DE1768508C3 - Antidepressionsmittel und Verfahren zur Herstellung des darin enthaltenen Wirkstoffs - Google Patents

Description

Es ist bereits bekannt, daß 1,1 -Diphenyl-3-alkylaminopropan-1-Derivate stimulierende, antidepressive Eigenschaften aufweisen (britische Patentschrift 10 39 454; J. med. ehem. 8,1965,836; Current Therapeutic Research 8,1966,665). ₂.s

Es wurde nun im Rahmen von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, gefunden, daß 3-Methylamino-l,l-diphenyl-propen-(l) und dessen Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren spürbar günstigere antidepressive Eigenschaften aufweist.

Die antidepressiven Eigenschaften wurden festgestellt durch orales Anwenden der Verbindung bei Mäusen und Ratten vor Injektion von CNS depressiv wirkendem Tetrabenazin oder eines Analogen desselben. Dieses Verfahren zur Feststellung der antidepressiven Wirksamkeit ist dem Fachmann bekannt. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein in hoher Weise günstiges Verhältnis von antidepressiver Dosis zu toxischer Dosis und in gleicher Weise von antidepressiver Dosis zu der anticholinergistische ^o Wirkung herstellenden Dosis aufweist.

Weiterhin wurden zum Nachweis der thymolepti sehen Wirkung Versuche durchgeführt, die auf der Untersuchung des Tetrabenazin-Antagonismus der beiden Testsubstanzen 3-Methylamino-1,1-diphenyl- 4-, propen-(l) und der unter dem Freinamen bekannten Verbindung Amitriptylin (10,1 l-Dihydro-5-[3-(dimethylamino)-propyliden]-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten) beruhen. Es wurde hierbei geprüft, ob die starke Sedierung, die durch Tetrabenazin ausgelöst wird, durch die so Testsubstanz aufgehoben wird. Gleichzeitig wurde auch festgestellt, ob die Ptosis des Oberlids, die bei Mäusen durch Tetrabenazin hervorgerufen wird, zurückgeht.

Die Testverbindungen wurden durch Injektion intraperitoneal an zwei Gruppen von Versuchstieren ss verabreicht, wobei die erste Gruppe die erfindungsgemäße Verbindung und die zweite Gruppe die Vergleichsverbindung erhielt. An eine gleich große dritte Kontrollgruppe wurde gleichzeitig als Blindversuch Kochsalzlösung injiziert 30 Minuten nach Verabrei- r<o chüng der Testsubstanzen und der Kochsalzlösung erhielten alle drei Tiergruppen Tetrabenazinhydrochlorid (35 mg/kg) intraperitoneal injiziert.

Genau 30 Minuten nach der Injektion von Tetrabenazinhydrochlorid wurde jedes Versuchstier auf die f* Veränderung seiner motorischen Aktivität und auf Anoder Abwesenheit von Blepharospasmus untersucht. Die beobachteten Symptome wurde nach der von Vernier et al. aufgestellten Tabelle festgehalten und ausgewertet (vgl, V e r η i e r et al. In First Hohnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer. Lea & Febinger, Philadelphia 1962).

Bei 90 bis 100% der Tiere der Kontrollgruppe wurde ein völliger Stillstand der motorischen Aktivität mit ausgeprägten blepharospasmischen Erscheinungen beobachtet. Die Auswertung der für die mit den beiden Testsubstanzen behandelten Tiere erhaltenen Ergebnisse ergab eine 40fache gesteigerte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der Vergleichsverbindung.

Tiere, die mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelt wurden, zeigten auch keinerlei Anzeichen einer Nebenwirkung, wie Benommenheit, Übelkeit, Nervosität und Anorexie, Nebenwirkungen, die teilweise bei Tieren beobachtet wurden, an welche die Vergleichsverbindung verabreicht worden war.

