unter Ausgehen von 26,9 g T-(3-CyanOprapyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -benzazocih und 10, 6 g Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₀. ---'..". _:■ ~

Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in propanol, schmilzt bei 140-141°C .

Berechnet für C₁₇H₂₅IT₃₀HGl <?o Έ 13,64 gefunden 1.3,56 ^:;

io C1"11,51- 12,24 _{: :}:

Das 1-(3-Cyanopropyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-i-benzazocin wurde hergestellt durch Erwärmen auf 120-125 C wahrend Stunden einer Mischung aus 24,2 g 1,2*3,4,5,6-Hexahydrobeza zocin, 31,1 g Chlorbutyronitril und 18,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat in Gegenwart-von 20 ml Xylole

Die Isolierung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben.

Siedepunkt 125-128°C/0,001 mm Hg.

Berechnet für G^r-E_2QN_Z $ N 12,22 gefunden 12,10

Beispiel 24

8-Chlor-6-/"3-( 2-imidazolin-2-yl)-2-methyl-propyl7-2 ■, 3„, 4,5-

tetrahydro-1,6-benzothiazocin. . ' - . - ■ .-.--,

Diese Verbindung wurde hergestellt wis in Beispiel 20 "' beschrieben unter Erwärmen auf 145-150 C wahrend i3Stunden einer Mischung aus 24*9 g S-

propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin und 8 'g'_ ; Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CSp ο ·-'>·."■" ^:--- Das entsprechende Chlorhydrat, umkrxstallisiert' in'-£έσΑ.-propanol, schmilzt bei 228-230⁰C₀ . ' :: '^^r·- Berechnet für C₁₇H₂₄ClIf₅S₀HCl <?» Έ . ■■.-■ 11,22 gefundent 1,24

#s . _x_ '. 8,56 ;■ ""■■■; ", ";8._f.62

.3^.01 total 1-8».94 . -. 18 A4

_: ■..-■: $ Cl" _: 9,4? ; 9,80

S09835/15AS .

Γ..·;.- ^Λ ■ ■'·"■

-23-

Das ßr-Ghlax-6- (3-cyano-2-methylpropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin wurde hergestellt wie in Beispiel 2 ."beschrieben unter Erwärmen während 20 Stunden auf 160-/170°G einer Mischung aus 32 g 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-(6H)-benzothiazocin und 50Q4-Chlor~3-methyl-butyronitril in Gegen war von 18,5 g wasserfreiem Hatriumcarbonat. Siedepunkt 155-160°C/0,001 mm Hg.
Beispiel 25

8-ehlor-6-/j2-imidazolin-2-yl)-methyl7-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydr,o-1,6-benzothiäzocin.

Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 20 be~ schrieben unter Ausgehen von 26,6 g 8-Chlor-6-cyanomethyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzOthiazocin und 9g Ethylendiamin _ in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂-Das entsprechende Chlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 178-179°C..

Berechnet für C₁₅H₂₀OlN₃S^HCl °/o Ή 12,13 gefunden 12,3C

^S 9,25 9,38 Ji Cl total 20,47 .20,10 % Cl" 10,24 10,54

Das S-Chlor-o-cyanomethyl^-methyl-^^^jS-tetrahydro-i ,6-benzothiazocin wurde hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben unter Erwärmen während 15 Stunden auf 85-90⁰O einer Mischung von 4i?,4 g 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin, 30^2 g Chloracetonitril und 25 g wasserfreiem Hatriumcarbonat in Gegenwart vcn 20 ml Toluol» Siedepunkt 150-155°C/0,OOi mm Hg.

Beispiel 26 / - - '

9-Methyl-1-/j4-methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl7-1,2,3,4,5, 6-hexahydro—1-benzazοein.

Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben unter ausgehen von 18,2 g i-Cyanomethyl-9-methyl· 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzg.zocin und 12 g 1,2-ßropylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂.

909 8 35/15 46

-24- . ■, - ■ -

Siedepunkt 13O-134°C/O,001 mm Hg. .'.

Das entsprechende Ghlorhydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 227-228⁰C. .

Berechnet für C₁₇H₂₅N₃₈HCl # N 13,64 gefunden 13,65

1o Cl" 11,51 11,65 :. ;..v.

