DE1806581A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren

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DE1806581A1 DE19681806581 DE1806581A DE1806581A1 DE 1806581 A1 DE1806581 A1 DE 1806581A1 DE 19681806581 DE19681806581 DE 19681806581 DE 1806581 A DE1806581 A DE 1806581A DE 1806581 A1 DE1806581 A1 DE 1806581A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsäuren sind aus den deutschen Patentschriften 1 122 541, 1 174 797, 1 213 846 und 1 220 436 bereits bekannt. Diese Verbindungen haben sich als hochwirksame Diuretika und Saluretika erwiesen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Suldamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I in der n den Benzyl-, rfuryl- oder Thenyl-rest und Hal Chlor oder Brom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Nitrile der allgenleinen Formel II in der Hal die obige Bedeutung besitzt und X eine Nitrogruppe oder ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen der Formel III NH2R III in der R die obige Bedeutung besitzt, bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen umsetzt oder eine Verbindung der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden ir Formel R Hal, in der R und Hal die obige Bedeutung besitzen, bei erhöhten Temperaturen umsetzt und das so erhaltene Nitril der Formel IV in der R und Hal die obige Bedeutung besitzen, anschließend alkalisch verseift.
  • Die Nitrile der Formel II können aus den entsprechenden Amiden durch Wasserabspaltung mit üblichen Wasser-abspaltenden Blitteln wie Phosphorverbindungen, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd hergestellt werden. Die hierzu eingesetzten Benzoesäureamide werden in üblicher Weise hergestellt. So erhäl-t man das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäureamid gemäß der deutschen Patentschrift 1 220 436 aus dem entsprechenden Carbonsäurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak. Das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzoesäureamid wird aus dem entsprechenden Säurechlorid (vgl. Patent ... Patentanmeldung P 17 68 038.5) in analoger Weise erhalten.
  • Das Nitril der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, kann auch durch Umsetzung des 3-- Sul famyl-il--hal ogen- 6- fluorbenzonitrilsmit Ammoniak hergestellt werden.
  • Die so erhaltenen Nitrile der Formel II (X = Nitro oder Fluor) werden nun nach dem Verfahren der Erfindung mit Aminen der Formel III umgesetzt, um zu den Nitrilen der Formel IV zu gelangen. Diese Umsetzung mit den Aminen kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie ethanol, Äthanol oder Propanol; man kann auch Xther verwenden, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ferner werden auch Aceton und Dimethylformamid verwendet. Man kann als Lösungsmittel auch schwache organische tertiäre Basen beispielsweise Pyridin, Picolin oder Chinolin verwenden. Diese basischen Lösungsmittel sind insofern vorteilhaft, als sie gleichzeitig die bei der Umsetzung freiwerdende Säure binden. Zur Bindung der Säure kann man auch mit einem größeren Uberschuß an Amin, also mindestens 2 Mol Amin, arbeiten, was besonders im Falle des billigen Benzylamins von Vorteil ist. Beim Arbeiten mit äquivalenten Mengen Amin ist die Gegenwart eines Säure-bindenden Lösungsmittels, insbesondere Pyridin, erforderlich. Zur Säurebindung kommen weiterhin auch fein gepulverte Alkalicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Methanol oder Äthanol infrage, wobei man dann in Suspension arbeitet.
  • Die Reaktionstemperaturen sind in weiten Grenzen variierbar; man kann mit besonderem Vorteil bereits bei Zimmertemperatur umsetzen, andererseits ist es beispielsweise möglich, in Methanol, Äthanol, Aceton oder Diäthyläther bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zu arbeiten. Die tiefen Reaktionstemperaturen bringen einen besonderen Vorteil mit sich, weil man hier zu praktisch analysenreinen Produkten und annähernd quantitativen Ausbeuten an Nitril IV gelangt. Die hohe Reaktionsfähigkeit der Ausgangsnitrile der Formel II gestattet es außerdem, mit äquivalenten Mengen des betreffenden Amins zu arbeiten, wobei auch hier fast quantitative Ausbeuten erhalten werden. Dies ist ein besonderer Vorteil bei den schwerer zugänglichen Aminen 2-Thenylamin und Furfurylamin.
  • Die Aufarbeitung nach erfolgter Umsetzung mit den Aminen der Formel III ist sehr einfach. Man gießt in Wasser oder schwache Säuren, wobei sich 3-Sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzonitril (IV) kristallin abscheidet.
  • Die Umsetzung des Nitrils II, in dem X die Aminogruppe bedeutet mit Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid wird in der in der DAS 1 277 860 beschriebenen Weise ausgeführt. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wobei bei Verwendung des billigen Benzylchlorides dieses als Lösungsmittel selbst eingesetzt wird. Man kann aber auch inerte Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe> beispielsweise Benzo=l, Toluol oder Xylol, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid arbeiten.