Weiterhin wurden Toxitätsuntersuchungen am Fötus von Rauen und Kaninchen durchgeführt Beiden Arten von Versuchstieren wurden einmal täglich oral während des 8. bis 16. Tages der Trächtigkeit Dosen von 25,50,75 und 100 mg/kg verabreicht. Gegenüber Kontrollgruppen war keinerlei Beeinflussung der i-ötus-Entwicklung zu beobachten. Auch eine Untersuchung der isolierten Föten zeigte keinerlei schädliche Beeinflussung bei den mit dem Anmeldungspräparat behandelten Tieren.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-l,l-diphenyl-propen-(l) wird 2-Phenoxyäthyltriphenylphosphoniumbromid mit Methylamin in einem Lösungsmittel umgesetzt, das so erhaltene 2-Methylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid mit einer starken, wasserfreien Base in Dimethylsulfoxid in das entsprechende Phosphoran umgewandelt und mit Benzophenon in einem nichtpolaren Lösungsmittel umgesetzt.

Dieses Verfahren wird durch die nachfolgenden Verfahrensstufen wiedergegeben:

Ph₃P+BrCH₂ CH₂ OPh
• PhjP CH₂ CH₂ OPhBr

,P CH₂ CH₂ NHMcBr"
Ph₃P CH CH₂ NHMc

Starke wasserfreie Base

Ph f'fl

² Ph-C= CH CH₂ NHMe(H- Ph₃PO)

Ph

Das (2-MethylaminoäthyI)-triphenylphosphoniumbromid-Zwischenprodukt und die entsprechende Phosphoranverbindung, die in Lösung durch die Einwirkung von starkem Alkali gebildet wird, sind neue Verbindungen. Die letztere Verbindung reagiert mit Benzophenon unter Bildung des gewünschten 3-Methylamino-1,1-di phenyl-propens-(l).

Die Reaktion mit Methylamin kann günstigerweise beispielsweise in Dimethylsulfoxid oder Diäthylketon durchgeführt werden. Als starke wasserfreie Base ist bei der nächsten Stufe Butyllithium besonders geeignet, jedoch war auch Phenyllithium oder Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid sehr zufriedenstellend.

Die Erfindung schafft ferner auch eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung depressiver Zustände, bestehend aus 3-Methylamino-l,l-diphenyl-propen-(1) oder einem Salz desselben mit einer pharmazeutisch

verträglichen Säure und üblichen HiIFs- und Trägerstoffen.

Das 3-Methylamino-1,l-diphenyl-propen-(l) kann in irgendeiner pharmazeutisch üblichen Form, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, dargeboten werden, und zwar entweder in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Mdein-, Citronen-, Oxal- oder Weinsäure.

Die Bezeichnung »pharmazeutischer Träger« wird hier so verwendet, daß sie eine Vielzahl von Darbietungsweisen, die mit der erläuterten Verbindung vorgenommen werden können, abdeckt, und sie ist durch die Bezeichnung »pharmazeutisch« so qualifiziert, daß jede Möglichkeit einer nachteiligen Wirkung ausgeschlossen wird.

Bei oraler Anwendung ist der pharmazeutische Träger das unverdauliche, zusammenhängende, feste Streckmittel einer Tablette, einer beschichteten Tablette, Pille oder sübünguaicn Tablette, der unverdauliche Behälter einer Kapsel, der unverdauliche und gewöhnlich mit Geschmacksstoffen versehene feste Träger eines Pulvers oder eines Granulats oder das gewöhnlich mit Geschmacksstoffen versehene, unverdauliche wäßrige oder nichtwäßrige flüssige Medium eines Sirups oder Elixiers. Im allgemeinen enthält der Träger eine oder mehrere Substanzen, die als Verdünnungs-, beziehungsweise Streck-, Dispergier-, Suspendier-, Binde-, Gleit-, Konservier-, Verdickungs- oder Emulgiermittel, als oberflächenaktives oder als geschmackbildendes Mittel dienen. Der Träger kann ferner auch Substanzen zur Steuerung der Freigabe des Medikaments nach Verabreichung enthalt« n.

Bei Verabreichung der erfindungsgeitiäßen pharmazeutischen Zubereitung ist der Träger eine sterile injizierte flüssige Lösung oder ein Suspensionsmedium, wobei diese vorzugsweise isotonisch mit den Körperflüssigkeiten sind, die in der Nachbarschaft der vorgesehenen Injektionsstelle auftreten. Im allgemeinen wird der Träger eine oder mehrere Substanzen enthalten, die als Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatica dienen, weiche die Zubereitung mit der Körperflüssigkeit, dem Suspendier- oder dem Verdikkungsmittel isotonisch machen. Darüber hinaus kann eine Injektionslösung oder -suspension aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden.

