DE1768331A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Aminopropenderivaten - Google Patents

Description

!,Merck 17- April 1968

Aktiengesellschaft

Darmstadt

Heues Verfahren zur Herstellung von Aminoprop€nderivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung Ton Aminopropenderivaten durch Addition H-acider Verbindungen an Aminopropinverbindungen mit anschließender Umlagerung, das darin besteht, daß man eine Ausgangsverbindung der Tormel I

IT Ο worin

- C & C-C-R _R1 _{lind R}2 ^₆₁₀J_{1 oder ver8C}hieden

_R2 sind und H, Alkyl, Aryl,

/j\ Aralkyl oder Cycloalkyl

bedeuten und

R³ H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl Alkoxy oder gegebenenfalls alkyliertes Amino bedeutet

mit einer H-aciden Verbindung der Formel II

worin

B7 den anionischen Rest einen zur Addition an C-C-Mehrfachbindungen befähigten Protonensäure, Alkoxy,

1 0 9 8 A A / 1 8 8 3 -^⁰*⁷' ^⁸^⁰³^· AlkylthK

»5

Arylthio oder -Nv ^- bedeutet

und R

wobei R und R gleich oder verschieden sind und die Bedeutung von Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl haben

gegebenenfalls über eine primär gebildete Aminopropenalver bindung der Formel III

worin H¹ -H*

CH-C-R-

die angegebene Bedeutung haben,

(III)

su Verbindungen der Formel IV 0

\j*CH-C-N

(IV)

worin R¹ -R*

die angegebene Bedeutung haben und die Reste R und

1 2
R auch vertauscht sein

können,

umsetzt und gegebenenfalls eine dabei bevorzugt erhaltene eis-Verbindung IV in die entsprechende trans-Verbindung überführt.

Ferner umfaßt die Erfindung Verbindungen der oben angegebenen Formel IV, wobei jedoch, sofern R^ = H und R und R β CH, sind, R andere Reste als OCH^ oder OCpHc bedeutet.

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Außerdem sind insbesondere die Verbindungen der angegebenen Formel IV Gegenstand der Erfindung, sofern sie nach dem beanspruchten Verfahren hergestellt werden.

Das Verfahren der Erfindung ist neuartig. In der Literatur sind bisher noch keine analogen Verfahren beschrieben. Es ist als überraschend anzusehen, daß durch die Anlagerung von H-aciden Verbindungen an Aminopropinverbindungen der obigen Formel I in glatter Reaktion die erfindungsgemäßen Umlagerungsprodukte IV entstehen. Die vorliegende Erfindung erschließt erstmals einen neuen Syntheseweg zur Herstellung von wertvollen Zwischenprodukten, die beispielsweise für den Aufbau von Heterocyclen verwertet werden können, welche zur Herstellung von Pharmazeutika oder Farbstoffen wichtig sind.

Im folgenden wird das Verfahren der Erfindung.näher beschrieben:

Als Ausgangsprodukt I werden Verbindungen verwendet, in denen die verschiedenen Substituenten die folgende Bedeutung haben:

1 2
R und R sind gleich oder verschieden und bedeuten H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl. Bevorzugt sind solche Verbin- ·

1 2
düngen I, in denen R=R ist. Insbesondere kommen Verbin-

12
düngen, in denen R bzw. R = H, niederes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methyl oder Äthyl, Phenyl oder gegebenenfalls auch Benzyl oder Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeutet, in Frage. Besonders bevorzugt sind die Reste R = R = CH, oder C₂Hc.