  • Be:L Umsetzung mit Furfuryl- oder Thenylchlorid, welche vorteilhaft in aromatischen Kohlenwasserstoffen gelöst eingesetzt werden, werden im allgemeinen die Reaktionspartner in -stöchiometrischen Mengen in den verwendeten Lösungsmitteln eingesetzt.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen bei 70 bis 180°C, vorteilhaft arbeitet man beim Siedepunkt des- jeweils verwendeten Lösungsmittels. Infolge der Säureempfindlichkeit der Verfahrensprodukte ist es von besonderem Vorteil, in Gegenwart Halogenwasserstoff abspaltender Mittel zu arbeiten, wobei iait besonderem Vorteil Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat verwendet wird. Es kann auch von besonderem Vorteil sein, die noch etwa vorhandene überschüssige Säure gemeinsam mit einem Teil des Lösungsmittels während der Reaktion durch Destillation zu entfernen, wobei gegebenenfalls der Verlust des Losungsmittels durch Zutropfen frischen Lösungsmittels in das Reaktionsgemisch während der Destillation ausgeglichen wird.
  • Man tropft das Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid, gegebenenfalls im gleichen Mittel gelöst, zu dem Gemisch der Nitrile iie Formel VI unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels. Vorteilhaft wird im Anschluß an das Zutropfen der Chlormethylverbindung noch mehrere Stunden weiter erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Beendigung der Reaktion wird abgekühlt und abgesaugt und der Rückstand, nach Verreiben mit Wasser zur Entfernung der anorganischen Salze getrocknet und umkristallisiert.
  • Die Umsetzung der Nitrile der Formel In in der X ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen zu den Nitrilen der Formel IV war unerwartet und nicht vorauszusehen. So ist aus dem DBP 1 122 541 bekannt, daß bei der Umsetzung der 4;6-Dichlor-3-sulfamyl-benzoesäure mit Aminen das 6-Chloratom gegen die substituierte Aminogruppe ausgetauscht wird, während später gefunden wurde (Chem.
  • Ber. 99, 346 (1966)) daß der Ersatz der Carboxylgruppe durch die Cyangruppe in der eingesetzten 4,6-Dichlor-3-sulfamylbenzoesäure den Austausch gegen Amin fast ausschließlich in 4-Stellung lenkt.
  • Hieraus mußte geschlossen werden, daß die Nitrilgruppe eine extrem starke Aktivierung des 4-ständigen Halogenatoms bewirkt, so daß 4,6-Dihalogeno-3-sulfamyl-benzonitrile zur Herstellung der entsprechenden 6-Aminoverbindung nicht verwendbar wären.
  • Auch der glatte Austausch der Nitrogruppe in den Nitrilen der Fornel II gegen eine substituierte Aminogruppe ist überraschend, der da nicht damit zu rechnen war, daß dieyCN-Gruppe benachbarte Nitrogruppe bei Gegenwart eines Halogenatoms in 4-Stellung bevorzugt austauschbar wäre, während das Halogenatom praktisch nicht in Reaktion tritt. Es hätte vielmehr erwartet werden müssen, daß das Halogenatom in 4-Stellung, entsprechend der in den Chemischen Berichten 99, S. 346 (1966) beschriebenen Umsetzung glatt gegen Amin ausgetauscht wird, während die Nitrogruppe unverändert bleibt.
  • Auch die erfolgreiche Umsetzung von dem G-Amino-benzonitril (11, X = NH) war nicht vorauszusehen, es war vielmehr mit völliger Inaktivierung der Aminogruppe durch die benachbarte CN-Gruppe zu rechnen.
  • Die alkalische Verseifung der so erhaltenen Nitrile zur Carbonsäure gemäß der 2. Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in üblicher Weise durchgeführt. Als Alkalien können z.B. wässrige verdünnte Natron- oder Kalilauge gegebenenfalls unter Zusatz von Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden. Die Verseifungstemperaturen liegen etwa im Bereich zwischen 60 und 1000C. Die Verseifungsdauer beträgt etwa 1 - 4 Stunden. Das Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I wird nach erfolgter Verseifung nach Verdünnen mit Wasser bei einem pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5 kristallin abgeschieden.
  • Die bei der Verseifung intermediär gebildeten Carbonsäureamide können gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch bringt es für das erfindungsgemäße Verfahren keinen Vorteil, die Verseifung zu den Carbonsäuren stufenweise durchzuführen.
  • Die erfindungsgemäße Verseifung der Nitrile kann auch in einem Arbeitsgang mit der Herstellung dieser Nitrile ohne deren Zwischenisolierung durchgeführt werden, indem im Anschluß an die Umsetzung der Nitrile der Formel II mit den Aminen, vorteilhaft in einem mit Wassermschbaren Lösungsmittel wie Dioxan, überschüssige Mengen der Alkalilauge zum Reaktionsgemisch zugegeben werden und in der oben geschilderten Weise verseift wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein besonders einfaches Verfahren, da es apparativ nur minimalen Aufwand benötigt. Außerdem tdie verläuft z.B.{Umsetzung der entsprechend substituierten 6-Fluor-oder 6-Nitrobenzoesäurenitrile mit den Aminen ohne Wärmezufuhr.
  • Das erfindungsgemaß Verfahren wird noch in besonderem Maße vereinfacht, wenn ohne Isolierung der als Zwischenprodukt auftretenden 6-Aminobenzoesäurenitrile der Formel IV gearbeitet wird. Die hohen Ausbeuten stellen einen weiteren Vorteil dieses Verfahrens dar.
  • Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretika und Saluretika.
  • Beispiel 1 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure 13 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitro-benzonitril (0,05 Mol) werden in 400 ccm Propanol mit 10 g Benzylamin (0,1 Mol) 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Nach den: Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in in Salzsäure unter Rühren eingetropft. Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und über P205 getrocknet. Aus Nitromethan umkristallisiert, liegt der Schmelzpunkt des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzonitrils bei 2230C (Block). Ausb. 14 g'(87 5').
  • 10 g des obigen Nitrils werden in einer Mischung von 100 ccro an NaOH und 20 ccm Dioxan 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nachfolgend giesst man die Reaktionslösung in 0,2 1 10-pres. Essigsäure ein, stellt den pH-Wert der >lischung Mit HCl auf 3,0 und saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt ab. Rohausbeute: 3 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure (85 j. d. Th.), vom Zers. P. 244°C.
  • Beispiel 2 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure 23,5 £ 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-benzonitril (0,1 Nol) erden in 0,25 1 Methanol gelöst. Nacb Zflgabo von, 23,5 g Benzylamin (0,22 Mol) kocht man die Mischung eine halbe Stunde unter Rückfluss, angt nachfolgend auf die Hälfte ein und giesst das Konzentrat in 0,5 l in HCl. Das kristallin abgeschiedene Endprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dantpfbad getrocknet. Rohausb. 31,5 g (98% d. Th.) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzonitril, Schmp. 218-222°C. Nach Umkristallisieren aus nitromethan liegt der Schmp. bei 222-223°C.
  • 9,7 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden analog Beispiel 1 mit NaOH verseift. Rohausb. 9,5 g (93 % d.Th.) Zers. P. 243-244,5°C.
  • Beispiel 3 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure a) In die Lösung von 23,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzonitril (0,1 Mol) in 50 ccm Dimethylformamid tropft man 21,4 g frisch destilliertes Furfurylamin (0,22 Mol) unter Rühren bei Raumtemperatur ein. Die stark exotherme Reaktion setzt sofort ein. Durch Eiskühlung hält mau die Reaktionstemperatur wänrend des Zutropfens bei 28-30°C, rührt nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten bei 30°C nach und giesst die Reaktionslösung dann in 0,5 1 10-proz.
  • Essigsäure ein, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
  • Ausb. 30,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzonitril (97% d. Th.), Schmp. 234-235°C u.- Zers.
  • Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Zers. P. bei 237°C.
  • 914 g des obigen Nitrils (0,93 lol) werden wie in Beispiel i verseift. Rohausb. 9,1 g (91 % d.Ti.)1 Zers. P. 200-203°C. Nach Umkristallisation aus Nitromethan liegt der Zer.P. bei 205-2060C.
  • b) Einstufige Arbeitsweise: 23,5 g 3-Sulfgamyl-4-chlor-6-fluor-benzonitril (0,1 Mol) werden mit der Lösung von 10,7 g frisch destilliertem Furfurylamin (0,11 Mol) in 50 ccm Pyridin versetzt und die Mischung 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nachfolgend gibt man zu der Reaktionslösung 0,3 l 2n-NaOH, kocht 1,5 Stunden unter Rückfluss und giesst dann in 0,5 1 10-proz.
  • Essigsäure ein. Nach Einstellen von pH 2,5 mit 2n HCl und kurzem Kühlen in Eiswasser saugt man die kristallin ausgefallene 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure ab wäscht gut mit Wasser und trocknet auf den Dampfbad.
  • Ausb. 30,6 g (92 4, d.Th.), Zers.P. 200-202°C.