Bei rektaler Anwendung ist der Träger ein Grundmaterial mit niederem Schmelzpunkt, das geeignet ist, die Verbindung oder ihre Salze für die pharmakologische Funktion freizusetzen, wobei das Basismaterial geeigneterweise ein Suppositorium ist.

Obwohl auch andere Verabreichungswege möglich sind, werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugterweise oral und parenteral verabreicht, und besonders bevorzugt wendet man sie in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen an. Die einzelnen Verabreichungsformen sind Einzeldosis-Ampullen oder Mehrfachdosis-Phiolen oder Tabletten, Pulver, sublinguale Tabletten und Kapseln. Der besonders bevorzugte Verabreichungsweg ist oral.

Selbstverständlich sollte die absolute Menge an wirksamer Verbindung, die in irgendeiner diskreten Dosiseinheit vorhanden ist, diejenige Menge nicht übersteigen, die für den verhältnismäßigen Anteil und den vorgesehenen Verabreichungsweg geeignet ist, sollte aber andererseits auch wünschenswerterweise so groß sein, daß der gewünschte zu verabfolgende verhältnismäßige Anteil durch eine geringe Anzahl von Dosiseinheiten, vorzugsweise als Einzeldosis, erreicht wird. Im allgemeinen kann festgestellt werden, daß der bevorzugte Dosierungsbereich für einen Erwachsenen im Bereich von 1 bis 100 mg, insbesondere 2£ oder sogar 10 bis 50 mg pro Dosis liegt, wobei diese Dosis wünschenswerterweise zumeist dreimal täglich verabreicht wird, so daß der Bereich auf eine Höhe von möglicherweise 200 mg oder sogar 500 mg ausgedehnt ίο werden kann.

Bei gesteuerter Freisetzung der erfindungsgemäß in den pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenen wirksamen Verbindung kann die Zubereitung das Mehrfache der Einzeldosis enthalten.

'^s Beispiel 1

Eine Lösung von 2-PhenoxyäthyItriphenylphosphoniumbromid (92,6 g, 0,2 Mol) in Dime thy Isulfoxid (130 ml) wird im Verlaufe von 45 Minuten zu einer gerührten

zo Lösung von Methylamin (24,8 g, 0,8 Mol) in Dimethylsulfoxid (75 ml) zugetropfL Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend Äther im Oberschuß zugegeben und der ausgefällte pastöse Feststoff mit Aceton trituriert. Man erhält 62,5 g eines weißen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239°C. LUiikristallisation aus einem Äthanoi/Äthylacetat-Gemisch lieferte 57 g (71%) 2-Methylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 241°C.

ίο Eine Lösung von Butyllithium (1 Moläquivalent) in Äther wird im Verlaufe von 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von fein vermahlenem 2-Methylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid (24,0 g, 0,06 Mol) in Äther (200 ml) zugetropft Dann wird eine

Lösung von Benzophenon (103 g, 0,06 Mol) in Äther (50 ml) tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten zugegeben und das Gemisch 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch, wird dann abgekühlt, Wasser (100 ml) tropfenweise zugegeben, die

AO Ätherschicht abgetrennt und mit 4 n-Salzsäure extrahiert Der Säureextrakt wird mit überschüssiger konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung behandelt und die ausgefällte Base mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit warmem Petroläther (Siedepunkt 30 bis 40° C) extrahiert, der Extrakt filtriert und eingedampft Man erhält 7,2 g (54%) im wesentlichen reines 3-Methylamino-l,l-diphenyl-propen-(l);

Siedepunkt 132 bis 134°C/0,06 mm Hg.

Dieses Produkt wurde nach bekannten Verfahren in das Hydrochlorid umgewandelt, zum Beispiel durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und nachfolgendem Eindampfen unter Bildung des Hydrochlorids als weißem Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol oder Äthylacetat.