R^ bedeutet H, Alkyl, insbesondere niederes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen wie Methyl oder Äthyl, oder Aryl, insbesondere mit bis zu 10 C-Atomen wie Phenyl, oder Cycloalkyl, insbesondere mit 5-8 C-Atomen wie Cyclohexyl, oder Alkoxy, insbesondere niederes Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen wie Methoxy,

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oder Äthoxy, oder gegebenenfalls alkyliertes Amino, insbesondere NHp oder durch niederes Alkyl, wie Methyl oder Äthyl, oder gegebenenfalls auch durch Phenyl mono- oder disubstituiertes Amino, z. B. Dimethylamine oder Diäthylamino. Ein bevorzugtes Ausgangsprodukt der Formel I ist 3-Dimethylaminoprop-2-in-1-al (obige Formel I, worin R¹,R² = CH₅, R⁵ = H ist).

In den H-aciden Verbindungen der angegebenen Formel II hat der Substituent R^ die folgende,Bedeutung:

Anionischer Rest einer zur Addition an C=C-Bindungen befähigten Protonensäure, insbesondere anionischer Rest einer starken Mineralsäure wie einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem -Cl, -Br, -J, oder -OSCUH oder -ΟΡΟ,Ηρ oder gegebenenfalls anionische] Rest einer mono- oder dialkylierten, -arylierten"oder -aralrlierten Phosphorsäure, wie Mono- oder Di-methyl-, -äthyl- bzw Losphorsäure. Ferner kann R auch den anionischen Rest einer Carbonsäure wie Formyloxy, Acetoxy, Propoxy, Butoxy oder gegebenenfalls auch den anionischen Rest einer beispielsweise durch Dialkylamino und insbesondere durch Halogen, wie Cl oder Br, substituierten Carbonsäure, ferner den anionischen Rest einer Sulfonsäure, beispielsweise einer Alkyl- oder Aryl-sulfonsäure, wie p-Toluol-, oder p-Bromphenyl- oder Methyl-sulfonsäure. Besonders bevorzugt sind hierbei die Reste von Mineralsäuren und niederen Carbonsäuren, insbesondere -Cl und -OCCH*·

Außerdem kann R auch Alkoxy oder Alkylthio, insbesondere mit jeweils bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy oder auch Methyl- oder Äthylthio, sowie Aroxy oder Arylthio, vorzugsweise mit bis zu 10 C-Atomen, insbesondere Phenoxy oder Phenylthio, oder auch Aralkoxy oder Aralkylthio, vorzugsweise Benzyloxy oder Benzylthio, bedeuten.

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Ein weiterer Substituent für R^ ist der Aminorest -NR^R ,

«5 β

wobei R^ und R gleich oder verschieden sind und Alkyl, vor zugsweise niederes Alkyl wie Methyl oder ithyl, Aryl, insbe-..sondere mit bis zu 10 C-Atomen wie Phenyl, Aralkyl, insbesondere mit bis zu 10 C-Atomen wie Benzyl, oder Cycloalkyl, insbesondere mit 5-8 C-Atomen wie Cyclohexyl, bedeuten. Vorzugsweise ist hierbei R » R .

Die Umsetzung der Ausgangsprodukte I mit den Verbindungen II

im Verfahren nach der Erfindung wird in einem wasserfreien . M inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen vor allem in Präge:

Aliphatische oder cyclische Äther wie Dimethyl- oder Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen, ferner flüssige inerte Carbonsäureester wie Essigester, flüssige inerte Nitrokohlenwasserstoffe wie Nitrobenzol oder -Nitromethan, Acetonitril oder gegebenenfalls aromatische flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol. Bevor zugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Diäthyläther.

Beispielsweise kann die Umsetzung so durchgeführt werden, daß das Ausgangsprodukt I in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorgelegt wird und die H-acide Verbindung, gegebenenfalls ebenfalls verdünnt mit einem inerten Lösungsmittel, zugefügt wird. Die Verbindung II wird hierbei vorteilhaft in äquivalenter Menge oder auch, sofern die Reaktionspartner langsam reagieren, im Überschuß angewandt. In Abhängigkeit von den jeweils angewandten Reaktionsbedingungen, insbesondere der Temperatur und von der Natur der Ausgangsprodukte gelangt man entweder direkt zu den Produkten der angegebenen Formel IV oder zuerst zu den Produkten III, welche dann in die Verbindungen IV nachträglich umgewandelt werden können.