Das i-Cyanomethyl-9-methyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-i-benzazocin wurde hergestellt wie in Beispiel)/beschrieben unter Erwärmen während 10 Stunden auf 115-120 C einer Mischung sus 58 g 9-Methyl-1,2,3,§,5,6-hexahydrQ-1-benzazoein, 50 g Ohloracetonitril und 48 g wasserfreiem Natriumcarbonat in Gegenwart von 20 ml Xylol..
Siedepunkt 115-117°C/O,OO1 mm Hg. . Berechnet für C₁₄H₁₈N₂ # N 13,07 gefunden 12,94 Das 9-Methyl-1,2,3,§,5,6-hexahydrQ-1-benzazocin wurde hergestellt durch Reduzierung von 9-Methyl-3,4,5,6-teträhydro-(1H)-1-benzazocin-2-on mittels Lithium-Aluminimhydrid in Äther. ·

Siedepunkt 72-73°C/O,001 mm Hg.

Berechnet für C₁₂H₁₇N $> N 7,99 gefunden B ,18 Das 9-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1-(1H)-benzazocin-2-on wurde hergestellt durch langsames Einführen von 115 g des Oxims von S-Methyl-benzocyclohepten-S-on (Schmelzpunkt 149-15O⁰C) in 1150 g auf 110-115⁰C vorerwärmter Polyphosph<r säure. Man rührt noch mechanisch während 1/2 Stunde bei 13O⁰C, dann lässt man das Reaktionsgemisch sich .auf 90 C _ abkühlen. Man zersetzt es darauf durch sein Einführen in Eiswasser ( 2 1 Wasser + 3 kg Eis). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Hach dem Trocknen schmilzt das Produkt bei.178-179 C. Berechnet für C₁₂H₁₅NO $ft 7,41 gefunden 7,38.

Beispiel 27 -'. ,

9-Chlor-1 -/T4-me thyl~2-imidaz olin-2-yl) -me thyl7-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin.»

Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben unter Ausgehen von 20 g 9-Chlor-i-cyanomethyl-

909835/1546

1,2,3,4,5,6-hexahydro-i-benzazoein und 12 g 1,2-Propylen diamin in Gegenwart von 5 Tropfen GS₂« Siedepunkt 16O-17O^ffiö/Q,OO5 mm Hg₀

Das entsprechende Ohlorliydrat, umkristallisiert in Isopropanol, schmilzt bei 23O-231°C. ■

Berechnet für C₁₆H₂₂Cl]^HCl # Ή 12,80 gefunden 13,08

<?o Cl total 21,60 22,15 $> Cl" 10,80 11,07

Beispiel 28

1-/3- (2-Imidazolin-2--yl) -2-me thylpropyl7-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benza2ocin.

Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben unter Erwärmen auf 13O-135°O während 5 Stunden

aus / ν

einer Mischung x®K 15 g 1-(3-Cyano-2-methyl-propyl)-1,2,3,4,-5,6-hexahydro-1~benzazoein und 7,2 g Äthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂.

Siedepunkt der Base: 15O-155°C/O,OO1 mm Hg. Schmelzpunkt des entsprechenden Chlorhydrats: 204-205 C (Isopronanol).

Berechnet für C₁₈H₂₇H₅₀HCl f> H 13,06 gefunden 13,24

⁰Jb Cl" 11,01 11,13

Das 1-(3-Cyario-2-methyl-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin wurde hergestellt wie in Beispiel 23 für das 1-(3-Gyano-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-i-benzazocin beschrieben durch Erwärmen während 15 Stunden auf 160 C einer Mischung aus 25»1 g 1,2,3,^,5,6-Hexahydro-i-benzazocin, 35,3 g 4-Chlor-3-methyl-butyronitril und 22 g Natriumcarbonat in Gegenwart von 20 ml Xylol.
Siedepunkt 128-13O°C/0,001 mm Hg.

Beispiel 29

1-/Ti-lsopropyl-2-imidazolin~2~yl)-methyl/-1,2,3,4,5,6-hexa-

hydro-1-benzazocin. ,

Diese Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 20 be-

schrieben durch Erwärmen während 12 ütunden auf 145-150°C einer Mischung aus 1.6,9 g I-Gyanomethyl-I _s2,3,4,5»6-]iexa-hydro-i-benzazocin und 16,2 g F-Isopropyläthylendiamin in Gegenwart von 5 Tropfen CS₂·

Schmelzpunkt des Chlorhydrats; i91-192°C(lsopropanol) Berechnet für C₁₂H₂₇U₅.HCl fo ff 13,05 gefunden 12,91

Jt Cl" 11,01 11,10.

