DE1770401A1 - Verfahren zur Herstellung von trizyklischen Piperazinderivaten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trizyklischen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I

worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und R ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und deren Salzen. Diese Stoffe besitzen hohe zentraldämpfende und neuroleptische Aktivität und können als Mittel zur Behandlung von einigen psychotischen Zuständen angewandt werden.

Eine typische Verbindung der Erfindung stellt das in der Literatur noch nicht beschriebene ö-Trifluormethyl-10—.

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BAD ORIGINAL

"²"

— ρ —

-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,i;thiepin dar, dessen pharmakologische Eigenschaften zur Illustrierung der pharmakodynamischen Aktivität der erfindungsgemäßen Stoffe angeführt sind.

Bei der pharmakologischen Prüfung wurde der obengenannte Stoff mit Chlorpromazin verglichen. Seine zentraldärapfende Wirksamkeit wurde mit folgenden Methoden untersucht: die Störungen der motorischen Koordination bei Mäusen mit dem Test des rotierenden Stabes, die Beeinflussung der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen mit der Strahlmethode, die Beeinflussung der Schlafdauer nach Thiopental und der Körpertemperatur bei Mäusen, Bei allen diesen Testmethoden zeigte sich der Stoff wesentlich wirksamer als Chlorpromazin. So bewirkt er z. B. im Test des rotierenden Stabes die Störungen der Koordination bereits in einer Gabe von 86 /ig/kg, während Chlorpromazin erst in einer Gabe von 585 /ig/kg wirkt. Die signifikante Thiopentalnarkosepjbenzierung erfolgt nach einer Gabe von 100 pg/kg. Die akute Toxicität (LD 50) beträgt 52 mg/kg (Maus, intravenös). Im Test des rotierenden Stabes macht also der therapeutische Index 372 aus, er ist also 4mal günstiger als der des Chlorpromazins (89). Nach einer Gabe von 10 iag/kg nach inhsperitonealer Verabreichung an Mäuse erfolgt keine Antagonisierung der Reserpinwirkung und keine Dämpfung der durch Elektroschock ausgelösten tonisch-extensenKrämpfe; beides ist für starke Neuroleptica typisch.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. die 3-substituierten lO-(4-iIethylpiperazino)-lü,ll-dihvdrodibenzo-(b,f)-thiepine und -oxepine, sind durch Substitutionsreaktion von ohlorderivaten der allremeinen Formel II

worin λ und R dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit l-llethylpipera-in zugänglich. Diese Reaktion ist allerdings von einer unerwünschten Eliminierungsreaktion begleitet, welche als Produkte entsprechende 2-substituierte Dibenzo(b,f)thiepine, bzv/. Dibenzo(b,f)oxepine liefert.

Es wurde nun überraschenderweise i'est^estellt, dab die gewünschte Substitutionsreaktion in weit höherem Grade bei den Herstellunrrsverfahren nach dieser Erfindung vor sich rent, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man Chlorderivate der allgemeinen Formel II mit 1-Carbäthoxyoi'ierazin su Garbaminaten der aiiLemeinen Formel III

DC

COOC₂H₅

worin X und R dasselbe wie in Formel I bedeutet, kondensiert, die man reduziert, wonach man die entstandenen Basen gegebenenfalls durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.

Zur Reduktion der Carbaminate der allgemeinen Formel III eignet sich am besten die Verwendung von komplexen Hydriden, vorteilhaft Lithiumaluminium- oder Natriumaluminiumhydrid.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Kondensierung der Chlorderivate der allgemeinen Formel II mit l-Carbäthoxypiperazin unter verschiedenen Bedingungen realisieren. Man kann sie entweder in überschüssigem 1-Carbäthoxypiperazin, welches gleichzeitig als Kondensierungsmittel und Reaktionsmedium dient, durchführen, oder man kann bloß einen kleinen Überschuß dieses Stoffes benutzen und die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Chloroform oder Äthanol, durchführen· Im ersten
Fall verläuft die Reaktion mit genügender Geschwindigkeit bei Temperaturen von 100 - 120⁰O, im zweiten Fall bei Siedetemperatur des Re&ktionsgemischee* Eine dritte Alternative stellt die Verwendung von 1-Carbäthoxypiperazin lediglich in äquivalenter Mflgpi dar, wobei