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Beispielsweise kann man durch Umsetzung von 3-Dimethylaminoprop-2-in-l-al mit Salzsäure bei - 20° zu dem primär entstehenden entsprechenden Aldehyd der obigen Formel III, in dem R¹ und R² β Methyl, R*'= Cl und r' = H bedeuten, gelangen. Durch Destillation des Reaktionsgemische bzw. der unter schonenden Bedingungen erhaltenen Verbindung III erhält man dann durch Umlagerung die entsprechende Verbindung IV der Formel

)c=c(

Cl H

c=c(

(ITa)

in der die Substituenten Cl und CON(CH,)₂ in trans-Stellung zueinander stehen.

FUhrt man die analoge Reaktion an einem Ausgangsprodukt I, in dem R und R = CH, und R*= H bedeuten, bei beispielsweise 0 - 20° mit Eisessig (Verbindung II, worin R^ = CH»COO) durch, so erhält man eine entsprechende Verbindung der Formel (IV b)

H H
V/
H

V/

₃CCO C-N(CH₃)
0 0

(IV b)

in der die Substituenten Acetoxy und CONCcH,^ in cis-Stellung zueinander stehen.

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Durch Umsetzung desselben Ausgangsproduktes, bei beispielsweise Zimmertemperatur, mit Methanol oder Äthanol erhält man

1 2 die entsprechende Verbindung III, in der R und R = CH,, R^ = H und R^ = OCH₅ oder OC₂H₅ ist. Diese Verbindung lagert sich bei höherer Temperatur, z. B. bei ca. 60° C, in die entsprechende Verbindung (IV c) der Formel

• H COCH,

(CH₃)₂N H (IV c)

um, in der die Reste N(CH₃)₂ und -COCH₃ in trans-Stellung zueinander stehen.

Sofern als Reaktionspartner II ein Alkohol wie Methanol oder Äthanol gewählt wird, empfiehlt es sich, diese Verbindung II im Überschuß einzusetzen.

Auch bei der Umsetzung eines Ausgangsproduktes I, in dem R und R = CH₃ und R*= H bedeuten, mit Diäthylamin (Verbindung II, in der R^" = N(C₂Hc)₂ ist), erhält man ein Primärprodukt

der obigen Formel III, in der R⁴ = (C₂Hc)₂N bedeutet, das bei höherer Temperatur ebenfalls in eine entsprechende Verbindung IV umgelagert werden kann.

Allgemein können bei niedrigeren Temperaturen Verbindungen der obigen Formel III erhalten werden, die bei erhöhter Temperatur in Verbindungen der Formel IV übergeführt werden. Es hat sich gezeigt, daß man im Verfahren der Erfindung bei Addition von Protonsäuren II Verbindungen IV erhält, in denen

1 2

der Aminorest NR R an die im obigen Formelbild IV einge-

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zeichnete CO-Gruppe gewandert ist. Bei Addition von Alkoholen II erhält man Verbindungen der Formel IV, in denen der Rest R = Alkoxy an die im obigen Formelbild IV eingezeichnete CO-Gruppe gewandert ist.

Nach der Erfindung kann man ferner eine nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung IV, in welcher die Sub-

Q R -CNc

stituenten .

^ und -CNc *>^ζν· ^die Substituenten

V²

Ϊ4

-CR

/ Ϊ4

-N; und -CR in cis-Stellung zueinander stehen, durch

die für die eis- trans-Umlagerung üblichen Verfahren in die entsprechende trans-Verbindung überführen. Geeignet, sind hierfür thermische Verfahren, z. B. Erwärmen der cis-Verbindungen beispielsweise auf Temperaturen zwischen 20° und 80°. Ferner kann durch Lichteinwirkung bzw. UV-Bestrahlung eine cis-Verbindung in eine trans-Verbindung umgewandelt werden. Außerdem führt auch die Behandlung von cis-Verbindungen der Formel IV mit sauren Agentien, insbesondere Protonensäuren oder Lewis-Säuren, zu den entsprechenden trans-Verbindungen.