  • Beispiel 4 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure Die Mischung von 23,3 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzonitril (0,1 Mol), 50 ccm Pyridyn und 12,5 g 2-Thenylamin (0,11 Mol) wird eine Stunde bei 70°C gerührt.
  • Rachfolgend giesst man die Reaictionsmischung in 0,5 1 10-proz. Essigsäure ein, und stellt den pH-Wert mit 3n HCl auf 3,0. Das kriStallin abgeschiedene Kondensationsprodukt wird nach kurzem Stellen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad gotrocknet.
  • Ausb. 30,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzonitril (91% d. Th.), Schmp. 203,5-204,5°C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan Schmp. 205°C.
  • 9,8 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden wie in Beispiel 1 mit NaOH verseift. Ausb. 9,4 g (89% d. Th.), Zers. P. 201°C.
  • Beispiel 5 3-Sulfamyl-4- chlor- 6-benzylamino-benzoesäure Ein Gemisch von 7,0 g (0,03 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzonitril und 30 ccm frisch destilliertes Benzylchlorid werden unter Rückfluß erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man leitet durch das Reaktionsgemisch ständig trockenen Stickstoff hindurch, um die gebildete Salzsäure aus dem Reaktionsraum zu entfernen. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand nach dem Trocknen im Vakuum mit Wasser kräftig verrührt und abgesaugt. Man erhält 8,5 g (=86% d. Th.) des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoenitrils, welches nach Umkristallisieren aus Nitromethan bei 223°C schmilzt.
  • Diese 8,5 g werden entsprechend Beispiel 1 mit 2n NaOH verseift, wobei 8,3 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure vom Zersetzungspunkt 244°C erhalten werden.
  • Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrile der Formel II (Hal = Chlor) a) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-enzonitril: 50,6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäureamid (0,2 Mol vom Schmp. 200-202°C) werden mit 80 ccm Phosphoroxychlorid unter Rühren eine Stunde in einem Ölbad von 1100C erhitzt und nachfolgend das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vak. abgezogen. Den Rückstand rührt man 5 Min. bei 800C mit 0,7 1 Wasser, wobei das gebildete Nitril kristallisiert.
  • Ausb.: 42 g farblose Prismen (90 d.Th.), Schmp. 170-171OC.
  • b) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzonitril: In analoger Weise wird aus dem 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzoesäureamid, hergestellt nach Patent ... .. (Patent anmeldung P 17 68 038.5), das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitro benzonitril vom Fp. 2820C erhalten.
  • c) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-amino-benzonitril: 20 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-benzonitril werden in überschüssiges methanolisches Ammoniak eingetragen, anschließend wird 1 Std. bei 80-100°C erhitzt. Nach E engen wird der Rückstand mit Wasser behandelt und aus Menthol/Wasser 1:1 umkristallisiert. Fp. 247-249 Ausbeute 93 %.

Claims (2)

Patentansprüche
1) Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel 1 in der Rden Benzyl-, Furfuryl- oder Thenyl-rest und Hai Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrile der allgemeinen Formel II in der Hal die obige Bedeutung besitzt und X eine Nitrogruppe oder ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen der Formel III NH2R III umsetzt bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturentoder eine Verbindung der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden der Formel R Hal, in der R und Hal die obige Bedeutung besitzen, bei erhöhten Temperaturen umsetzt und das so erhaltene Nitril der Formel IV in der R und Hal die obige Bedeutung besitzen, anschließend alkalisch verseift.
2) Verfahren nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitril der Formel IV-nach seiner Herstellung nicht Isoliert, sondern sofort anschließend verseift.
DE19681806581 1968-07-08 1968-11-02 Verfahren zur Herstellung von Sulfamytanthranilsäuren Expired DE1806581C3 (de)

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CH1363868A CH466311A (de) 1965-06-05 1968-09-12 Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranil-o-nitril
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DE2060297A1 (de) * 1969-02-26 1972-06-08 Henri Prof Varale Magnetische Vorrichtung mit zunehmender Wirkung fuer Installationsschalter und Verschluesse
EP0056970A1 (de) * 1981-01-22 1982-08-04 Hoechst Aktiengesellschaft Basisch substituierte Anthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5739361A (en) * 1994-10-24 1998-04-14 Proteos S.R.L. Process for the preparation of furosemide

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DK122810B (da) 1972-04-17
SE355800B (de) 1973-05-07
FR1584918A (de) 1970-01-02
BE721644A (de) 1969-03-31
DE1806581B2 (de) 1975-10-16
NL6814337A (de) 1970-01-12
ES359874A1 (es) 1970-10-01

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