DE1793262B2

DE1793262B2 - Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 7-Amino-cumarinen

Info

Publication number: DE1793262B2
Application number: DE1793262A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 5674 Bergisch Neukirchen Knupfer; Carl-Wolfgang Dr. 5670 Opladen Schellhammer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1968-08-23
Filing date: 1968-08-23
Publication date: 1975-12-04
Also published as: NL6912778A; CH505089A; DE1793262A1; ES370706A1; GB1230299A; BE737793A; AT289780B; FR2016308A1; BR6911800D0; US3681397A

Description

CH,

(111)

35

worin X, η und R₂ die obengannte Bedeutung besitzen, in wäßrigalkalischem Medium, bevorzugt in Gegenwart organischer Lösungsmittel, bei Temperaturen von etwa 50 bis 120⁰C zunächst mit Alkalipolysulfid behandelt und anschließend, bevorzugt bei Temperaturen von 20 bis 120° C, ohne Zwischenisolierung mit einem Nitril der allgemeinen Formel

45

R₁-CH₂-CN

(IV)

umsetzt, worin Ri eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder den über ein Kohlenstoffatom mit der CH₂-Gruppe verknüpften Thienyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet, und anschließend das Reaktionsprodukt in üblicher Weise, beispielsweise durch Abkühlen, gegebenenfalls Ansäuern und Absaugen, isoliert.

Hierbei wird im allgemeinen in der Weise gearbeitet, daß man bei Temperaturen von etwa 50 bis 120⁰C eine Lösung des Toluolderivates (III) in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol oder Dimethylsulfoxid, mit mindestens der zur Reduktion der Nitrogruppe bzw. Oxydation der Methylgruppe erforderlichen Menge wäßrigalkalischer Polysulfidlösung versetzt, das Ganze etwa 0,5 bis 3 Stunden bei 50 bis 120^cC hält, anschließend, gegebenenfalls nach vorheriger Abkühlung, etwa 0,7 bis 1 Mol des Nitrils (IV) zusetzt, gegebenenfalls längere Zeit erhitzt und anschließend das Reaktionsprodukt in üblicher Weise Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere niedere Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol und Propanol und Dimethylsulfoxid.

Als Alkalipolysulfide werden solche verwendet, die durch Auflösen von Schwefel in wäßrigem Alkalihydroxid und/oder Alkalisulfid erhältlich sind, wobei als Alkaäiverbindungen bevorzugt die Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden.

Beispiel 1

155 Teile a-Phenyl-/i-(2-N,N-dimethykulfamidoxy-4-aminophenyl)-acrylnitril werden in einer Mischung aus 450 Teilen Wasser und 830 Teilen konz. Schwefelsäure 7 Stunden unter Rühren auf 130⁰C erhitzt. Nach Erkalten auf etwa 20⁰C saugt man ab und wäscht mit 1 bis 2%iger Schwefelsäure nach. Der Filterkuchen wird in 500 Teilen Wasser suspendiert und mit konz. wäßrigem Ammoniak auf pH 8 bis 9 gebracht. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen des Produktes erhält man 100 Teile 7-Amino-3-phenyl-cumarin vom F. 209 bis 210⁰C. Die Ausbeute beträgt 93% der Theorie.

Werden an Stelle des a-Phenyl-0-(2-N>N-dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyl)-acrylnitril die folgenden substituierten Acrylnitrile in entsprechenden Mengen eingesetzt, so erhält man die folgenden substituierten Cumarine in Ausbeuten um 90%.

α - (ρ - Tolyl) - β - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4-amino - phenyl) - acrylnitril liefert 3 - ρ - Tolyl - 7-amino-cumarin vom F. 225 bis 226° C.
α - (4 - Chlorphenyl) - β - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyl)-acrylnitril ergibt 3-(4-Chlorphenyl)-7-amino-cumarin vom F. 267 bis 269° C. α - (3,4 - Dichlorphenyl) - β - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4 - aminophenyl) - acrylnitril liefert 3 - (3,4 - Dichlorphenyl) - 7 - aminocumarin vom F. 255 bis 256° C.

u-Phe,nyl-M2-hydrogensulfato-4-amino-phenyl)-acrylnitril liefert 3-Phenyl-7-amino-cumarin vom F. 208 bis 210⁰C.

Beispiel 2

Man suspendiert 15 Teile a-(4-Methoxy-phenyl)-/i-(2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4 - amino - phenyl)-acrylnitril in 60 Teilen Wasser und gibt dann 31,5 Teile Eisessig und 83 Teile konz. Schwefelsäure zu. Man rührt 8 Stunden bei 114 bis 116° C, läßt erkalten, saugt ab und wäscht mit 1 bis 2%iger Schwefelsäure nach. Der Filterkuchen wird in 50 Teilen Wasser suspendiert und mit konz. Ammoniaklösung auf pH 8 bis 9 gebracht. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen des Produktes erhält man 10 Teile 3 - (p - Methoxyphenyl) - 7 - amino - cumarin vom F. 252 bis 253° C. Die Ausbeute beträgt 94% der Theorie.

