DE1805958A1 - Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsaeure-3-phosphat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsaeure-3-phosphatInfo
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Description
Köln, den 26,10.1968
Kl/A*
27> Doshomaohi 2-chomef Higashi-ku, Osaka (Japan).
Die Erfindung betrifft ein verbesserte« Verfahren zur Herstellung
von Asoorbinsäure-3-phosphat. ·
Asoorbinsäure-3-phosphat wurde bisher duroh Phosphorylierung
von Asoorbinsäure, deren Hydroxylgruppen in der 5- und ^-Stellung mit einem Phosphorsäurehalogenid geschützt
oder ungeschützt sind, in einem niederen aliphatischen Keton (z.B. Aceton, Methylethylketon, Methylieebutylketon)
in Gegenwart einer Base hergestellt· Dieses bekannte Verfahren hat jedoch Nachteile. Beispielsweise
findet eine nicht-spezifisohe Phosphorylierung an beiden Hydroxylgruppen der 2- und 3-Stellung der Asoorbinsäure
statt, so daß die Ausbeute an gewünsohtem Asoorbinsäure-3-phosphat
zwangsläufig sohlecht ist. Perner sind viele umständliche Arbeitsgänge für die Abtrennung des Ascorbinsäure-3-phosphats
vom Asoorbinsäure-2-phosphat aowie von anderen in geringer Menge gebildeten Phoaphorylierungsprodukten
erforderlich.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß aussohließlioh
die Hydroxylgruppe in der 3-Stellgn^ der Ascorbinsäure
selektiv phosphoryliert wird, wenn/Asoorbinsäure ohne Rüoksicht darauf, ob ihre Hydroxylgruppen in 5- und
6-Stellung gesohützt sind, mit einem Phosphoraäurehaloge-
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nid in einem Lösungsmittel umsetzt, das eine Dielektriaitätekonstante
von wenigstens 23 hat, gemessen bei 2O0O und 10x103 Hz.
Das Ausgangsmaterial, d.h. Ascorbinsäure, deren Hydroxylgruppen
in 5- und 6-Stellung geschützt oder ungeschützt
sind, wird nachstehend als ttA.G." bezeichnet· Die hier
angegebenen Dielektrizitätskonstanten wurden sämtlich bei
2O0O und 10 χ 10* Hz gemessen·
Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren verfügbar,
naoh dem Asoorbinsäure-S-phosphat gro 13technisch in guter
Ausbeute und hoher Reinheit mit niedrigen Kosten in kurzer Zeit hergestellt werden kann· Dies geschieht durch Phosphorylierung
von A.C. mit* einem Phosphorsäurehalogenid in einem Lösungsmittel, das eine Dielektrizitätskonstante
von wenigstens 23 hat, in Gegenwart einer Base«
FUr die Zweoke der Erfindung können beliebige Lösungsmittel
verwindet werden, die eine Dielektrizitätskonstante von wenigstens 23 haben und die Reaktion nicht beeinträchtigen.
Geeignet sind einzelne Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische. Als Beispiele geeigneter Einzellösungsmittel, die
die in Klammern angegebnen Dielektrizitätskonstanten haben,
seien genannt: Acetonitril (36,6), Methanol (32,6), Glyoerin (4-2,5), Nitrobenzol (34,8), Dimethylformamid
(36,7), Trimethylphosphat (24,0), N-Meth*e*ylaoetamid
(165), Wasser (80) und !Formamid (109).
Wenn Lösungsmittelgemische verwendet werden, muß wenigstens eines der Lösungsmittel, die das Gemisoh bilden,
eine Dielektrizitätskonstante von wenigstens 23 haben, während die Werte für die anderen Lösungsmittel niedriger
als 23 liegen können. Mit anderen Worten, esggenügt, wenn die Dielektrizitätskonstante des Lösungsmittelgemlsones
als solchem wenigstens 23 beträgt. Typische Beispiele soloher Lösungsmittelgemisohe sind ein 1»1-Gemisch von
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Aceton and Dimethylformamid, ein 2t1-GemisQh von Wasser
and Aceton, ein 1ii-Gemisch von Wasser und Dioxan und
ein 1i1-Gemieoh von Wasser und Pyridln.