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" man die Reaktion durch Zusatz von einem Kondensierungsmittel, beispielsweise einem AlkalimetaiLlcarbonat oder einem terciären Amin, vorzugsweise Triäthylamin oder Iy-

•ridin, ermöglicht. Bei all diesen Modifikationen des Grundverfahrens erhält man kristallinische Oarbaminate der allgemeinen Formel III, welche basischen Charakter besitzen und durch Neutralisieren ebenfalls kristallinische Salie liefern.

In der zweiten Stufe reduziert man diese Carbaminate mit komplexen MetaLlhydriden, wie" bereits erwähnt, am besten mit lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminumhydrid. Man arbeitet in Lösungsmitteln vom Aether-Typ, beispielsweise in Diäthylather oder noch besser in Tetrahydrofuran, welches die Ausgangscarbaminate der allgemeinen Formel III sehr gut löst, und zwar bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reduktion verläuft sogar in Suspension in wasserfreiem Äther. Die Endprodukte Bind starke, in der Mehrzahl kristallinische Basen, welche durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren ebenfalls kristallinische Salze liefern, welche ssur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen geeignet sind. Von den anorganischen Säuren sei z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Schwefelsäure, von den organischen z.B. Berns bein-, Haiein-, iFumar-, Wein-, Methansulfonsäure u.a., erwähnt.

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Beispiele

1. Ein Gemisch von 44,0 g e

benzo-(b,f)thiepin und 75»O g 1-Carbäthoxypiperazin erhitzt man 4 Stunden auf 105 - HO⁰C. Nach teilweiaem Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen 200 al Wasser und 200 ml Benzol, wäscht die Benzolphase mit Wasser und schüttelt sie danach mit 250 ml 3 N HCl. Es scheidet sich eine anfangs ölartige Schicht des Hydrochloride aua, welche bein Stehen vollständig kristallinisch erstarrt. Nach 4· Stunden Stehen saugt man ab, suspendiert das rohe Hydrochlorid in 300 ml Wasser, durch Zusatz von überschüssigem Ammoniak setzt man die Base in Freiheit und schüttelt sie mit 300 ml warmen Benzol aus. Durch Verdampfen des Extraktes erhält man 49,0 g (78#) rohe glasartige Base, die man in 150 ml heißem Aethanol löst und durch Abkühlen auskristallisieren läßt. Es ist 8-Chlor-10-(4-Carbäthoxy- -piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, dessen Analyse der Bruttoformel C₂₁H₂XClN₂O₂S entspricht·

P. 113 - 115°C. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aethanol liefert sie das entsprechende kristallinische Hydrogenmaleat mit F. 190°C (Aethanol).

Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml absol. Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 2,0 g des obigen Carbaminats in v/eiteren ö ml Tetx'ahydrofuran zu. Das Reaktionegemioch kocht man 3 Stunden unter 109887/1947 -7-

Rückfluß und nach Abkühlen zersetzt man es durch Zutropfen von 1 ml Wasser, 1 ml einer 15#igen Natriumhydroxidlösung und nochmals 3 ml Wasser. Nach Verdünnen mit 15 ml Aether und 15 Minuten Rühren saugt man ab und verdampft das FiI-trat. Man gewinnt 1,7 g rohe Base des 8-Chlor-10-(4~methyl- -piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins, die man aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. P. 99 - 100⁰C. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure liefert sie das entsprechende Maleat mit P. 206 - 207°C (wässr, Aethanol). Von weiteren Salzen sei das MonohydrochloridChydrat) erwähnt, welches bei 130 - 135⁰C (Wasser) schmilzt.

2. Eine Lösung von 7,2 g e-Trifluormethyl-lO-chlor-lOjll- ~dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 8,0 g 1-Carbäthoxypiperazin in 30 ml Chloroform kocht man 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen schüttelt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge durch und extrahiert es mit Benzol. Die organische Phase trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und arbeitet sie ähnlich wie im vorstehenden Beispiel auf. Man erhält 8,2%rohes 8-Trifluormethyl-lO-O-carbäthoxy- -piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das nach Neutralisieren mit Maleinsäure kristallinisches Hydrogenraaleat mit P. 191 - 192°C unter Zersetzung (wässr.Aethanol oder Aceton-Aether) liefert.

Zu einer Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung

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von 4_f0 2 des obigen rohen Carbaminats in v/eiteren 20 ml Tetrahydrofuran zu und kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Durch Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man 8-Trifluormethyl-10-(4~methylpiperazino)-10-ll--dihydro- -dibenzo(b,f)thiepin als rohe Base, in einer Ausbeute von 3,2 g. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aceton liefert sie das entsprechende kristallinische Maleat mit F. 137 - 138⁰C (Aceton-Aether).

D?.s als Aus^angsmaterial dienende e-Trifluoraethyl-lÜ- -chlor-lü,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das bis ,jetzt in der Fachliteratur noch nicht beschrieben wurde, stellt man durch ein siebenstufiges synthetisches Verfahren her, das von Gem bekannten 4—i'rifluormethylbrombenzol ausgeht (R.G. Jones, J.Am.Chem.Soc. 69, 2$4o, 194?):

Ein Gemisch von 118,5 g 4—Trifluormethylbrombenzol und 73,8 g 2-Hydroxymethylthiophenol erhitzt man auf 140° C und unter Rühren gibt man 4-0 g wasserfreies Kaliumcarbonat hierzu. Man rührt das Gemisch 1 Stunde und danach versetzt man es mit 12 r Kaliumiodid und 12 g Kupferpulver. Die Temperatur des Gemisches erhöht man auf 160 U und rührt das Gemisch bei dieser Temperatur 18 Stunden. Nach teilweisem Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgeiaisch mit Wasser und extrahiert es mit Aether. Den üxtrakt wäscht, man mit verdünnter Natronlauge ^dadurch entfernt man das nicht ungesetzte 2-iiydroxymethylthiophenol), trocknet ihn

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BAD ORIGINAL

QbGr wasserfreiem Kaliumcarbonat und arbeitet; ·;:α:?;·οα i)estil-■lation auf. .Anfanrs erb. LlIx; man eine bei 43°C/12 2orr siedende. Traktion, die das nicht umgesetzte und surückjewoiuiijiie ^-'i'rifluorniethylbrombonzol darstellt (74,ö .■), danacn destilliert. der crewünsehte 2-(4—iri ^Ohenylthio;benzylalkohol mit Kv_n ~_A 128 Ausbeute 22,2 £ )

Zu einer Lösung von 4-5,0 3 dieses Alkohols ix. 12Ü ;.il Benzol gibt man 1 tropfen Pyridin au und verseozu sie tropfenweise mit. 20 ml Thionylchlorid, üp.r. -ocli·; dn.s Hea'-tionsceiidsch IS riinuten mit sr Rückfluß and dampft es . danach unter vermindertuki Druck ein. Iu_ fast theoretischer Ausbeute ernält man 2-(4-'i^lrifluori:iethylphenyltaio)benzyl- - chi or id., dessen Probe bei 131 - 134- G/0,3 £orr siedet. Zur v/eiteren Verarbeitung läßt sich das ßohprodukt verv/enden* .. ■

Zu einer Lösung von 21,1 g Kaliumzyanid in 30 ml Wasser gibt man eine Lösung von 48,4 g des rohen Chlorids in 73 ml ij.tb.anol zu -und kocht das Reaktionsgemisch unter Rühren 3 stunden unter Rückfluß. Danach destilliert man Äthanol überv/iegend unter ver.riindertem Dru.cl". ab, den Rüclc-'staiid verdünnt man mit Wasser und extrahiert das Produkt mit iither,. Den Extrakt wäscht man mit. Wa·;;ser., tx^ocknet ihn über Calciumchloric und arbeitet durch .Destillation auf. wan erhält 29,,b g (ü4/j besoden auf clan subst. Beiizylai. oiioi) ;.;;-i,''i--ⁱi'rifluoriaGtiiylphenylthioJphenylacetynitril ,dt u.₍^ I4ö°w 109887/19X7

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Eine Lösung von 29,^ ■: aes ooiren ^itr-ilc in 14p al Methanol versetzt i,ian luit einer Lösung von 29 O Kr iiui3ii,/tj?o::ia in ;;U ml Wasser und kocht die hischun^ 4 öutuiaen unter Rückfluß. Danach dampft tan Aethanol ab, verdien"k. Jen" Rückstand mit V/asser, die alkalische Reaktion äbiuapit iiie.ii Μit Salzsäure ab und die noch deutlich alkalisch reagierende Lösung filtriert man iait Aktivkohle. J-.s Filtrai, säuert nan mit konzentrierier SalzsUure a& bis "UL· voll— Suändi^en Ausscheiden dos Prodtdctes. Das e.nHknrs ölarti^o ix-odukt kristallisiert rasch durch ijteheii und Abküiilen. Man sau;;t es ab, uäsch-ü es uit Wasser und trocknet;. Auf diese V/eise -rs win .nt man 23,3 6 (?ö>j) 2-(4-^rj?rifluoixtethjlp.nenylthio^phenylessigsäure, v;elciie necn üEdiristaJ-lisiei'en aus Benzol-PetiOlather bei 112 - 115 G schmilzt.

In 200 ml wasserfreien Fluorwasserstoff löst man 21,85 e der obigen Säure und läßt die Lösung bei ZiDueriieraperatur frei verdampfen (unter renugendem Abzug),. Den Kucrstand zersetzt man mit 3-OU ml einer 5^igen Sodalösung und "extrahiert dieses Gemisch erschöpfend nit Petacolätiier. 'Jiurch Ansäuern der alkalischen wässrigen Lösung gewinnt "san" ~ 7,1 G ^^er Ausgangssäure zurück,. Den Petrolätherextrakt v/äsciit man mit Wasser, trocknet ihn über wasserfrei esa Natriumcarbonat und verdampft ihn,- Han erhält 9*2 g ^οο^ί berechnet auf die Konversion) kristallinisches 8~?£rifluorr -raethyl-lOjll-dihydrodibenzoCb^fythienin-IÜ-oii, vrelches nach Umkristallisieren aus PetEoiä'ther bei 65 "- o? C schmilzt. \ ο9 887V \ *\ :

BAD ORiGfNAL

Lu einer erwarrrfceii Lösung von 10,0 g des vorstehenden Ket«ns in 50 ml Aethanol gibt man unter Rühren innerhalb Ii? Minuten 2,6 g tfatriuniborohydrid zu. Hm kocit dann die lösung: kurz unter Rückfluß auf, nach Abkühlen verdünnt man sie mit 70 ml Wasser, {jibt 70 ml Aether rind tropft danach 5 ml 5 ii HCl zu. Dieses Gemisch extrahiert man mit weiterem Aether, den Extrakt wäscht man mit l/asser, trocknet ihn über wasserfreiem Kaliumcarbonat unü verdampft ihn« Hau eriir.lt 9,8 £ (97>?) fast reines e-'i^lrifluor;aeth.7l-10,ll- -dihycrodibeiizo(fc,f)thiepin-lO-ol Zur Anrl;-sp läßt sich dieses Produl:t durch Kristallisation e.uz Benzol-Petroläther reini-.en« Ss se ,.'iiilzt d^.n.: bei 11;: - 114- C.

Zu einer lösung von 9,7 Z ^^es erhaltenen rohen Alkohols in ^O ml absoluten Benzol gibt aan 3,3 E pulvcricen wasserfreien Calciuüichlorid zu und sättiert dieses Gemisch mit v/asserfreiem Chlorwasserstoffr:as und l.?ßt es ^ei Zi:.i:.jertemperatur über Nacht stehen, iiach filtrieren verdampft nan das lösunrrsnittel unter vernindertein Druck. In fast theoretischer Auebeute erhält iaan rohes e-Srifluormethyl- -10-chlor-lo,ll-dih7rdrodibenzo(fc,f)thiepin, das man in dieser Fora "ur· v/eiteren Verarbeitunr v-r-v.-er.cen i;ann. Zur Analyse läßt sich dieses Produkt aus Petroläther un- :a?istallisieren. F. 79 - QO⁰G.

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- ie -

Z. ijin Gemisch von 12,2 π '8—I-lc
-hydrodiben;:o(b,f)oxepin, 12 m3 absolutem Benzol und 24· ml 1-Carbiithoxypiperazin erhitzt man unter Rühren ^L\- Stunden in einer:; bei 105°C gehaltenen Bad. iJacn Abkühlen verteilt man das Reaktions^emisch zwiscnen Wasser und Benzol, extrahiert die Bensollösung mit überschüssiger lO^irer Salzsäure una setzt aus dieser saueren Lösung die Base wieder in Freiheit_o Man isoliert sie durch Bensolextraktion. Durch übliche Aufarbeitung des Extraktes erhält iuo.n 7,7 P o-Hethyl-10-(4--carbäthoxyOiperazino)- -10,ll-dihydrodibenzo(b,f)oxepin mi*, F. 111 - H^⁰C (Äther)# Durch neutralisieren mit Haieinsäure in Aceton-Xther lioiert es das entsprechende HydroEenmaleat, welches nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei lyj - IbI⁰C schmilzt.

Zu einer Suspension von 1,0 ε Lithiumalurainiuiahydrid in 10 ml absolutem Äther tropft man eine Lösung von 2,0 g des vorstehenden Carbaminats in 10 ml Tetrahydrofuran zu. Man kocht das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß und nach Abkühlen arbeitet man es ähnlich wie im* Beispiel 1 auf. i-ian erhält 1,7;^:: r rohe Base des 8-Methyl-10-(4-ⁿethyl- -piperazino)-lO,ll»dihydrodibenzo(b,f;oxepins., welch-e durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff das kristallinische Dihydrochlorid mit Fo 2W⁰C (Äthanol-Äther) ,bzw.. ■ durch "ljoutral.i sioren mit I-ialeinsL'ure das l:ristailinische bin (Hydro-cn::.:-le-t) mir I\169-l?0°C(Äthanol-Ather)lief ert.

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ORJGINAL

Claims (1)

1. V/70401

   Pat en 1; an sprue'Ii :

   Verfahren zur Herstellung von trisyLlisc-ion i-loerazin, derivaten der allgemeinen Formel I

   worin X ein Schwefel- oder Jauersto^Tato:.. ui,d Ti ein Halo,3enaton, einen All:ylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoi':

   atomen oder eine 'irifluornethylgruppe bedeutet, und deren Salzen,

   dadurch gekennzeichnet,

   daß man ein Chlor derivat der allgemeinen ?or;.;el II

   IT

   worin X und R die obi^e üedeutun haben, nib 1-Carb- -äthoxypiperazin kondensiert, wonach man da3 erhaltene Carbiuainat der ruir.caeineii Cornel ITl

   -14-

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   Qi

   worin Z und H dasselbe v/ie in formel I beaeutet, reduziert und die .;euonnene Base durch Neutralisiere::- ait Säuren in pharaakologisch unbedenkliche bai-e überführt,

   Verfahren nach Anspruch 1,
   dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Reduktion der Oarbaminate der ^liy SOriael III unter 7erv/endunc von komplexen -iiydriden, vorteilhaft Lithiumaluainiurahydrid oder iia ^ri niumhydrid, durchfuhrt.

   3. 8~Trifluormeth7l-10-(4— methylpiperazino)-l-j,Il-ainydro dibenzo(b,f)thiepin und dessen Haleat»

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