DE1770401A1 - Verfahren zur Herstellung von trizyklischen Piperazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von trizyklischen PiperazinderivatenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von trizyklischen Piperazinderivaten der allgemeinen
Formel I
worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und R ein Halogenatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und deren Salzen.
Diese Stoffe besitzen hohe zentraldämpfende und neuroleptische Aktivität und können als Mittel zur Behandlung von
einigen psychotischen Zuständen angewandt werden.
Eine typische Verbindung der Erfindung stellt das in der
Literatur noch nicht beschriebene ö-Trifluormethyl-10—.
' · 109887/1947
BAD ORIGINAL
"2"
— ρ —
-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,i;thiepin
dar, dessen pharmakologische Eigenschaften zur Illustrierung der pharmakodynamischen Aktivität der erfindungsgemäßen
Stoffe angeführt sind.
Bei der pharmakologischen Prüfung wurde der obengenannte
Stoff mit Chlorpromazin verglichen. Seine zentraldärapfende
Wirksamkeit wurde mit folgenden Methoden untersucht: die Störungen der motorischen Koordination bei Mäusen mit dem
Test des rotierenden Stabes, die Beeinflussung der lokomotorischen
Aktivität bei Mäusen mit der Strahlmethode, die Beeinflussung der Schlafdauer nach Thiopental und der
Körpertemperatur bei Mäusen, Bei allen diesen Testmethoden zeigte sich der Stoff wesentlich wirksamer als Chlorpromazin.
So bewirkt er z. B. im Test des rotierenden Stabes die Störungen der Koordination bereits in einer Gabe
von 86 /ig/kg, während Chlorpromazin erst in einer Gabe von 585 /ig/kg wirkt. Die signifikante Thiopentalnarkosepjbenzierung
erfolgt nach einer Gabe von 100 pg/kg. Die akute Toxicität (LD 50) beträgt 52 mg/kg (Maus, intravenös).
Im Test des rotierenden Stabes macht also der therapeutische Index 372 aus, er ist also 4mal günstiger als der des
Chlorpromazins (89). Nach einer Gabe von 10 iag/kg nach inhsperitonealer
Verabreichung an Mäuse erfolgt keine Antagonisierung der Reserpinwirkung und keine Dämpfung der durch
Elektroschock ausgelösten tonisch-extensenKrämpfe; beides
ist für starke Neuroleptica typisch.
109887/1947
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. die 3-substituierten
lO-(4-iIethylpiperazino)-lü,ll-dihvdrodibenzo-(b,f)-thiepine
und -oxepine, sind durch Substitutionsreaktion von ohlorderivaten der allremeinen Formel II
worin λ und R dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit
l-llethylpipera-in zugänglich. Diese Reaktion ist allerdings
von einer unerwünschten Eliminierungsreaktion begleitet,
welche als Produkte entsprechende 2-substituierte
Dibenzo(b,f)thiepine, bzv/. Dibenzo(b,f)oxepine liefert.
Es wurde nun überraschenderweise i'est^estellt, dab die
gewünschte Substitutionsreaktion in weit höherem Grade bei den Herstellunrrsverfahren nach dieser Erfindung vor
sich rent, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man Chlorderivate der allgemeinen Formel II mit 1-Carbäthoxyoi'ierazin
su Garbaminaten der aiiLemeinen Formel III
DC
COOC2H5
worin X und R dasselbe wie in Formel I bedeutet, kondensiert, die man reduziert, wonach man die entstandenen
Basen gegebenenfalls durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze
überführt.
Zur Reduktion der Carbaminate der allgemeinen Formel III eignet sich am besten die Verwendung von komplexen Hydriden,
vorteilhaft Lithiumaluminium- oder Natriumaluminiumhydrid.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Kondensierung der Chlorderivate der allgemeinen
Formel II mit l-Carbäthoxypiperazin unter verschiedenen
Bedingungen realisieren. Man kann sie entweder in überschüssigem 1-Carbäthoxypiperazin, welches
gleichzeitig als Kondensierungsmittel und Reaktionsmedium dient, durchführen, oder man kann bloß einen kleinen
Überschuß dieses Stoffes benutzen und die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol,
Chloroform oder Äthanol, durchführen· Im ersten
Fall verläuft die Reaktion mit genügender Geschwindigkeit bei Temperaturen von 100 - 1200O, im zweiten Fall bei Siedetemperatur des Re&ktionsgemischee* Eine dritte Alternative stellt die Verwendung von 1-Carbäthoxypiperazin lediglich in äquivalenter Mflgpi dar, wobei
Fall verläuft die Reaktion mit genügender Geschwindigkeit bei Temperaturen von 100 - 1200O, im zweiten Fall bei Siedetemperatur des Re&ktionsgemischee* Eine dritte Alternative stellt die Verwendung von 1-Carbäthoxypiperazin lediglich in äquivalenter Mflgpi dar, wobei
-5-109 887/1947
" man die Reaktion durch Zusatz von einem Kondensierungsmittel,
beispielsweise einem AlkalimetaiLlcarbonat oder einem terciären Amin, vorzugsweise Triäthylamin oder Iy-
•ridin, ermöglicht. Bei all diesen Modifikationen des Grundverfahrens
erhält man kristallinische Oarbaminate der allgemeinen Formel III, welche basischen Charakter besitzen
und durch Neutralisieren ebenfalls kristallinische Salie
liefern.
In der zweiten Stufe reduziert man diese Carbaminate mit
komplexen MetaLlhydriden, wie" bereits erwähnt, am besten
mit lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminumhydrid.
Man arbeitet in Lösungsmitteln vom Aether-Typ, beispielsweise
in Diäthylather oder noch besser in Tetrahydrofuran,
welches die Ausgangscarbaminate der allgemeinen Formel III sehr gut löst, und zwar bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reduktion verläuft sogar in Suspension in
wasserfreiem Äther. Die Endprodukte Bind starke, in der Mehrzahl kristallinische Basen, welche durch Neutralisieren
mit anorganischen oder organischen Säuren ebenfalls kristallinische Salze liefern, welche ssur Herstellung von
Arzneimittelzubereitungen geeignet sind. Von den anorganischen Säuren sei z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder
Schwefelsäure, von den organischen z.B. Berns bein-, Haiein-, iFumar-, Wein-, Methansulfonsäure u.a., erwähnt.
-6-109887/1947
1. Ein Gemisch von 44,0 g e
benzo-(b,f)thiepin und 75»O g 1-Carbäthoxypiperazin erhitzt
man 4 Stunden auf 105 - HO0C. Nach teilweiaem Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen 200 al Wasser und
200 ml Benzol, wäscht die Benzolphase mit Wasser und schüttelt sie danach mit 250 ml 3 N HCl. Es scheidet sich eine
anfangs ölartige Schicht des Hydrochloride aua, welche
bein Stehen vollständig kristallinisch erstarrt. Nach 4· Stunden Stehen saugt man ab, suspendiert das rohe Hydrochlorid
in 300 ml Wasser, durch Zusatz von überschüssigem Ammoniak setzt man die Base in Freiheit und schüttelt sie
mit 300 ml warmen Benzol aus. Durch Verdampfen des Extraktes
erhält man 49,0 g (78#) rohe glasartige Base, die man in 150 ml heißem Aethanol löst und durch Abkühlen auskristallisieren
läßt. Es ist 8-Chlor-10-(4-Carbäthoxy-
-piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, dessen
Analyse der Bruttoformel C21H2XClN2O2S entspricht·
P. 113 - 115°C. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aethanol liefert sie das entsprechende kristallinische
Hydrogenmaleat mit F. 190°C (Aethanol).
Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in
10 ml absol. Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von
2,0 g des obigen Carbaminats in v/eiteren ö ml Tetx'ahydrofuran
zu. Das Reaktionegemioch kocht man 3 Stunden unter
109887/1947 -7-
Rückfluß und nach Abkühlen zersetzt man es durch Zutropfen von 1 ml Wasser, 1 ml einer 15#igen Natriumhydroxidlösung
und nochmals 3 ml Wasser. Nach Verdünnen mit 15 ml Aether
und 15 Minuten Rühren saugt man ab und verdampft das FiI-trat.
Man gewinnt 1,7 g rohe Base des 8-Chlor-10-(4~methyl-
-piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins, die man aus
wässrigem Aethanol umkristallisiert. P. 99 - 1000C. Durch
Neutralisieren mit Maleinsäure liefert sie das entsprechende Maleat mit P. 206 - 207°C (wässr, Aethanol). Von weiteren
Salzen sei das MonohydrochloridChydrat) erwähnt, welches
bei 130 - 1350C (Wasser) schmilzt.
2. Eine Lösung von 7,2 g e-Trifluormethyl-lO-chlor-lOjll-
~dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 8,0 g 1-Carbäthoxypiperazin
in 30 ml Chloroform kocht man 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen schüttelt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter
Natronlauge durch und extrahiert es mit Benzol. Die organische Phase trennt man ab, wäscht sie mit Wasser
und arbeitet sie ähnlich wie im vorstehenden Beispiel auf. Man erhält 8,2%rohes 8-Trifluormethyl-lO-O-carbäthoxy-
-piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das nach
Neutralisieren mit Maleinsäure kristallinisches Hydrogenraaleat mit P. 191 - 192°C unter Zersetzung (wässr.Aethanol
oder Aceton-Aether) liefert.
Zu einer Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in
20 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung
109887/1947 "8~
von 4f0 2 des obigen rohen Carbaminats in v/eiteren 20 ml
Tetrahydrofuran zu und kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Durch Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man
8-Trifluormethyl-10-(4~methylpiperazino)-10-ll--dihydro-
-dibenzo(b,f)thiepin als rohe Base, in einer Ausbeute von 3,2 g. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aceton liefert
sie das entsprechende kristallinische Maleat mit F. 137 - 1380C (Aceton-Aether).
D?.s als Aus^angsmaterial dienende e-Trifluoraethyl-lÜ-
-chlor-lü,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das bis ,jetzt
in der Fachliteratur noch nicht beschrieben wurde, stellt man durch ein siebenstufiges synthetisches Verfahren her,
das von Gem bekannten 4—i'rifluormethylbrombenzol ausgeht
(R.G. Jones, J.Am.Chem.Soc. 69, 2$4o, 194?):
Ein Gemisch von 118,5 g 4—Trifluormethylbrombenzol und
73,8 g 2-Hydroxymethylthiophenol erhitzt man auf 140° C
und unter Rühren gibt man 4-0 g wasserfreies Kaliumcarbonat
hierzu. Man rührt das Gemisch 1 Stunde und danach versetzt man es mit 12 r Kaliumiodid und 12 g Kupferpulver.
Die Temperatur des Gemisches erhöht man auf 160 U und
rührt das Gemisch bei dieser Temperatur 18 Stunden. Nach teilweisem Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgeiaisch mit
Wasser und extrahiert es mit Aether. Den üxtrakt wäscht,
man mit verdünnter Natronlauge ^dadurch entfernt man das
nicht ungesetzte 2-iiydroxymethylthiophenol), trocknet ihn
10 9 8 8 7/1947 ~y"
BAD ORIGINAL
QbGr wasserfreiem Kaliumcarbonat und arbeitet; ·;:α:?;·οα i)estil-■lation
auf. .Anfanrs erb. LlIx; man eine bei 43°C/12 2orr siedende.
Traktion, die das nicht umgesetzte und surückjewoiuiijiie
^-'i'rifluorniethylbrombonzol darstellt (74,ö .■),
danacn destilliert. der crewünsehte 2-(4—iri
^Ohenylthio;benzylalkohol mit Kvn ~A 128 Ausbeute
22,2 £ )
Zu einer Lösung von 4-5,0 3 dieses Alkohols ix. 12Ü ;.il
Benzol gibt man 1 tropfen Pyridin au und verseozu sie
tropfenweise mit. 20 ml Thionylchlorid, üp.r. -ocli·; dn.s Hea'-tionsceiidsch
IS riinuten mit sr Rückfluß and dampft es
. danach unter vermindertuki Druck ein. Iu_ fast theoretischer
Ausbeute ernält man 2-(4-'ilrifluori:iethylphenyltaio)benzyl-
- chi or id., dessen Probe bei 131 - 134- G/0,3 £orr siedet.
Zur v/eiteren Verarbeitung läßt sich das ßohprodukt verv/enden*
.. ■
Zu einer Lösung von 21,1 g Kaliumzyanid in 30 ml Wasser
gibt man eine Lösung von 48,4 g des rohen Chlorids in 73 ml ij.tb.anol zu -und kocht das Reaktionsgemisch unter
Rühren 3 stunden unter Rückfluß. Danach destilliert man
Äthanol überv/iegend unter ver.riindertem Dru.cl". ab, den Rüclc-'staiid
verdünnt man mit Wasser und extrahiert das Produkt mit iither,. Den Extrakt wäscht man mit. Wa·;;ser., tx^ocknet
ihn über Calciumchloric und arbeitet durch .Destillation
auf. wan erhält 29,,b g (ü4/j besoden auf clan subst. Beiizylai.
oiioi) ;.;;-i,''i--ii'rifluoriaGtiiylphenylthioJphenylacetynitril
,dt u.(^ I4ö°w 109887/19X7
- ίο -
Eine Lösung von 29,^ ■: aes ooiren ^itr-ilc in 14p al Methanol versetzt i,ian luit einer Lösung von 29 O Kr iiui3ii,/tj?o::ia
in ;;U ml Wasser und kocht die hischun^ 4 öutuiaen unter
Rückfluß. Danach dampft tan Aethanol ab, verdien"k. Jen"
Rückstand mit V/asser, die alkalische Reaktion äbiuapit iiie.ii
Μit Salzsäure ab und die noch deutlich alkalisch reagierende
Lösung filtriert man iait Aktivkohle. J-.s Filtrai,
säuert nan mit konzentrierier SalzsUure a& bis "UL· voll—
Suändi^en Ausscheiden dos Prodtdctes. Das e.nHknrs ölarti^o
ix-odukt kristallisiert rasch durch ijteheii und Abküiilen.
Man sau;;t es ab, uäsch-ü es uit Wasser und trocknet;. Auf
diese V/eise -rs win .nt man 23,3 6 (?ö>j) 2-(4-rj?rifluoixtethjlp.nenylthio^phenylessigsäure,
v;elciie necn üEdiristaJ-lisiei'en
aus Benzol-PetiOlather bei 112 - 115 G schmilzt.
In 200 ml wasserfreien Fluorwasserstoff löst man 21,85 e
der obigen Säure und läßt die Lösung bei ZiDueriieraperatur
frei verdampfen (unter renugendem Abzug),. Den Kucrstand
zersetzt man mit 3-OU ml einer 5^igen Sodalösung und "extrahiert dieses Gemisch erschöpfend nit Petacolätiier. 'Jiurch
Ansäuern der alkalischen wässrigen Lösung gewinnt "san" ~
7,1 G ^er Ausgangssäure zurück,. Den Petrolätherextrakt
v/äsciit man mit Wasser, trocknet ihn über wasserfrei esa
Natriumcarbonat und verdampft ihn,- Han erhält 9*2 g ^οο^ί
berechnet auf die Konversion) kristallinisches 8~?£rifluorr
-raethyl-lOjll-dihydrodibenzoCb^fythienin-IÜ-oii, vrelches
nach Umkristallisieren aus PetEoiä'ther bei 65 "- o? C
schmilzt. \ ο9 887V \ *\ :
BAD ORiGfNAL
Lu einer erwarrrfceii Lösung von 10,0 g des vorstehenden
Ket«ns in 50 ml Aethanol gibt man unter Rühren innerhalb
Ii? Minuten 2,6 g tfatriuniborohydrid zu. Hm kocit dann die
lösung: kurz unter Rückfluß auf, nach Abkühlen verdünnt man
sie mit 70 ml Wasser, {jibt 70 ml Aether rind tropft danach
5 ml 5 ii HCl zu. Dieses Gemisch extrahiert man mit weiterem
Aether, den Extrakt wäscht man mit l/asser, trocknet
ihn über wasserfreiem Kaliumcarbonat unü verdampft ihn«
Hau eriir.lt 9,8 £ (97>?) fast reines e-'ilrifluor;aeth.7l-10,ll-
-dihycrodibeiizo(fc,f)thiepin-lO-ol Zur Anrl;-sp läßt sich
dieses Produl:t durch Kristallisation e.uz Benzol-Petroläther
reini-.en« Ss se ,.'iiilzt d^.n.: bei 11;: - 114- C.
Zu einer lösung von 9,7 Z ^es erhaltenen rohen Alkohols
in ^O ml absoluten Benzol gibt aan 3,3 E pulvcricen wasserfreien
Calciuüichlorid zu und sättiert dieses Gemisch mit
v/asserfreiem Chlorwasserstoffr:as und l.?ßt es ^ei Zi:.i:.jertemperatur
über Nacht stehen, iiach filtrieren verdampft
nan das lösunrrsnittel unter vernindertein Druck. In fast
theoretischer Auebeute erhält iaan rohes e-Srifluormethyl-
-10-chlor-lo,ll-dih7rdrodibenzo(fc,f)thiepin, das man in
dieser Fora "ur· v/eiteren Verarbeitunr v-r-v.-er.cen i;ann.
Zur Analyse läßt sich dieses Produkt aus Petroläther un- :a?istallisieren. F. 79 - QO0G.
-12-
109887/1947 BAD
- ie -
Z. ijin Gemisch von 12,2 π '8—I-lc
-hydrodiben;:o(b,f)oxepin, 12 m3 absolutem Benzol und 24· ml 1-Carbiithoxypiperazin erhitzt man unter Rühren L\- Stunden in einer:; bei 105°C gehaltenen Bad. iJacn Abkühlen verteilt man das Reaktions^emisch zwiscnen Wasser und Benzol, extrahiert die Bensollösung mit überschüssiger lO^irer Salzsäure una setzt aus dieser saueren Lösung die Base wieder in Freiheito Man isoliert sie durch Bensolextraktion. Durch übliche Aufarbeitung des Extraktes erhält iuo.n 7,7 P o-Hethyl-10-(4--carbäthoxyOiperazino)- -10,ll-dihydrodibenzo(b,f)oxepin mi*, F. 111 - H^0C (Äther)# Durch neutralisieren mit Haieinsäure in Aceton-Xther lioiert es das entsprechende HydroEenmaleat, welches nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei lyj - IbI0C schmilzt.
-hydrodiben;:o(b,f)oxepin, 12 m3 absolutem Benzol und 24· ml 1-Carbiithoxypiperazin erhitzt man unter Rühren L\- Stunden in einer:; bei 105°C gehaltenen Bad. iJacn Abkühlen verteilt man das Reaktions^emisch zwiscnen Wasser und Benzol, extrahiert die Bensollösung mit überschüssiger lO^irer Salzsäure una setzt aus dieser saueren Lösung die Base wieder in Freiheito Man isoliert sie durch Bensolextraktion. Durch übliche Aufarbeitung des Extraktes erhält iuo.n 7,7 P o-Hethyl-10-(4--carbäthoxyOiperazino)- -10,ll-dihydrodibenzo(b,f)oxepin mi*, F. 111 - H^0C (Äther)# Durch neutralisieren mit Haieinsäure in Aceton-Xther lioiert es das entsprechende HydroEenmaleat, welches nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei lyj - IbI0C schmilzt.
Zu einer Suspension von 1,0 ε Lithiumalurainiuiahydrid in
10 ml absolutem Äther tropft man eine Lösung von 2,0 g
des vorstehenden Carbaminats in 10 ml Tetrahydrofuran zu.
Man kocht das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß und nach Abkühlen arbeitet man es ähnlich wie im* Beispiel 1 auf.
i-ian erhält 1,7;:: r rohe Base des 8-Methyl-10-(4-nethyl-
-piperazino)-lO,ll»dihydrodibenzo(b,f;oxepins., welch-e
durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff das kristallinische Dihydrochlorid mit Fo 2W0C (Äthanol-Äther) ,bzw.. ■
durch "ljoutral.i sioren mit I-ialeinsL'ure das l:ristailinische
bin (Hydro-cn::.:-le-t) mir I\169-l?0°C(Äthanol-Ather)lief ert.
103887/1947 "1^"
ORJGINAL
Claims (1)
- V/70401Pat en 1; an sprue'Ii :Verfahren zur Herstellung von trisyLlisc-ion i-loerazin, derivaten der allgemeinen Formel Iworin X ein Schwefel- oder Jauersto^Tato:.. ui,d Ti ein Halo,3enaton, einen All:ylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoi':atomen oder eine 'irifluornethylgruppe bedeutet, und deren Salzen,dadurch gekennzeichnet,daß man ein Chlor derivat der allgemeinen ?or;.;el IIITworin X und R die obi^e üedeutun haben, nib 1-Carb- -äthoxypiperazin kondensiert, wonach man da3 erhaltene Carbiuainat der ruir.caeineii Cornel ITl-14-109887/1947Qiworin Z und H dasselbe v/ie in formel I beaeutet, reduziert und die .;euonnene Base durch Neutralisiere::- ait Säuren in pharaakologisch unbedenkliche bai-e überführt,Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,daß man die Reduktion der Oarbaminate der ^liy SOriael III unter 7erv/endunc von komplexen -iiydriden, vorteilhaft Lithiumaluainiurahydrid oder iia ^ri niumhydrid, durchfuhrt.3. 8~Trifluormeth7l-10-(4— methylpiperazino)-l-j,Il-ainydro dibenzo(b,f)thiepin und dessen Haleat»109887/1947
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