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Claims (1)

1. -27- . Patentansprüche

   1o Heterocyclische Verbindung der allgemeinen formel

   .A

   ^m R

   worin bedeuten:

   A ein Wasserstoff, ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Haloalkyl— oder Cyanoradikal, X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom, R,R¹ und R", welche gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal,

   R"' ein Alkylenradikal mit gerader oder verzweigter

   Kette und mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

   von
   m eine ganze Zahl xäabEciaeK. 2-4 ·

   von
   ρ 'eine ganze Zahl «32öP§fl» 2-5

   und j&bex. Additions salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren» .

   2. Heue Verbindungen gemäss Anspruch 1, nämlich:

   1-Z.T4-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl7-i »2,3,4,5, 6_Thexahydro-1-benzazocin,

   9-Methyl-1-/X4-methyl-2-imidazolin-2-yl)-methylJ-1.2,3,4,5,6-' hexahydro-1-benzazocin,

   8-Chlor-6-/Ti-is opropyl-2-imidazolin-2-yl)~methyl7-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazoein,

   8-ühlor-6-/3-(2-imidazolin-2-yl)-aiethyl-prOpyl7-2,3,4»5-tetrahydro-1,6—benzothiazoein₉

   9-Pluor-1-/{^-imidazolin-Z-yl)-methyl/-1? 2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin,

   9ί 0 9 8 3 5 / 1 5 U 6

   190B525

   - ^: · " ..-28- - ^; ■_■■;■ - , ■·.;■■:■ _■-■-.

   I-Ke-thyl-Z-lmidSLZolln-Z-yl)-methylj-i ,2,3,4,5,6-hexahydro-t'-bensazocin,

   A-ffi,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl)-methyl7-1,2,3,4,5,6-hexahydrq-i-benzasocin,

   1-/3"-(2-Imidazolin-2-yl)-2-methyl-propyl7-1,2,3,4,5,6- · hexahydro^i-benzazooin,

   1-/T-(2-Imidazolin-2-yl)-B.Va.jlJ-1,2,3,4,5,6-hexahydro-i- i_ benzazocin, ,"-"..- ,

   9-Ghlor-i-/f 2-imidazolin-2-yl J-methylJ-^i,2,3 j4,5,6-hexahydro 1~benzazocin,

   S-Ohlor-ö-^-(2-imidazolin-2-yl)-propyl7-2,3,4,5-tetrahydrö-1,6-benzothiazocin·

   3» Verfahren zur Herstellung der heterocycliechen Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch g. e k e ή η s eic h h e^t , daas man ein N-Y-Alkyl~benzazocyolan der Formel (II) mit einem Älkylendiamin der Formel (III) kondensiert

   N-R"«-Y + H₂H- (OH₂) -NH-R -—* (l)

   (ii5 ---V". (in)

   wobei A, X, R, R*, R"', m und ρ die,gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, Y eine Gyano-, IminO-äther-₈ Imino--'tMoäther™, Halogenimid-, Amido-, SDhioamid- oder Ami dingruppe bedeutet und eines der Wasserstoff atome der G-rüppe (CH₂) durch R" ersetzt ist, wobei R" die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, und dass man gegebenenfalls das_: erhaltene Produkt nach bekannten Verfahren in ein entsprechendes Additionssaläs mit anorganischen oder organischen Säuren überführt« /

   4· Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge ken η ζ e i chn e t , •dass man" ein BenzaEOcyclan der Formel (IV) ait einem Derivat der Formel (V) kondensiert?

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   Q ^)NH + Z-H" ' -Ct^/O( CH₂ ) _p — (I)

   2'_

   R ■■:''■'. ■ (V) '

   worin A, X, R, R¹ , R", R-,"'¹ , m und p die, gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Z ein Halogenatom oder eine p-Coluolsolfonatgruppe bedeutet, und dass man gegebenenfalls das erhaltene Produkt nach bekannten Verfahren in ein entsprechendes Ädditionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

   5. Verbindungen, brauchbar als kardiovaskuläre Mittel, . Herarythmuskorrektoren, Stlmulantien des Zentralnerven* systems, Antidepreesionemittel, Antihistamine und Antispasmotika , entsprechend der allgemeinen formel

   N
   R

   worin bedeuten! oder

   A ein Wasserstoffatom^/ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Haloalkyl oder Öyanöradikal,

   X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom,

   R, R¹ und R", welche gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal,

   R"¹ ati ein Alkylenradikal mit 1-4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 2-4.

   ρ eine ganze Zahl von 2-5

   und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.
   01 Feste oder flüssige Arzneimittel für orale oder parenterale Anwendungen, welche mindestens eine Verbindung ge-

   maß Anspruch 5 enthalten. . " ;

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