Als Phosphorsäurehalogenide eignen sich für die Zwecke
der Erfindung "beispielsweise PhosphorsäurechiorId, Phosphorsäurediohlorid,
Phosphorsäurefluorid, Phosphorsäurebromid,
Phosphoroxychlorid, Phoephoroxybromid, Phosphorpentaohlorid
und Pyrophosphoryltetraohlorid.
Die Menge des Phosphorsäurehalogenida ist verschieden
je nach der Art des Lösungsmittels, der Reaktionstempe- ^
ratur und der Art des Halogenide, jedoch wird im allgemeinen das Halogenid in einer äquimolaren Menge bis zu
einem mehrfachen molaren Überschuss und zur Erzielung bester Ergebnisse in einer äquimolaren bis zweifachen
molaren Menge, bezogen auf das A«0«,verwendet·
Als Ascorbinsäuren, deren Hydroxylgruppen in der 5- und
6-Stellung geschützt sind, können allgemein die Kondensationsprodukte
von Ö^-Cj Q-Ketonen und Ascorbinsäure
verwendet werden. Typische Beispiele solcher Ketone sind Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Cyclopentanon
und Cyclohexanon· Im allgemeinen ist die Verwendung von Isopropylidenascorbinsäure am vorteilhaftesten· . g
PUr das Verfahren gemäß der Erfindung können anorganische oder organische Basen verwendet werden. Als anorganische
Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxyde, z.B.
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, ζ·Β·
Calciumhydroxyd und Bariumhydroxyd, Alkalicarbonate,
z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Erdalkalidarbo-"
nate, z.B. Calciumhydrogencarbonat und Magnesiumhydrogencarbonat, Metalloxyde, z.B. Calciumoxyd und Magnesiumoxyd,
und Ammoniak.
Als organische Basen eignen sich beispielsweise die ver-,
sehiedenen aliphatischen Amine, z.B. Dimethylamin, Tri-
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18059 53
methylamin, Triäthylamin and Dicyclohexylamin, und aromatische
oder oyolisehe Amine! z.B. Dimetliylanilin, Pyridin,
N-Methylmorpholin, N-A'thylpip^eridin, Sutidln, Oollidin
und Ohinolin. Die Base muß wenigstens in einer äquimolaren
Menge, bezogen auf A.C.,verwendet werden. Zweckmäßiger ist die Verwendung der Base im Überschuss und, zur Ereielung
bester Ergebnisse, die Verwendung der 2- bis 20-fachen äquimolaren Menge· Im Falle einer starken Alkalirerbindung,
wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ist es zweckmäßig, nicht mehr als die 8-faohe Menge der Base,
bezogen auf Α·0·, zu verwenden, um die Bildung verschiede-*
ner Phosphate als Reaktionsprodukte zu vermeiden.
Sie Reaktion ist in kurzer Zeit, z.B. 10 Minuten bis zu
einigen Stunden, vollendet, wenn sie in der Nähe von O0O durchgeführt wird. Sie kann jedoch auoh bei höheren
oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Mit besseren Ergebnissen ist jedoch zu reohnen, wenn die
Reaktion unterhalb von 150O durchgeführt wird.
Wenn als Produkt.ein AscQrbineättre-3-halogenphgsphatderivat
erhalten wird, wird dieses in üblicher Welse hydrolysiert, wobei Asoorbinsäure-3-phosphat in guter Ausbeute
und hoher Reinheit erhalten wird. Die Hydrolyse verläuft schnell bereits bei Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisoh.
Wenn als Reaktionsprodukt in 5- und 6-Stellung geschütztes Ascorbinsäure-3-phosphat erhalten wird, wird
es mit einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure) oder sauren Ionenaustauschharz^ (z.B. sulfoniertem
Polystyrol) in Gegenwart von Wasser hydrolysiert, wobei Asoorbinsäure-3-phosphat erhalten wird.
Das Endprodukt kann in Form von Metallsalzen isoliert werden, a.B. als Natrium-Magnesium- oder Caloiumsalz.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von
Asoorbinsäure-3-phosphat ist vorteilhaft für die Groß-
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herstellung, da das gewünschte Produkt selektiv in gut tr
λ us "b tat β erhalten wird, so daJ die Isolierung der gewünschten Verbindung vereinfacht ist.
Bevorzugte Ausfuhrungsformen der Erfindung werden in den
folgenden Beispielen beschrieben, in denen sich Gewiohtsteile ία Raumteilen wie dramm4u Kubikzentimeter verhalten·
10 Gew.-Teil· 5,ö-Ieopropyliden-ascorbinsäure und 21,8
Gew.-Teile Pyridin werden in 50 Raumteilen Wasser gelöst.