Werden an Stelle des «-(4- Methoxy-phenyl)-ß-(2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4 - amino - phenyl)-acrylnitrils die folgenden substituierten Acrylnitrile in entsprechender Menge eingesetzt, so erhält man die folgenden Cumarine in Ausbeuten um 90%.

a - (Naphthyl -1) - β -(2 - Ν,Ν - dimethy lsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril ergibt 3-(Naphthyll)-7-amino-cumarin vom F. 247 bis 248° C.
tt-(Naphthyl-2)-/H2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril ergibt 3-(Naphthyl-2V7-amino-cumarin vom F. 239 bis 24 Γ C.

17 83

a - (Phenyl) - β - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4-amino-5-methylphenyl)-acrylnitril ergibt 3-Phenyl - 6 - methyl - 7 - amino - cumarin vom F. 219 bis 220°C.

a - (Benzimidazolyl -2)-β-(2- Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4 - aminophenyl) - acrylnitril liefert 3 - (Benzimidazolyl - 2) - 7 - amino - cumarin vom F. 342 bis 343° C.

α - Phenyl - β - (2 - (methoxy - methoxy) - 4 - aminophenyl) - acrylnitril liefert 3 - Phenyl - 7 - amino- ίο cumarin vom F. 208 bis 210⁰C.

Beispiel 3

22,5 Teilen α - (Thienyl - 2) - β - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril werden in einer Mischung von 100 Teilen Wasser, 105 Teilen Eisessig und 135 Teilen konz. Schwefelsäure 6 Stunden auf 104 bis 105⁰C erhitzt. Nach Erkalten wird abgesaugt, mit 1- bis 2%iger Schwefelsäure nachgewaschen und der Filterkuchen nach Suspendieren in 100 Teilen Wasser mit konz. Ammoniaklösung auf pH 8 bis 9 gebracht. Man erhält 12,6 Teile 3-(Thienyl-2)-7-aminocumarin vom F. 231 bis 234⁰C. Nach Umlösen aus Chlorbenzol schmelzen die rotgelben Kristallnadeln bei 236 bis 237° C. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 4

In einer Mischung aus 190 Teilen Wasser, 275 Teilen konz. Schwefelsäure und 65 Teilen o-Dichlorbenzol werden 48Teile a-(p-Tolyl)-/H2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril 10 Stunden auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Nach Erkalten wird abgesaugt und der Rückstand in 200 Teilen Wasser mit konz. Ammoniaklösung auf pH 8 bis 9 gebracht. Es werden 30 Teile 3-(p-ToIyI)-7-amino-cumarin vom F. 225 bis 226° C erhalten. Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie.

Beispiel 5

Die in den Beispielen 1 bis 4 eingesetzten Ausgangsverbindungen sind wie folgt hergestellt worden:

a) Zu einer siedenden Lösung von 72 Teilen N,N-Dimethylsulfamidsäure-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-ester (hergestellt aus 2 - Hydroxy - 4 - nitro - toluol und Ν,Ν - Dimethylsulfamidsäurechlorid) in 158 Teilen Äthanol und 100 Teilen Wasser tropft man innerhalb 10 bis 20 Minuten eine Lösung von 13,2 Teilen Na₂S · 3 H₂0,19 Teilen NaOH und 10 Teilen Schwefel in 100 Teilen Wasser. Man kocht das Ganze 1,5 Stunden, gibt dann 28 Teile Benzylcyanid zu und läßt weitere 30 Minuten sieden. Hierauf wird auf 40° C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und mit 50%igem Äthanol gewaschen. Es werden 59,5 Teile «-Phenyl-/i-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril vom F. 153 bis 154⁰C erhalten.

Werden an Stelle des oben verwendeten Benzylcyanids die folgenden substituierten Acetonitrile in entsorechender Menge eingesetzt, so erhält man die unten aufgeführten substituierten Acrylnitril in ähnlichen Ausbeuten:

p-Tolyl-acetonitril liefert «-(p-Tolyl)-/i-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril vom F. 181 bis 182° C.

4 - Methoxybenzylcyanid ergibt α - (4 - Methoxyphenyl)-/J-(2-N,N-dimethy!sulfamidoxy-4-amino- phenyl)-acrylnitril vom F. 169 bis 17 Γ C.

4-Chlorbenzylcyanid ergibt «-(4-Chlorphenyl)-/i-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)- acrylnitril vom F. 198 bis 199° C.