Beispiel 2

Es wurden Tabletten der nachfolgenden Zusammensetzung hergestellt:

3-Methylamino-1,1 -diphenyl-

propen-(l).Hydrochlorid 100 mg

Lactose B. P. (British Pharmacopoeia) 150 mg Stärke B. P. 30 mg Gelatine B. P. 4 mg Magnesiumstearat B. P. 4 mg

Das Hydrochloric!, die Lactose und die Stärke wurden granuliert, wobei eine wäßrige alkoholische Lösung von Gelatine verwendet wurde, Das Magnesiumstearat wurde den getrockneten Granulaten vor dem Pressen zugegeben.

Beispiel 3

Es wurden Injektionslösungen der nachfolgenden Zusammensetzung hergestellt:

3-Methylamino-1,1 -diphenylpropen-(l).Hydrochlorid 25 mg

Wasser für Injektionen B. P. ad 1 ml

Die Lösung wurde in einem verschlossenen Behälter durch Erhitzen in einem Autoklav oder mittels Filtration sterilisiert und dann aseptisch in vorher sterilisierte Behälter abgefüllt.

Wenn das Injektionsmaterial in Mehrfachdosisbehälter verpackt werden sollte, wurde der Injektionslösung Chlorkresol B. P. 0,1 GewJVol. oder Pheno! 0,5 Gew7VoI. als Baktericid zugesetzt

Beispiel 4

Es wurde ein Sirup für orale Anwendung der nachfolgenden Zusammensetzung hergestellt:

3-Methylamino-1,1 -diphenyl-	25 mg
propen-( I ).Hydrochlorid	2,000 g
Saccharose B. P.	0,4000 g
Glycerin B. P.	0,0025 ,1
Orangenöl B. P.	5,000 mg
Natriumbenzoat B. P.	5,000 mg
Methylhydroxybenzoat B. P.	0,25 ml
Alkohol 95% B. P.	ad 5 ml
Gereinigtes Wasser

Eine Lösung von Orangenöl in Alkohol wird einer Lösung der anderen Bestandteile in gereinigtem Wasser zugegeben. Das Volumen wird eingestellt und die Zubereitung filtriert.

Beispiel 5 Eine Martgelatinekapsel wird wie folgt hergestellt:

3-Methylamino-l,l-diphenyl-

propen-(l).Hydrochlorid 50 mg

Lactose B. P. 150 mg

in jeder Kapsel.

ι ο Eine Verdünnung der Verbindung in der Lactose wird in Hartgelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 6 Eine weitere Tablette wird wie folgt hergestellt:

3-Methylamino-1,1 -diphenylpropen-(l).Hydrochlorid 25 mg

Mikrokristalline Cellulose 100 mg

ίο Lacvose B. P. 50 mg

Stärke B. P. 20 mg Methylhydroxyäthylcellulose 3 mg Manesiumstearat B. P. 2 mg

in jeder Tablette. 25

Das Hydrochlorid, die mikrokristalline Cellulose und die Lactose werden granuliert, wobei eine wäßrige alkoholische Lösung der Methylhydroxyäthylcellulose verwendet wird. Stärke und Magnesiumstearat werden den getrockneten Granulaten zugegeben und das Gemisch in Tabletten gepreßt.

Beispiel 7 Es werden Suppositorien wie folgt hergestellt:

3-Methylamino-1,1 -diphenylpropen-(l).Hydrochlorid M) mg

Kakaobutter U.S.P. (US-Pharmacopoeia) ad 2,5 g

Die Verbindung wird geschmolzener Kakaobutter zugesetzt und die Suppositorien durch Gießen der Suspension in Formen und Abkühlen hergestellt.

Claims (2)

Patentansprüche;

1. Antidepressionsmittel, bestehend aus 3-Methylamino-l,l-diphenyl-propen-(l) oder einem Salz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylaminol,l-di-phenyl-propen-(l), dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenoxyäthyltriphenylphosphoniumbromid mit Metiiylamin in einem Lösungsmittel umsetzt, das so erhaltene 2-Methylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid mit einer starken, wasserfreien Base in Dimethylsulfoxid in das entsprechende Phosphoran umwandelt und mit Benzophenon in einem nichtpolaren Lösungsmittel umsetzt.