Unterhalb von O0O werien 7»8 Q-ew»-Seile Phosphoroxyohlorid der erhaltenen Lösung unter ständigem Rühren *ugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird nooh 90 Minuten bei
der gleichen Temperatur gerührt* Der Umsati beträgt 94· 5^·
Nachdem sieh das Reaktionsgemisoh auf Raumtemperatur er
wärmt hat, wird es auf eine Säule von sulfonierten Poly-
styrolhar« in Perlform (im Handel als "Amberlite IR-120",
H+-For» erhältlich) gegossen. Per Ablauf wird mit Magnesiumoxyd neutralisiert und Aas Gemisch unter vermindertem
Druck eingedampft« Zum Rüokstand wirft Ithanol getropft.
Die hierbei gebildeten weifien pulverförmigen Kristalle
werden abfiltriert* Auf die beschriebene Weise werden 13,2 G-ew.-Teile des Magnesiumsalses von Asoerbinsäure-3-phosphat erhalten. Dieses SaIs wird aus einem Wasser-Xthanol-Gemisoh umkristallisiert·
Berechnet für C6H7O9.P.Mg.4- H2Ot
Gefundenι '
20,55 | 2 | 4, | 32 | 8, | 84 | 6, | 94 |
20,35 | 4, | 26 | 8, | 65 | 7, | 29 | |
Beispiel | |||||||
10 Gew.-Teile 5,6-Iaopropyliden-asoorbin.Bäure und 29,4
Gew.-Teile Magnesiumoxyd werden in 100 Raumteilen eines
2i1-Gemisohes von Wasser und Aceton gelöst· Bei einer
Temperatur unter O0O werden 14*2 Gew.-Teile Phosphoroxy«
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:". T805 958
ohlorid der erhaltenen Lösung unter ständigem Rühren
■ugetropft· Naoh erfolgtem Zusatz wird nooh 90 Hinuten -"bei der gleichen Temperatur gerührt· Der Umsatz beträgt
78?t. Duroh Aufarbeitung des Reaktionsgemiaohes auf die
; in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 10,9 Gew.-Teile
des Magnesiumsalzee von Asoorbinsäure-3-phosphat erhalten·
Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten, wenn Dioxan an Stelle
von Aoeton verwendet wird. '■
8,3 Gew.-Ieile Ascorbinsäure und 11,5 Gew,-Teile Oaloiumhydroxyd werden in 30 Raumteilen Wasser gelöst· Bei einer
Temperatur unter O0O werden 7#5 Sew»-Teil« Phosphoroxyehlorid der erhaltenen Lösung unter ständigem Rühren zugetropft· Naoh erfolgtem Zusatz wird noch 90 Minuten bei
der gleichen Temperatur gerührt« Der Urneata beträgt 70»6^·
Sie Aufarbeitung des Reaktionsgemische* auf die in Bei-r
spiel 1 beschriebene Weise ergibt 9,9 Gew.-Teil· des Magnesiumsalses von Aeoorbinsäure-3-phosphat.
10 Gew·-Teile 5,6-Ieopropyliden-aeoorbinsäure und 9,8 Öew·-
Teile Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 3 Raumteilen Wasser und 100 Raumteilen Dimethylformamid gelöst·
Bei einer Temperatur unter O0O werden 8,6 Gew*-Teile
Rühren zugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird nooh weitere 90 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Der Umsatz beträgt 94»5#. Duroh Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 13,1 Gew.-Teile des
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10 Gew.-Teile 5$6-Isopropyliden-asoorbinsäure und
9t8 Gew*-Teile Natriupcarbonat werden in einem Gemisch
von 50 Gew.-Teilen Trimethylphosphat und 15 Raumteilen Wasser gelöst. Bei einer Temperatur unter O0O werden
8,6 Gew.-Teile Phoiphoroxyohlorid unter Rühren zur lösung
gegeben. Das Gemisch wird noch weitere 60 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf 100 Raumteile Wasser
zugesetzt werden. Der Umsatz beträgt 9556. D·» erhaltene
Hydrolysat wird durch eine Säule eines sulfonierten Polystyrolharzes in Perlform (im Handel un|er der Bezeichnung
"Amberlite IR-120», H+-Iorm erhältlichK wodurch das
Hydrolysat entsalzt wird. Der Ablauf wird durch eine Säule eines stark basisohen Anionenaustausohharzes vom
quaternären Ammoniumtyp in Perlform (im Handel ale
"Dowex 1 χ 8, 01~-FormM erhältlich) geleitet, wobei das
im Ablauf enthaltene Asoorbinsäure-3-phosphat am Hare
adsorbiert wird. Das Harz wird mit Wasser und dann mit 0,05n-Salzsäure gewaschen. Anschließend wird das Aaoorbinsäure-3-phosphat
mit O,3n-Salzsäure eluiert. Das Eluat wird mit Magnesiumoxyd neutralisiert und dann eingeengt.