3,4 - Dichlorbenzylcyanid liefert «- (3,4 - DichlorphenyI)-/<-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-

phenylj-acrylnitril vom F. 195 bis 196° C.

Naphthyl -1 - acetonitril liefert η - (Naphthyl -1 )-/i-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyl)- acrylnitril vom F. 154 bis 156° C.

Naphthyl - 2 - acetonitril liefert «- (Naphthyl - 2)-/<-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyI)- acrylnitril vom F. 190 bis 192°C.

Thienyl - 2 - acetonitril ergibt α - (Thienyl - 2) - β ■ (2 - N)N - dimethylsulfamidoxy - 4 - aminophenyl)-acrylnitril vom F. 207 bis 208⁰C.

b) Zu einer aus 72 Teilen 2-N,N-Dimethylsulfamidoxy-4-nitrotoluol und 24 Teilen Na₂S -9H₂O in 158 Teilen Äthanol und 100 Teilen Wasser hergestellten Lösung des 2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-benzaldehyds gibt man in der Siedehitze eine Lösung von 38 Teilen Benzimidazolyl-2-acetonitril in 100 Teilen 10%iger Natronlauge, kocht 1 Stunde und leitet in der Siedehitze bis zur vollständigen Fällung CO₂ ein. Dann läßt man erkalten und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 45 Teile a-( Benzimidazolyl - 2) - β - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4-amino-phenyl)-acrylnitril vom F. 231 bis 233° C.

c) Zu einer siedenden Lösung von 76 Teilen 2-N,N-Dimethylsulfaimidoxy - 4 - nitro -1,5 - dimethyl - benzol in 158 Teilen Äthanol und 100 Teilen Wasser tropft man eine Lösung von 24 Teilen Na₂S 9H₂0,27 Teilen NaOH und 10 Teilen Schwefel in 100 Teilen Wasser. Man kocht ! ,5 Stunden, gibt dann 28 Teile Benzylcyanid zu und läßt 0,5 Stunden sieden. Dann kühlt man auf 30⁰C ab und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 34,5 Teile a-Phenyl-ß-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy - 4 - amino - 5 - methyl - phenyl) - acrylnitril vom F. 143 bis 144° C.

d) In eine siedende Lösung von 70,5 Teilen Na-SaIz des Schwefelsäure - (2 - methyl - 5 - nitro - phenyl) - halbesters in 158 Teilen Äthanol und 100 Teilen Wasser läßt man innerhalb 15 bis 20 Minuten eine Lösung von 24 Teilen Na₂S 9H₂O, 19 Teilen NaOH und 10 Teilen Schwefel in 100 Teilen Wasser fließen. Man kocht das Ganze 1,5 Stunden, gibt 28 Teile Benzylcyanid zu und hält eine weitere Stunde am Sieden. Nach Erkalten wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Der abgesaugte Rückstand wird in 10%iger Sodalösung gelöst und die Lösung nach Klären mit Aktivkohle wieder mit verdünnter Schwefelsäure sauer gestellt. Man erhält 25 Teile eines gelben, unschmelzbaren Niederschlages, der nach spektralen Befunden die Struktur von a-Phenyl-/i-(2 - hydrogensulfato -4 - amino - phenyl) - acrylnitril besitzt.

Claims

Es hat gegenüber dem erfindungsgemäßen Verfahren eine geringe Anwendungsbreite, ist großtechnisch schwieriger durchzuführen und liefert wesentlich schlechtere Ausbeuten.

Das Verfahren der BE-PS 710223 benutzt die gleichen Ausgangsverbindungen wie das Verfahren der US-PS 3322 794, vermeidet aber wasserfreies Aluminiumchlorid als Kondensationsmittel. Dadurch müssen die Nachteile einer zweistufigen Reaktion und noch schlechtere Ausbeuten in Kauf genommen werden. Wird einstufig gearbeitet (Beispiel 15), so sinkt die Ausbeute weiter ab. Die Anwendungsbreite ist nicht größer als die des Verfahrens nach US-PS 33 22 794. Auch das Verfahren der OE-PS 2 50950 liefert wesentlich schlechtere Ausbeuten als das er- i$ findungsgemäße Verfahren, wobei die erforderlichen Zwischenprodukte, z. B. p-Acetylaminosalicylanil, das mit Phenylessigsäuren zu den 3-Phenyl-7-aminocumarinen umgesetzt wird, ebenfalls nur mit schlechten Ausbeuten zugänglich sind.

Insgesamt läßt sich feststellen, daß das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber dem Stand der Technik die überraschenden Vorteile aufweist, in einer glatten und einfachen Reaktion mit breiter Anwendbarkeit aus einfachen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in hoher Ausbeute 3-substituierte 7-Aminocumarine zu liefern.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise dadurch erhalten, daß man ein Toluolderivat der allgemeinen Formel