DE1806581B2

DE1806581B2 - Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren

Info

Publication number: DE1806581B2
Application number: DE19681806581
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 6233 Kelkheim Nahm; Walter Prof. Dr. 6232 Bad Soden Siedel; Karl Dr. 6230 Frankfurt Sturm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-07-08
Filing date: 1968-11-02
Publication date: 1975-10-16
Also published as: ES359874A1; CU20607A; NL6814337A; FR1584918A; SE355800B; DK122810B; DE1806581A1; BE721644A

Description

COOH

(D

in der R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hal Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichne t, daß man

a) Nitrile der allgemeinen Formel II
Hal X

I Il CD

A/\

H₂NO₂S CN

in der Hai die obige Bedeutung besitzt und X eine Nitrogruppc oder ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen der Formel III

NH₁R

(III)

bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden der Formel R — Hai, in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, bei 70 bis 180 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, umsetzt und das so erhaltene Nitril der Formel IV

Hai

H₂NO₂S

NHR

CN

(IV)

40

45

in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, nach seiner Isolierung in üblicher Weise alkalisch verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitril der Formel IV nicht isoliert, sondern sofort anschließend verseift.

55

60

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I

Hai

H₁NCS

NHR

COOH

in der R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hai Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Nitrile der allgemeinen Formel II

H,NO,S

CN

in der Hai die obige Bedeutung besitzt und X eine Nilrogruppe oder ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen der Formel III

NH₇R

(III)

b) eine Verbindung der Formel III. in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden der Formel R— Hai, in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, bei 70 bis 180' C, gegebenenfalls in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, umsetzt und das so erhaltene Nitril der Formel IV

Hai

H,NO,S

NHR

CN

(IV)

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsiiuren sind aus den deutschen Patentschriften 1122 541, 1174 797, 13 846 und 12 20 436 bereits bekannt. Diese Verbindungen haben sich als hochwirksame Diuretika und Saluretika erwiesen.

Die Nitrile der Formel II können aus den entsprechenden Amiden durch Wasserabspaltung mit üblichen wasserabspaltenden Mitteln wie Phosphorverbindungen, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd hergestellt werden. Die hierzu eingesetzten Benzoesäureamide werden in üblicher Weise hergestellt. So erhält man das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäureamid gemäß der deutschen Pateiitschrift 12 20 436 aus dem entsprechenden Carbonsäurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak. Das S-SulfamyM-chlor-o-nitrobenzoesäureamid wird aus dem entsprechenden Säurechlorid (vgl. deutsche Patentschrift 1295 566) in analoger Weise erhalten.

Das Nitril der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, kann auch durch Umsetzung des 3 - Sulfamyl - 4 - halogen - 6 - fluorbenzonitrils mit Ammoniak hergestellt werden.

Die so erhaltenen Nitrile der Formel II (X = Nitro oder Fluor) werden nun nach dem Verfahren der Erfindung mit Aminen der Formel III umgesetzt, um zu den Nitrilen der Formel IV zu gelangen.

Diese Umsetzung mit den Aminen kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol; man kann auch Äther verwenden, z. B. D^äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ferner werden auch Aceton und Dimethylformamid verwendet. Man kann als Lösungsmittel auch schwache organische tertiäre Basen beispielsweise Pyridin, Picolin oder Chinolin verwenden. Diese basischen Lösungsmittel sind insofern vorteilhaft, als sie gleichzeitig die bei der Umsetzung frei werdende Säure binden. Zur Bindung der Säure kann man auch mit einem größeren Überschuß an Amin, also mindestens 2 Mol Amin, arbeiten, was besonders im Falle des billigen Benzylamins von Vorteil ist. Beim Arbeiten mit äquivalenten Mengen Amin i-jt die Gegenwart eines säurebindenden Lösungsmittels, insbesondere Pyridin, erforderlich. Zur Säurebindung kommen weiterhin auch feingepulverte Alkalicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Methanol oder Äthanol in Frage, wobei man dann in Suspension arbeitet.

Die Reaktionstemperaturen sind in weiten Grenzen variierbar; man kann mit besonderem Vorteil bereits bei Zimmertemperatur umsetzen, andererseits ist es beispielsweise möglich, in Methanol, Äthanol, Aceton oder Diäthyläther bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zu arbeiten. Die tiefen Reaktionstemperaturen bringen einen besonderen Vorteil mit sich, jo weil man hier zu praktisch analysenreinen Produkten und annähernd quantitativen Ausbeuten an Nitril IV gelangt. Die hohe Reaktionsfähigkeit der Ausgangsnitrile der Formel II gestattet es außerdem, mit äquivalenten Mengen des betreffenden Amins zu arbeiten, wobei auch hier fast quantitative Ausbeuten erhallen werden. Dies ist ein besonderer Vorteil bei den schwerer zugänglichen Aminen 2-Thenylamin und Furfurylamin.

Die Aufarbeitung nach erfolgter Umsetzung mit den Aminen der Formel III ist sehr einfach. Man gießt in Wasser oder schwache Säuren, wobei sich 3 - Sulfamyl - 4 - halogen - 6 - aminobenzonitril (IV) kristallin abscheidet.

Die Umsetzung des Nitrils II, in dem X die Aminogruppe bedeutet, mit Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid wird in der in der DT-AS 12 77 860 beschriebenen Weise ausgeführt. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wobei bei Verwendung des billigen Benzylchlorides dieses als Lösungsmittel selbst eingesetzt wird. Man kann aber auch inerte Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid arbeiten.

Bei Umsetzung mit Furfuryl- oder Thenylchlorid, welche vorteilhaft in aromatischen Kohlenwasserstoffen gelöst eingesetzt werden, werden im allgemeinen die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen in den verwendeten Lösungsmitteln eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 70 bis 180'C, vorteilhaft arbeitet man beim Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Infolge der Säureempfindlichkeit der Verfahrensprodukte ist es von besonderem Vorteil, in Gegenwart Halogenwasserstoffabspaltender Mittel zu arbeiten, wobei mit besonderem Vorteil Natriumhydrogencarbonal oder Natriumcarbonat verwendet werden. Es kann auch von besonderem Vorteil sein, die noch etwa vorhandene überschüssige Säure gemeinsam mit einem Teil des Lösungsmittels während der Reaktion durch Destillation zu entfernen, wobei gegebenenfalls der Verlust des Lösungsmittels durch Zutropfen frischen Lösungsmittels in das Reaktionsgemisch während der Destillation ausgeglichen wird.

Man tropft das Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid, gegebenenfalls im gleichen Mittel gelöst, zu dem Gemisch der Nitrile der Formel II unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels. Vorteilhaft wird im Anschluß an das Zutropfen der Chlormethyl verbindung noch mehrere Stunden weiter erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Beendigung der Reaktion wird abgekühlt und abgesaugt und der Rückstand, nach Verreiben mit Wasser zur Entfernung der anorganischen Salze getrocknet und umkristallisiert.

Die Umsetzung der Nitrile der Formel II, in der X ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen zu den Nitrilen der Formel IV war unerwartet und nicht vorauszusehen. So ist aus der DT-PS 1122 541 bekannt, daß bei der Umsetzung der 4,6-Dichlor-3-sulfamylbenzoesäure mit Aminen das 6-Chloratom gegen die substituierte Aminogruppe ausgetauscht wird, während später gefunden wurde (Chem. Ber.. 99. 346 [1966]), daß der Ersatz der Carboxylgruppe durch die Cyangruppe in der eingesetzten 4,6-Dichlor-3-sulfamyl-benzoesäure den Austausch gegen Amin fast ausschließlich in 4-Stellung lenkt. Hieraus mußte geschlossen werden, daß die Nitrilgruppe eine extrem starke Aktivierung des 4ständigen Halogenatoms bewirkt, so daß 4,6-Dihalogeno-3-sulfamyl-benzonitrile zur Herstellung der entsprechenden 6-Aminoverbindung nicht verwendbar wären.

Auch der glatte Austausch der Nitrogruppe in den Nitrilen der Formel H gegen eine substituierte Aminogruppe ist überraschend, da nicht damit zu rechnen war, daß die der CN-Gruppe benachbarte Nilrogruppe bei Gegenwart eines Halogenatoms in 4-Stellung bevorzugt austauschbar wäre, während das Halogenatom praktisch nicht in Reaktion tritt. Es hätte vielmehr erwartet werden müssen, daß das Halogenatom in 4-Stellung, entsprechend der in den Chemischen Berichten, 99, S. 346(1966), beschriebenen Umsetzung glatt gegen Amin ausgetauscht wird, während die Nitrogruppe unverändert bleibt.

Auch die erfolgreiche Umsetzung von dem 6-Aminobenzonitril (II, X = NH₂) war nicht vorauszusehen, es war vielmehr mit völliger Inaktivierung der Aminogruppe durch die benachbarte CN-Gruppe zu rechnen. Die alkalische Verseifung der so erhaltenen Nitrile zur Carbonsäure gemäß der 2. Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in üblicher Weise durchgeführt. Als Alkalien können z. B. wäßrige verdünnte Natron- oder Kalilauge gegebenenfalls unter Zusatz von Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden. Die Verseifungstemperaturen liegen etwa im Bereich zwischen 60 und KX) C. Die Verseifungsdauer beträgt etwa I bis 4 Stunden. Das Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I wird nach erfolgter Verseifung nach Verdünnen mit Wasser bei einem pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5 kristallin abgeschieden.

Die bei der Verseifung intermediär gebildeten Carbonsäureamide können gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch bringt es für das erfindungsgemäße Verfahren keinen Vorteil, die Verseifung zu den Carbonsäuren stufenweise durchzuführen.

Die erfindungsgemäße Verseifung der Nitrile kann auch in einem Arbeitsgang mit der Herstellung dieser Nitrile ohne deren Zwischenisolierurg durchgeführt werden, indem im Anschluß an die Umsetzung der Nitrile der Formel II mit den Aminen, vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Dioxan, überschüssige Mengen der A'kalilauge zum Reaktionsgemisch zugegeben werden und in der oben geschilderfen Weise verseift wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein besonders einfaches Verfahren, da es apparativ nur minimalen Aufwand benötigt. Außerdem verläuft z. B. die Umsetzung der entsprechend substituierten 6-Fluor- oder 6-Nitrobenzoesäurenitrile mit den Aminen ohne Wärmezufuhr.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird noch in besonderem Maße vereinfacht, wenn ohne Isolierung der als Zwischenprodukt auftretenden 6-Aminobenzoesäurenitrile der Formel IV gearbeitet wird. Die hohen Ausbeuten stellen einen weiteren Vorteil dieses Verfahrens dar.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretika und Saluretika.

Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrile der Formel II (Hai = Chlor)

a) S-SulfamyM-chlor-o-fluor-benzonitril

c) ß-SulfamyM-chlor-o-amino-benzonitril

3-SulfamyI-4-chlor-6-benzylamine-benzoesäure

unter Rückfluß erhitzt. Nachfolgend gießt man die Reaktionslösung in 0,21 10%iger Essigsäure ein, stellt den pH-Wert der Mischung mit HCl auf 3,0 •ind saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt ab. Rohausbeute: 9 g S-SulfamyM-chlor-6-benzylamino-benzoesäure (85% der Theorie) vom Zersetzungspunkt 244⁰C.

,o Beispiel 2

3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure

23,5 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzonitril (0,1 Mol) werden in 0,251 Methanol gelöst. Nach

Zugabe von 23,5 g Benzylamin (0,22 Mol) kocht man die Mischung eine halbe Stunde unter Rückfluß, engt nachfolgend auf die Hälfte ein und gießt das Konzentrat in 0,51 1 n-HCl. Das kristallin abgeschiedene Endprodukt wird abgesaugt, mit Wasser

gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Rohausbeute 31,5 g (98% der Theorie) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzonitril, Schmp. 218 bis 222 C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Schmp. bei 222 bis 223°C. 9,7 g des obigen Nitrils

(0,03 Mol) werden analog Beispiel 1 mit NaOH verseift. Rohausbeute 9,5 g (93% der Theorie). Zersetzungspunkt 243 bis 244,5° C.

50,6 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzoesäureamid (0,2MoI vom Schmp. 200 bis 202° C) werden mit 80 ecm Phosphoroxychlorid unter Rühren 1 Stunde in einem ölbad von 110⁰C erhitzt und nachfolgend das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abgezogen. Den Rückstand rührt man 5 Minuten bei 80° C mit 0,7 1 Wasser, wobei das gebildete Nitril kristallisiert. Ausbeute: 42g farblose Prismen (90% der Theorie), Schmp. 170 bis 171^c C.

b) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzonitril

In analoger Weise wird aus dem 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzoesäureamid, hergestellt nach Patent 1295 566, das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzonitril vom Fp. 282° C erhalten.

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20g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-benzonitril werden in überschüssiges methanolisches Ammoniak eingetragen, anschließend wird 1 Stunde bei 80 bis 100° C erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand mit Wasser behandelt und aus Methanol/Wasser 1:1 umkristallisiert. Fp. 247 bis 249°C. Ausbeute 93%.

Beispiel 1

13 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - nitro - benzoenitril (0,05 Mol) werden in 400 ecm Propanol mit 10 g Benzylamin (0,1 Mol) 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 1 η-Salzsäure unter Rühren eingetropft. Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Aus Nitromethan umkristallisiert, liegt der Schmelzpunkt des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzonitrils bei 223°C (Block). Ausbeute 14 g (87%).

10 g des obigen Nitrils werden in einer Mischung von 100 ecm 2 n-NaOH und 20 ecm Dioxan 2 Stunden Beispiel 3
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure

a) In die Lösung von 23,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzonitril (0,1 Mol) in 50 ecm Dimethylformamid tropft man 21,4 g frisch destilliertes Furfurylamin (0,22 Mol) unter Rühren bei Raumtemperatur ein. Die stark exotherme Reaktion setzt sofort ein. Durch Eiskühlung hält man die Reaktionstemperatur während des Zutropfens bei 28 bis 30°C, rührt nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten bei 3O⁰C nach und gießt die Reaktionslösung dann in 0,5 1 10%iger Essigsäure ein, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

Ausbeute 30,5g 3-Sulfamyl^-chlor-o-furfurylamino-benzonitril (97% der Theorie), Schmp. 234 bis 235,5° C unter Zers. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 237 C.

9,4 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden wie im Beispiel 1 verseift. Rohausbeute 9,1 g (91% der Theorie), Zersetzungspunkt 200 bis 203⁰C. Nach Umkristallisation aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 205 bis 206⁰C.

b) Einstufige Arbeitsweise

23,5 g 3 - Sulfamyl - 4 chlor - 6 - fluor - benzonitril (0,1 Mol) werden mit der Lösung von 10,7 g frisch destilliertem Furfurylamin (0,11 Mol) in 50 ecm Pyridin versetzt und die Mischung 1 Stunde bei 80 C gerührt. Nachfolgend gibt man zu der Reaktionslösung 0,31 2n-NaOH, kocht 1,5 Stunden unter Rückfluß und gießt dann in 0,5 1 10%ige Essigsäure ein. Nach Einstellen von pH 2,5 mit 2 n-HCl und kurzem Kühlen in Eiswasser saugt man die kristallin ausgefallene 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet auf dem Dampfbad. Ausbeute 30,6 g (92% der Theorie), Zersetzungspunkt 200 bis 202"C.

Beispiel 4

3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure

Die Mischung von 23,5 gS-SulfamyM-chlor-o-fluorbenzonitril (0,1 Mol), 50 ecm Pyridin und 12,5 g 2-Thenylamin (0,11 Mol) wird 1 Stunde bei 70° C gerührt. Nachfolgend gießt man die Reaktionsmischung in 0,5 1 10%ige Essigsäure ein, und stellt den pH-Wert mit Sn-HCl auf 3,0. Das kristallin abgeschiedene Kondensationsprodukt wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Ausbeute 30,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzonitril (91% der Theorie), Schmp. 203,5 bis 204,5⁰C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan Schmp. 205⁰C.

9,8 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden wie im Beispiel 1 mit NaOH verseift. Ausbeute 9,4 g (89% der Theorie), Zersetzungspunkt 201⁰C.

Beispiel 5

S-SulfamyM-chlor-o-benzylamino-benzoesäure

Ein Gemisch von 7,0 g (0,03 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzonitril und 30 ecm frisch destilliertes Benzylchlorid werden unter Rückfluß erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man leitet durch das Reakticnsgemisch ständig trockenen Stickstoff hindurch, um die gebildete Salzsäure aus dem Reaktionsraum zu entfernen. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand nach dem Trocknen im Vakuum mit Wasser kräftig verrührt und abgesaugt. Man erhält 8,5 g (= 86% der Theorie) des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzonitrils, welches nach Umkristallisieren aus Nitromethan bei 223° C schmilzt.

Diese 8,5 g werden entsprechend Beispiel 1 mit 2 n-NaOH verseift, wobei 8,3 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure (82% der Theorie) vom Zersetzungspunkt 244° C erhalten werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I

Hai

H₂NCXS

NHR