DE1770476B

DE1770476B - 2- eckige Klammer auf 4-Chlornaphthyl-( I)-methyl eckige Klammer zuimidazolin, seine Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770476B
Authority: DE
Inventors: Elena Mailand Massarani (Italien)
Original assignee: Societe dExploitations Chimiques et Pharmaceutiques SECEPH S.A., Lugano (Schweiz)

Description

4-Chlornaphthyl-(l !-acetonitril kann durch Umsetzen von 4-Chlor-l-halogenmethylnaphthalin mit Alkalicyanid hergestellt werden.

Weitere Darstellungsverfahren für 2-L4'-Chlornaphthyl-(r)-mcthyl]-imidazolin sind die folgenden:

Umsetzung von 4-Chlornaphthyl-(l)-acelonitril mit Äthylenhalogenid, vorzugsweise mit Äthylenbromid, und Ammoniak.

Umsetzung von 4-Chlornaphthyl-(l)-acetonitril mit l-Amino-2-halogenäthan, vorzugsweise mit l-Amino-2-chIoräthan, oder einem Salz davon. Umsetzung von 4-Chlornaphthyl-(l)-acetonitril mit Monoüthanolamin oder einem Salz davon. Umsetzung von 4-Chlornaphthyl-(l)-acetamid oder vor 4-Chlornaphthyl-(l)-lhioacetamid mit einem l-Aminu-2-halogenäthan, vorzugsweise mit l-Amino-2-bromäthan, oder einem Salz davon. Umsetzung von 4-Chlornaphthyl-(l !-essigsäure mit Äthylendiamin oder einem Salz davon
Umsetzung von 4-ChlornaphthyJ-(l)-acetiminoäthyläther der Formel

NH

R-C

\
OC₂H₅

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Salz davon mit Äthylendiamin oder einem Salz davon. Hierfür läßt sich der 4-Chlornaphthyl-O^acetiminoüthyläther durch Alkoholyse von 4-Chlornaphthyl-(l)-acetonitril in Gegenwart einer Mineralsaure herstellen.
Umsetzung von l-(4'-Chlornaphthyl-l ')-2-äthoxyacetylen mit Äthylendiamin.
Cyclisierung von Mono-(4-chlornaphthyl-l)-acetylüthylendiamin der Formel

R — CO — NH — CH₂ — CH₂ - NH₂

Das Mono-(4-chlornaphthyl- l)-acetyläthylendiamin läßt sich durch Hydrieren von N-[(4-Chlornaphthyl - 1) - acetyl] - aminoacetonitril herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2,01 g (0,01 Mol) 4-Chlornaphthyl-(l)-acetonitril, 2,32 g (0,01 Mol) 2-Aminoäthylammonium-p-toluolsulfonat und 3 ecm Äthylenglycol

wird linier Rühren 4 Stunden auf I¹JO^-X' erhitzt, wobei Ammoniak frei wird. Danach gibt man das noch heilte Reaklionsgomisch in 150 ecm ?.0%igo Sodalösung. Bs scheidet sich eine ölige Masse ab, die mil Molhylenchlorid extrahiert wird. Nach Trocknen dos lixlraktes mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 1,46 g (5^lJ% der Theorie) 2-[4'-Chlornaphthyl-(r)-methyl]-imidazolin vom F. 130 bis 132⁰C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser betrügt der Schmelzpunkt 142 bis 143'C, und das Produkt destilliert bei 197X7 0,4 mm Hg. Die rohe Base kann unmittelbar in das l-lydrochlorid übergeführt werden, indem man in ihre üthanolische Lösung Chlorwasserstol'fgas einleitet. Nach Zugabe von wasserfreiem Äther erhält man 1,55 g des kristallinen Hydrochloride vom F. 256 bis 257°C.

Analyse: C₁₄H₁₃N₂Cl · HCI).

Berechnet ... C 59,80, H 5,02, N 9,96, Cl 25,22; gefunden ... C 59,84, H 5,25, N 9,89, Cl 25,32.

Durch Ansäuern einer alkoholischen Lösung der Base mit konzentrierter Salpetersäure erhält man das Nitrat vom F. 193 bis I94°C.

Analyse: (C₁₄H₁₃N₂CI ■ HNO₃), Berechnet ... C 54,64, H 4,59, Cl 11,52, N 13,66; gefunden ... C 54,36, H 4,82, Cl 11,78, N 13,82.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlornaphthyl-(l)-acetonitril wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 21,10 g (0,1 Mol) 4-Chlor-l-ehlormeihyl-naphthalin, 6,2 g (0,095 Mol) Kaliumcynnid. 0,3 g Kaliumjodicl, 50 ecm 95%igem Äthanol und 5 ecm Wasser wird 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Danach wird dus Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und das Ganze mit Äther extrahiert. Der Ätherextraki wird mit Thiosulfatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Man erhält 19,1 g 4-ChlornaphihyHU-atetonitrilvomKp. 150 bis 154"C/0,8 mm Hg, das nach Umkristallisieren aus 95%igcm Äthanol einen Schmelzpunkt von 77 bis 78^ÜC aufweist.

Analyse: (C₁₂H₈NCI).

Berechnet ... C 71,47, H 3,99, N 6,94, Cl 17,58; gefunden ... C 71,38, H 4,28, N 7,25, Cl 17,30.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2,01 g 4-Chlornaphthyl-(l)-acetonitril und 0,6 g des Hydrochloride von Äthylendiamin wird l'/₄ Stunden lang auf 180 bis 185°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird noch heiß in 150 ecm 20%ige Natriumcarbonatlösung gegossen, worauf sich eine ölige Masse abscheidet, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 1,81 g (71% der Theorie) eines mit dem gemäß Beispiel! erhaltenen identischen Produktes.

Claims

Gegenstand der Erfindung ist 2-[4'-ChlornaphthyI-(l')-methyl]-imidazolin sowie seine Säureadditionssalze und ferner ein Verfahren zu seiner Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Chlornaphthyl-( 1 )-acetonitril mit Äthylendiamin oder einem Salz davon umsetzt. 2 - [4' - Chlornaphthyl -(T)- methyl] - imidazolin besitzt die Formel N- CH2 CH2-C NH — CH2 und ist therapeutisch aktiv. Es besitzt eine überraschende vasokonstriktorische Aktivität, die etwa viermal so intensiv ist wie die der bekannten Verbindung 2-(Naphthyl-(l')-methyl]-imidazoIin, wie sich aus Vergleichsversuchen ergibt, die gemäß der Methode von Burn (Practical Pharmacology, herausgegeben von Blackwell Scient. Publ., Oxford) durchgeführt wurden, indem man'eine Perfusion am isolierten Meerschweinchenohr durchführte. Als Perfusionsflüssigkeit diente Ringer-Locke-Flüssigkeit, und die Perfusion wurde bei einer Temperatur von 37°C und unter einem Druck von 60 cm Wassersäule durchgeführt. Nach den erhaltenen Ergebnissen wurde berechnet, daß die Dosis, die die Reduktion des Flussigkeitsdurchflusses um 50% bewirkt, für 2-(Chlornaphthyl-(l')-methyl)-imidazolin 0,00019 y/ccm, für das 2-(Naphthyl-(l')-methyl)-imidazolin dagegen 0,00082 y/ccm beträgt. Die LD50 bei Ratten (subcutan) beträgt bei der neuen Verbindung 150 mg/kg Körpergewicht, bei der bekannten Vergleichsverbindung 200 mg/kg. Zur Herstellung des 2-[4'-Chlornaphthyl-(l')-methyl]-imidazolins setzt man vorzugsweise 4-ChIornaphthyl-(l)-acetonitril mit 2-Aminoäthylammoniump-toluolsulfonat gemäß der folgenden Reaktionsgleichung um: R-CN + [NH2-CH2-CH2-NH3]+ [CH3-C6H4-SO3]- N- CH2 Patentansprüche;

1. 2-[4'-Chlornaphthyi-(r)-methyl]-imidazolm sowie seine Sllureadditionssalze,

2. Verfahren zur Herstellung von 2-[4'-Chlornaphthyl-( I ')-mcthyl]-imidazolin, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlornaphthyl-(l)-acctonitril mit Äthylendiamin oder einem Salz davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine Salze überführt,

3. Verfahren gemiiß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz des Äthylendiamins das 2-Aminoüthylammonium-p-toluoIsulfonat verwendet.

R-C

NH-CH₂

In der obigen Formel bedeutet R den 4-Chlornaphthy!-(l)-methyl-Rest der Formel

CH₂ —