Die näheren Bedingungen für die eis- trans-Umlagerung sind z. B. beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band IV/2 (1955), G. Thieme Verlag, Stuttgart, Seite 44/45.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukte I können beispielsweise durch Umsetzung von Aminopropenverbindungen der Formel _R1_R2_N__CH=CHJ_R3 _mlt Halogen und" nachfolgender Halogenwasserstoffabspaltung mit Basen erhalten werden. " '

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Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. · . ·

Beispiel 1

Zu 1,0 g 3-Dimethylaminoprop-2-in-1-al in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird die äquivalente Menge HCl in Tetrahydrofuran "bei - 20° C tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden "bei - 20° gehalten, "bis sich der zunächst ausfallende Niederschlag gelöst hat, hierauf eingeengt und im Kugelrohr bei 10~* Torr/20⁰ C destilliert. Man erhält 1,1 g (80 % d. T.) trans-3-Ohlor-N,N-dimethylacrylamia UV (η-Hexan):λ max (log £) = 2T6~nm (4,13), 246 (3,55).

Der primär entstehende Aldehyd (Pormel III, worin R ,R = CH^, R^ = H und R^ = Cl ist) kann bei sehr schonendem Aufarbeiten ohne Destillation isoliert werden.

Beisp'iel 2

0,5 g 3-Dimethylaminoprop-2-in-1-al werden mit 1,5 g Methanol 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten, anschließend wird das Gemisch eingeengt und destilliert. Man erhält 0,60 g (92 # d. T.) " 3-Methoxy-3-dime thylaminoprop-2-en-1-al .·

0,6 g 3-Dimethylaminoprop-2-in-1-al werden mit 2 g Methanol 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten; anschließend wird das Gemisch eingeengt, mit 5 ml Chloroform versetzt und 3 Tage bei 60° C gehalten. Hierauf wird die Mischung erneut eingeengt, Chromatograph!ert an Kieselgel mit CH₂Cl₂ und. CH₂Cl₂ / Tetrahydrofuran 2:1 und schließlich im Kugelrohr destilliert. Man erhält 450 mg (57 1° d. T.) trans-3-Dimethylaminoactfylsäuremethyl-* ester. Fp 46 - 47° C, UV (CH₂Cl₂)Xmax (log"£J ='278~nffi~(4,28).

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Beispiel 3

1,0 g Dimethylaminopropinal in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei - 30° mit 0,75. g Eisessig in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Man läßt eine Stunde ausreagieren, engt schonend ein (Temperatur nicht über 30°) und erhält 1,6 g cis-3-Acetoiy-ff,H-dimethylacrylamid.

Man destilliert im Kugelrohr (1(T* Torr, 50 - 60°) und erhält 1,28 g (81 $>) cis/trans^-Acetoxy-HjH-d^ethylacirylamid. Bei längerem ca. 4tägigem Stehen in" Lösung (CHCl₅) bei ca. 60° lagert sich das cis-Isomere ins trans-Isomere um.

UV (Hexan) cis/trans: 7\ max = 214,5 nm ....

NMR (C]X)I₅): trans-Isomeres; 1,73 T/D(J=12 cps)/lH, 3,73 T/D/lH

6,93 r/S/6H, 7,79 T/S/3H.

cis-Isomeres: 2,58 T/D(J= 7,7 cps)/lH, 4,43

T/D/IH, 6,90 rund 6,94 T72S/6H, 7,75 T/S/3H.

Beispiel 4

0,6 g 3-Dimethylaminopropinal werden mit 4 g absolutem Äthanol versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Man engt ein und erhält nach Destillation im Kugelrohr (10"** Torr, 70°) 0,74 g (86 #) Additionsprodukt.

UV (CH₂Cl₂)*max (£) = 289 (22*100).

NMR (CDCl₃): 0,67 T/D (J = 8 cpe)AH, 5,39 T/D/m, 5,88 2/Q/2H,

7,05 T/S/6H, 8,63 77T/3H.

Bei mehrtägigem Erhitzen der obigen Lösung auf 60° erfolgt teilweise Umlagerung zu trans-3-Wjnethylamino-acrylsäure-

äthylester.

NMR.-Spektrum: Vinylprotonen bei 2,43 77D(J*=13 cps) und 5,40 r/D(J=13 cps).

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Beispiel 5 .

Zu einer Lösung von 1 g Dimethylaminopropinal in 9 g Tetra- --chlorkohlenstoff werden bei Raumtemperatur 740 mg Diäthylamin gegeben. Die Mischung wird 2 Tage "bei Raumtemperatur gehalten. Man engt hierauf ein und erhält 1,8 g rohes Additionsprodukt (trans-ß-(Diäthylamino)-acrylsäure-lf,li-dimethylamid). Nach Chromatographie (neutrales Aluminiumoxid, CHpCIp) u*¹*! Kugelrohrdestillation (10~⁴ !Dorr, 40^?) erhält man 1,2 g (70 # d. T.) reines Additionsprodukt.

UV(CH₂Cl₂): λ max (£) =304 (17500), 260 (5900), HMR (CDC]₅): ^OST/DU=? cps)/lH, 5,82 T/D/ϊΆ, 6,78 T/Q/4H, 7,17 77S/6H, 8,90 T/T/6R. In geringer Menge ist das transkonfiguierte TJmlagerungsprodukt durch 2. schwache Dubletten (J = 13 cps)bei 2,72'T/D und 5,22 r/D für die Tinyl-H nachweisbar.

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Claims (6)

Patentansprüche

1. Neues Verfahren zur Herstellung von Aminopropenderivaten durch Addition von H-aciden Verbindungen an Aminopropin-{ verbindungen mit anschließender Umlagerung, dadurch gekenn-I zeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel I

R Q worin

tt "5 12 -R R und R gleich oder verschieden

_R2 sind und H, Alkyl, Aryl,

Aralkyl oder Cycloalkyl bedeuten und

N-C= C-C-I

(D

R³ H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkoxy oder gegebenenfalls alkyliertes Amino bedeutet

mit einer H-aciden Verbindung der Formel II

worin (II)

R den anionischen Rest einer zur Addition an C-C-Mehrfachbindungen befähigten Protonensäure Alkoxy, Aroxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio oder

bedeutet, wobei

R⁶

Έ? und R gleich oder verschieden sind und die

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Bedeutung von Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl haben

gegebenenfalls über eine primär gebildete Aminopropenalverbindung der Formel III

,0-

worin

3

CH-c-ir

"1 Λ

R -'R die angegebene Bedeutung haben

(III)

zu Verbindungen der Formel IV

.C=CH-C-

worin
E¹ -

(IV)

die angegebene Bedeutung

haben und die Reste R

1 und -NR R auch vertauscht

werden können

umsetzt und gegebenenfalls eine dabei bevorzugt erhaltene cis-Verbindung IV in die entsprechende trans-Verbindung überführt.

2. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel III.

3. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel IV, worin jedoch, sofern R⁵ = H ist, nicht gleichzeitig R¹ und R² =.CH₃ und R⁴ = OCH, oder OC₀Ht- ist.

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4. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln III und IV, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch

5. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel III, worin

Rl _ TJ^ _ ητι = Λ — vil^f

R³ = H

R⁴ = Cl, CH₃COO, (C₂H₅)₂N-, CH₃O oder C₂H₅O- ist.

6. Folgende Verbindungen nach Anspruch 3 und 4:

a) H^ J

C=C (trans-Form)

Cl

HH b) C=C (cis-Form)

⁷ ν

c) /^G=CVv (trans-Form)

H₃CgO H

d) C=C (trans-Form)

(C₂H₅ )₂N H

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