DE1770947A1 - 2-Thio-1,3-benzoxazine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

2-Thio~1 ,J-benzoxazine and Verfahren za deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2~Thio-» * 1 ,^-benzoxazine und auf ein Verfahren zn deren Herstellung*

Insbesondere bezieht sieh die lrfinduiig atif 2~Thio- | 1,3-benroiazine der allgemeinen Formel

worin

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BAD ORIGINAL

worin B und R¹ ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgeinaßen Verbindimgen zeigen intereesante pharmakologische Aktivitäten und können zweckraäßigerweise als Antidepressionsmittel verwendet werden-

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herateilung der neuen 2~Thio-1 ^-benzoxazine besteht darin, daß ein niederer Alkylösfcer von o-I^droxyphenyl-alkylamino-alkylcarbonsanre mit einer geeigneten schwefelhaltigen Verbindung umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls 4—substituiertes 3-Carboalkoxy~ alkyl-1 ^-benzoxazine-thion erhalten wird, das zur freien Säure rerßelft und danach gemäß der folgenden Reaktionsgleichung in das entsprechende Amid übergeführt wirds

Zyklißierung

!T-CH-COOR" I

Verseifung

"N^^s Amidierung

I ' ►

N-CH-COOH

II

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-CH-COlTH

BAD ORIGINAL

worin B und H* ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Jlthy 1-gruppe und H" «ine Aliylgmtppe mit 1 bis 4 Kohlensfcoffatomen bedeuten. Insbesondere wird der in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Diäthyläther geloste Al&ylester IT mit einem geeigneten sulfurierten Mittel, wie Thiophosgen Kohlenstoffdisulfid oder Carbonylthiodiimidazol, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie pyridin, Triethylamin oder DiSthylamin, reagieren gelassen. Die zyJrlisiertc Verbindung III wird nach Heinigen und Kristallisieren in einem Losungemittel, wie einem aliphatischen Alkohol mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, gelost, mit Alkali Terseifü und danach in einem geeigneten Lösungsmittel gelost. Der Losung wird ein Oberschuß an Ammonia]?: in Anwesenheit von D carbodiimid, gegebenenfalls zusammen mit ri-H^ri zugesetzt und schließlieh scheidet sich das AMd I durch Kristallisation al* kristalliner Feststoff öl-, der gegenüber Licht und. WSrme stabil ist.

Die erflndungsgemSS hergestellten Τ*τί^ ttong^r »eigen eine Interessante Aktivität bei der YerhiDäerTjng dor durch Reserpin hervorgerufenen Depress lon; lneht?rco;.i:ter& imrdcr» Tersuche mit 4H~3-<JarboxaBi4Bet?hy1.~1 „3-bensflT■■*■ -Ai.-2--thion durcbgeführt, das eich bei der Verhinderung der durch Reserpin hervorgerufenen Blepharoptosle und bei der Nonnalicierimg τοη hypothermie als wirksam erwies· line derartige Verbindung

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BAD ORIGINAL

ruft bei Verabreichung an Mäuse in hohen Dosen (300 - 1000 mg Ag per oe) die klinischen Erscheinungen von Beruhigung hervor, die jedoch innerhalb von 4-5 Stunden verschwinden.

In Tabelle I sind die Daten der Antidepressionswirkung von 4H-3-Carboramidomefchyl-1,3-benzoxazin-2-t;hion hinsichtlich Reserpin angegeben; diese Wirkung wird mit der Antidepressionswirkung von Imipramin ebenfalls hinsichtlich Reserpin verglichen.

Tabelle I

Verbindung	Dosis mg Ag	Verabreichang8- veise	Ptosis	Rektaltenrpe- ratnar 0C
Kontrollen Reserpin (R) Imipramin + B *H~3-CarboxamidO""· aethy 1-1,3-benss~ OTi *1 τι—?—fehl on + R 4H-3-Carboxami do rne fchy 1-1 ,3-henz- oxa&in-2-thion + R	3,0 50,0 50,0 100,0	intraperito ne al η *t	0 40 29 25 5	37,9 32,1 56,2 36,5 37,5

Bei Prüfung der in Tabelle I angegebenen Daten ist klar ersichtlich, daß die erfindangegemäfie Verbindung bei gleicher Dosis gleich wirksam wie Imipramin istj es sei

doch

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BAD ORJGJNAL

doch festgestellt, daß die "Dosis von 50 ng/kg intraperitoneal für Imipramin die höchste noch vertragene Dosis darstellt, während 4H-3~Caürboxemidoiaethyl-1 ,3~benzoxazin~2~thion "bis zu Dosen von 300 mg/kg intraperitoneal vertragen wirdi "bei einer Dosis von 100 mg/kg wurde bereits eine ITormalisierung von mit Reserpin, behandelten Tieren beobachtet.

Die Wirkung gegen Reserpin wurde auch "bei einem Maccacus-Rhesueäffchen (Gewicht 3,1 kg) geprüft. Dem Tier _M

-3 I

werde ^at-Carboxamidomethyl-I^J-benzoxazin^-th-ion in einer Dosis von 25 mg/kg intramuskulär injiziert und 3 Stunden nach der Behandlung wurden 0,75 rag/kg Reserpin intramuskulär injiziert.

Bb wurde beobachtet, daS das Reserpinsyndrom durch die erfindungsgemaße Verbindung vollständig bekämpft wurde ν

Die Wirkung gegen Aminoxidase (anfci-ÜAO) wurde in vi/o und in vitro an. Leber- und Oehirnmitochondrien von Ratten studiert.

Die Hemraungskonaentrafcion 50 (ICc₀) in vitro bedeutet I die molare Konzentration der Substanz, dl« 50 % der Wirkung ¹VOn Aitochondrlaler Konoaminoiidase reduziert.

Die HemnnmgBdoeis 50 (IDcq) in vivo bedeutet die ■enge der Subafcanx, die 50 % der Wirkung der mitochondrialen Itonoaminoxidaee reduziert«

Die erhaltenen Daten sind in Tabelle II angegeben.

yabelle II 109883/1759

BAD ORIGINAL Tabelle

II

Organ

Leber

Gehirn

Hemstnnge* verbii

Iproniaeid HH-3-Carboxaaidomethyl-i.3-benzoxazin-2-thion

Iproniaeld 4

aethyl-1,3-bensoxaaxn—2~

thion

in vitro

IC,

1 »5Σ1Ο"*⁵ Mol

5 x 10""⁵ Mol 1,2s:10""⁵ Mol

2 x 10"^ Mol

in vivo

1,35

200 inaktiv 8,06

200 inaktiv

Aus obiges Daten kann abgeleitet werden, daß 4H-3-Carboxamidoiaethyl-i _t3-ben5sarazin-2-thion in vitro eine gewisse Wirkung gegen Monoaminoxldaee zeigt. Diese Wirksamkeit konnte durch eine direkte Wirkung dee Produkts auf die Mitochondrion erklärt werden.

In vivo tritt diese Wirkung nicht auf· Die aktttt Toslsitlt (LBcq) ▼on 4H-3-0arboxamido-Beth7l-1₉3~bensaataslii»2S>tbion_v beetinmt an männlichen llblnomatieen (Gewicht etwa 20 g) bei oraler Verabreichung, wurde 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung festgestellt und dieees Datum war zuaindaet fünfmal kleiner aiii die Toxizifcät von Imipramin, wie durch die Daten in · Tabelle:HE gezeigt let·

Tabelle III

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BAD ORiGiNAL

Tabelle III

Verbindung	LDcQ mg/kg per os
Imipramin 4H-3~Cartioxsmidome thy 1- 1 ^-benzoxazine·« thlön	437,5 2000,0

Weiterhin würde die Ant idepress io:nswirkung von 4H-3-Carboxamidometbyl-i ,3-ben*oxazin--2--thion hinsichtlich Reserpin durch Beobachtung der Normalisierung des Verhaltens, die durch Verabreichung der genannten Verbindung beivir&fc wird, an einer schwimmenden, mit; Reserpin behandelten Hatte studiert.

Der Versuch bestand darin» daß das Tier in ein mit Wasser gefülltes Bassin gebracht wurde und die Zeit berechnet wurde, die die Batte benotigte, um schwimmend den Hand des Bassins zu erreichen und dieses zu verlassen. Sine unbehandelte Ratte braucht im allgemeinen 7-8 Sekimdßo _:i um diesen Test asu durchlaufen, während bei einer mifc Reserpin behandelten Hatte ein unregelmäßiges Schwimiaei> beobachtet wurde, das darin bestand» daß nur Bewegung^r rmsgeführrwurden, die das Tier Über Wasser hielten, vmd in je^ci? ^rTU.,-r> in denen es dem Tier gelang, den Band zu erreichen, war die benötigte Zeit ri·! langer.

In

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BAD ORIGINAL

In Tabelle IV sind die von diesem Versuch erhaltenen Daten angegeben. Der Versuch wurde 5 Stranden nach der Verabreichung der zu prüfenden Verbindunren durcligefÜhrt _t

Tabelle IV

	Dosis mg/kg intra- peritoneal	mittlere Zeit»; um das Bassin su verlassen (in Sekunden)	Anzahl der Tiere, die das Bassin nicht ver- ließen
Verbindung		7	0/5
Kontrollen	5	35	1/5
Reserpin (E)	25	7	0/5
Imiprarain ♦ B	25	7	0/5
oxazin~2~thion + H

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll»

BEISPIEL· Λ ι

-1 _f 3-

Zu 10 g ithyl-o-hydroxybeneyl-aminoacetat, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, wurde eine Lösung von 5»9 ml Thiophosgen in 20 ml Tetrahydpofuran zugesetzt«-

Bach einer halben Stunde \mrde das Lösungsmittel fast bis zur Trockene abgedampft und den Rückstand wurden ?1_t5 il Triethylamin j verdünnt mit einem gleichen ^olumen Tetr;--.nydro

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BAD ORIGINAL

Die Mischung wurde &inv halbe Stunde Laug eingeduinpfb, dsr Rückstand mit Wasser aufgenomüum und die oligo Phase mit Chloroform arsfcrahiarb, Der Ex^-u Bband wurde durch Chromatographie anf Aliuaini.umo.xyd gtu* .3 bli Eb wurden 5 g 4H-3~üarbäbh03^mebhyl--·'! i3-benzo3caain-»2~i>hit>n als weiße Irisballe arhalten, Fp. 67 - 7O⁰Q, 5 K dieser Verbindung wurden In 100 ml Sbhylalkohol gelöst und bei Batunfceiuperafcur miIt 20 ml n-Nabritimhydroxyd -verse I £b»

hat" Äthylalkohol wurde afcgedampfb und tlai?ßh Aiiääuorn der wässerigen Losung "wimLem 5,7 S ^E-iJ-Cafbo-icyniöbhyi-l ,3·* benzoT;a2iin-2-fehion srhalbön, ?p» 171 - 173⁰C.

5 g dieser Säure inirdan Ln der klainsbmögliche'n Menge Tetrahydrofuran gelöst? und es wurde ein Iquiva.lenb ainer alkoholischen Lösung von Ammoniak augeaebzb. Oaö Ammonium--Balz von MiI-3~Carboxymefchyl-1 .^-benzoxazin-^-bhlon fifcl aus, Sb V7urde aiuersb gebrookneb, dann in 55 ml Dii;Uii;hylformamid bei 50 - 50⁰C gelost; tind der gekühlten Iiosung wurden ο Iu halbes Äquiralenb einer alkoholischen Ammoniaklösung _} ;> g Ä-Bydroxyeucoinimid und 2,85 g Dizyklohe^jrlcarbodiiraid zugesetzt. Die Mischung wurde einige Stunden gerührt« der ausgefällte Diayklohexylhanisboff filtriert und das Pilbrat; zur T>roekene einpedampfb. Der RQckaband werde mit Xbhylalkohol-Dlflfehylather aufgenomment ea wardea so 2 g 4H-3~Carboxamidomefcnyl-1,3-^^e:QZO3caa5in-2-t;hion in ϊοϊ» von sehr dünnen weißen ^rIoballen erhalten, Pp* 232 235⁰O.

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- ίο -

BETQPIED 2?

C »1 » 5~bflnzosazin~2~bhion

Bb wurde wie in Belepiel 1 verfahren mib dem [JnVerschied» daß als AuBgangsaaberLal der Äfchyieeber von ot-(N-o-H^7droxybenayLamino)-propioneäure verv/endeb wurd^ , auö dem durch ZiykXiflieren AH-i-Cl'-Carboäbhoxyfiti^rl)-! ,3-b«nzoxaziii-2-bhion gebildet; wurde, wonach durch Vera ei fen und Amidiärung 4fI-3"(1¹-Carboxafliidoäfchyl)-1 ,p-benzoxa^iü' 2"bhion erhalben mirde.

BBISPIEL ⁷>i

4-Me fahr l~3-»carbo:gami dome bhyl-113-benzox^zin-2~th.ion

Es .9urdd via in Beispiel 1 verfahren mib dem Unbersßhiadj daß als Außgaugsmaberial der Äbhylesber von (o—fQrdroacy- ος-mebhylbenzylami.no)-9saigßäure verwendet '.vui-l aus dem durch S^rklisieren ^Mebhyl^-carboäbhoxymethyl-i ,3 benzcacazin-2-bhion gebildet imirde, wonach durch Verseifen end Amidiarung 4<4lebhyl-3-oapboxamido-inel;nyl-1 2-fehion-erhalben wurde.

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ßAD ORIGINAL

Claims (1)

1770δι 7

Patentansprüche ί

1 Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindung? η f

dor allp-omeinen Formel

worin R und R· ein Wasserstoffaton, «ine Methyl- oder ifchylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein niedriger aliphatischer Ester einer Säure der allgemeinen Formel

-OH

-NH-CH- OOOR« I R^f

wot in R und R* die obige Bedeutung besitzen und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff8körnen bedeutet, mit Thiophosgen, Kohlenstoffdisulfid oder Oar'bony 3 thiodJ imidazo J. um/'es et zt und der eo erhaltene zyklische Ister verseift unc dann mit Ammoniak in AnweFenheit ve η HzvklcKfi^ learbodiinud oder Ä-Hydroxysuecinimiä %xm entrj-:?·.-hencei. Ar·.: δ unige-retzt .wirdc

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BAD ORiGlMAu

2-Thio-1 _t3-bensoxasine der Formel

Έ -CE - OUKR₂

R worin R trad R* «in Wassers toff a torn, «ine Methyl- oder

Ibhylgruppe bedeuten.

Pharmazeutisch* Zaeameoeetzttng mit Antidepreseion·- , daduroh gekenxuceicbnet, daß sie eine oder mehrere der Verbindungen nach den Ansprüchen 2 bis 5 ta Mischung mit einem geeigneten TtrdQnmmgeioittel enthält·

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