Zum Rüokstand werden 120 Raumteile Äthanol gegeben. Die hierbei gebildeten weißen pulverförmigen Kristalle werden
abfiltriert. Als Ausbeute werden 12 Gew.-Teile des Magnesiumsalzes von Asoorbinsäure-3-phosphat erhalten.
8,3 Gew.-Teile Ascorbinsäure und 15»5 Gew.-Teile Oaloiumcarbonat
werden in einem Gemisoh von 50 Raumteilen Trimethylphoaphat und 100 Raumteilen Wasser unter Kühlung
gelöst. Bei einer Temperatur unter O0O werden 7,5 Raumteile
Phosphoroxychlorid der erhaltenen Lösung zugetropft.
Das Gemisch wird noch weitere 60 Minuten bei der gleiohen Temperatur gerührt, worauf 100 Raumteile Wasser
zugesetzt werden. Der Umsatz beträgt 70#. Durch Aufarbeitung
des erhaltenen Hydrolysate auf die in Beispiel 5
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"beschriebene Welse werden 8,9 Grew.-Teile des Magnesiumsalzes
von AsGorbinsäure-3-phosphat erhalten»
Die Ergebnisse der Infrarotanalyse, Ultraviolettanalyse
und Elektrophorese für die in jedem Beispiel erhaltenen Produkte stimmen gut mit den Ergebnissen für die authentische Probe tiberein·
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Claims (7)
1) Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure-3-phosphat durch Phosphorylierung von Ascorbinsäure, deren Hydroxylgruppen
in 5- und 6-Stellung entweder geschützt oder ungeschützt
sind, mit einem Phosphorsäurehalogenid in An-Wesenheit einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Phosphorylierung in einem Lösungsmittel ausführt, dessen Dielektrizitätskonstante, gemessen bei 200C und 1 OxICr Hz/
Sekunde, nicht geringer als 2j5 ist.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser verwendet.
Ji) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Lösungsmittel Trimethylphosphat einsetzt.
4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und Dimethylformamid,
Dioxan und/oder Aceton verwendet. λ
6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorsäurehalogenid Phosphoroxychlorid einsetzt.
7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ascorbinsäure 5>6-Isopropyliden-ascorbinsäure
einsetzt.
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Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7013667 | 1967-10-31 | ||
JP42070136A JPS5218191B1 (de) | 1967-10-31 | 1967-10-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1805958A1 true DE1805958A1 (de) | 1969-05-29 |
DE1805958B2 DE1805958B2 (de) | 1976-02-05 |
DE1805958C3 DE1805958C3 (de) | 1976-09-23 |
Family
ID=
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---|---|---|---|---|
US4179445A (en) * | 1976-05-06 | 1979-12-18 | Kansas State University Research Foundation | Method of preparation of 2-phosphate esters of ascorbic acid |
US5110951A (en) * | 1989-04-18 | 1992-05-05 | Showa Denko K.K. | Method for producing L-ascorbic acid 2-phosphates |
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US5229378A (en) * | 1991-03-13 | 1993-07-20 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycyrrhetic acid derivatives |
WO2003010173A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Tagra Biotechnologies Ltd. | Stabilized derivatives of ascorbic acid -3-phosphate |
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US7045546B2 (en) | 2001-07-26 | 2006-05-16 | Tagra Biotechnologies Ltd. | Stabilized derivatives of ascorbic acid-3-phosphate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3658848A (en) | 1972-04-25 |
DE1805958B2 (de) | 1976-02-05 |
CH518315A (de) | 1972-01-31 |
FR1588740A (de) | 1970-04-17 |
JPS5218191B1 (de) | 1977-05-20 |
GB1201404A (en) | 1970-08-05 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |