DE1470325C - Verfahren zur Herstellung von Azepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AzepinenInfo
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Description
Monocyclische Azepine mit der Gruppierung
■ \\ Ν— · II
■ \\ Ν— · II
konnten bislang noch nicht hergestellt werden.
Es wurde nun gefunden, daß man Azepine der allgemeinen Formel
— COO-Alkyl
III
die im Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste oder den Methoxyrest oder ein Halogenatom
substituiert sind, erhält, indem man Benzol, alkyliertes Benzol, Anisol oder Monohalogenbenzol
im Überschuß mit einem Amido-ameisensäurealkylester bei bis zu 200°C erhöhter Temperatur oder
unter Bestrahlung mit UV-Licht (gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur), gegebenenfalls in Anwesenheit
eines inerten Lösungsmittels, umsetzt.
Für das Verfahren können beispielsweise Toluol,
die Xylole, Mesitylen, Anisol und Chlorbenzol als Ausgangsstoffe eingesetzt werden.
Die Reaktion verläuft unter Verwendung von Benzol als Ausgangsstoff nach folgendem Schema:
= N-H-COOC2H5
N — COOC2H5
V
V
+ Ii-COOC2H5
IV
IV
Das Verfahren wird wie folgt ausgeführt: Der Azidoameisensäurealkylester wird in Benzol bzw.
dem gemäß vorstehender Definition substituiertes Benzolderivat, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme
eines inerten Lösungsmittels, falls das Benzolderivat bei der Reaktionstemperatur fest-ist, gelöst, und die
Reaktionsmischung wird dann entweder mit Ultraviolettlicht bestrahlt, gegebenenfalls bei erhöhter
Temperatur, oder sie wird auf bis zu 200° C, vorzugsweise auf 100 bis 200° C erhitzt. Dabei geht der
Azidoameisensäurealkylester rasch unter Stickstoffabspaitung offenbar in das reaktive Radikal
]3 —COO Alkyl
über und dieses reagiert mit dem eingesetzten Benzol(derivat) vermutlich zunächst unter Bildung
eines Aza-norcaradiens vom Typ V, das sich dann unter den Reaktionsbedingungen sogleich in das
valenzisomere Azepinderivat der Formel VI bzw. der allgemeinen Formel III umwandelt. Die Ausbeuten
an Endprodukt liegen dabei im allgemeinen zwischen 70 und 95% der Theorie.
Im Gegensatz zu der in »Tetrahedron Letters«, 1962, S. 277 bis 280 beschriebenen Anlagerung von
Azidoameisensäureestern an olefinische Doppelbindungen unter Bildung eines N-Carbäthoxyaziridins
entstehen erfindungsgemäß gegenüber der Ausgangsverbindung ringerweiterte Verbindungen. Die Struktur
der letzteren ist durch UV- und NMR-Spektroskopie eindeutig bewiesen. Das UV-Spektrum des
N-Carbäthoxyazepins zeigt in η-Hexan zwei Maxima, und zwar bei 208 ηΐμ (log ε 4,44) und 330 m μ,
(log e 2,72). Ein Aza-norcaradien-System vom Typ I
müßte hingegen im UV-Bereich ein charakteristisches Dien-Spektrum mit einem Maximum bei etwa 260 ΐτίμ
liefern. Das NMR-Spektrum des N-Carbäthoxyazepins zeigt neben den charakteristischen Signalen
für die Äthylprotonen der Estergruppierung (Quartett bei 5,8 τ und Triplett bei 8,7 τ) ein Multiplen
für die sechs olefinischen Ringprotonen zwischen 3,7 und 4,7 τ. Eine Verbindung vom Typ I kann im
»olefinischen Bereich« des NMR-Spektrums nur ein Signal für vier Protonen zeigen und muß außerdem
ein weiteres Signal zwischen 6 und 7 τ für die beiden an den .Verknüpfungsstellen von 3- und 6-Ring
stehenden Protonen aufweisen. Derartige Signale wurden jedoch in den NMR-Spektren der nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte niemals beobachtet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind.auf Grund ihrer pharmakologischen
Eigenschaften oder als Ausgangsstoffe für neue Verbindungen wertvoll.
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäureäthylester in 250 ecm reinstem Benzol wird bei 60 bis
70° C 60 Stunden mit Ultraviolettlicht (Quecksilber-Hochdruckbrenner Q 81, Modell Hanau) bestrahlt.
Dabei tritt eine Reaktion unter Stickstoffentwicklung und Gelbfärbung der Lösung ein. Anschließend
werden das Benzol und der nicht umgesetzte Azidoameisensäureäthylester im Vakuum abdestilliert. Der
gelbbraune Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält das N-Carbäthoxyazepin in einer
Ausbeute von 67% der Theorie als gelbes öl mit einem Siedepunkt von 46 bis 47 0C bei einem Druck
von 0,005 Torr (Sdp.20 1300C).
B e i s ρ i e 1 2
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäuremethylester in 250 ecm reinstem Benzol wird 60 Stunden
bei etwa 70°C mit Ültraviolettlicht gemäß Beispiel 1 bestrahlt. Nach dem Abdestillieren des Benzols und
des nicht umgesetzten Azidoameisensäuremethylesters im Vakuum wird der gelbrote Rückstand im
Hochvakuum destilliert. Das N-Carbmethoxyazepin wird in 60- bis 70%iger Ausbeute als gelbes öl mit
einem Siedepunkt von 51 bis 52CC bei einem Druck von 0,3 Torr erhalten.
B e i s ρ i e 1 3
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäuremethylester
in 250 ecm destilliertem Toluol wird 42 Stunden bei 1000C mit Ultraviolettlicht gemäß Beispiel 1 bestrahlt.
Anschließend wird das Toluol und der nicht umgesetzte Azidoameisensäuremethylester im Vakuum
abdestilliert. Der orange Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das N-Carbmethoxy-methylazepin
wird als Isomerengemisch in Form eines gelben Öls mit einem Siedepunkt von 49 bis 58° C
bei einem Druck von 0,005 Torr in 42%iger Ausbeute erhalten.
B e 1 s ρ 1 e I 4
Eine Lösung"von 10 g Azidoameisensäuremethylester in 250 ecm reinstem o-Xylol wird zum Sieden
erhitzt und entsprechend Beispiel 1 mit Ultraviolettlicht bestrahlt. Nach etwa 20 Stunden wird das
o-Xylol zusammen mit dem nicht umgesetzten Azidoameisensäuremethylester im Vakuum und der rote
Rückstand im Hochvakuum destilliert. Es wird ein Gemisch der Isomeren des N-Carbmethoxy-dimethylazepins
als gelbes öl mit einem Siedepunkt von 69 bis 78 0C bei einem Druck von 0,0001 Torr erhalten.
Entsprechend der Stellung der Methylgruppen im o-Xylol dürften auch bei dem in 37%iger Ausbeute
gewonnenen Isomerengemisch die Methylgruppen bei allen Isomeren an benachbarten Kohlenstoffatomen
stehen.
25
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäuremethylester in 250 ecm reinstem p-Xylol wird 48 Stunden
bei 1250C mit Ultraviolettlicht entsprechend Beispiel
1 bestrahlt. Nach beendeter Reaktion wird das p-Xylol zusammen mit nicht umgesetztem Azidoameisensäuremethylester
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum
das N-Carbmethoxy-3,6-dimethylazepin in 40- bis 45%iger Ausbeute als gelbes öl mit einem
Siedepunkt von 71 bis 73 ° C bei einem Druck von
0,001 Torr. Daneben wird in geringer Ausbeute ein isomeres N-Carbmethoxy-dimethylazepin, ebenfalls
als gelbes öl, mit einem Siedepunkt von 59 bis 71'C bei einem Druck von 0,001 Torr erhalten.
B e i s ρ i e 1 6
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäuremethylester in 250 ecm reinstem Mesitylen wird etwa
50 Stunden bei 700C mit Ultraviolettlicht nach Beispiel
1 bestrahlt/ Anschließend werden das Mesitylen und der nicht umgesetzte Azidoameisensäuremethylester
im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand wird nach der Hochvakuumdestillation das N-Carbmethoxy-2A6-trimethylazepin in 39%iger
Ausbeute als gelbes öl mit einem Siedepunkt von 90 bis 95 C bei einem Druck von 0,0001 Torr erhalten.
B e i s ρ i e 1 7
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäuremethylester in 250 ecm frisch destilliertem Anisol wird
15 Stunden bei 9O0C mit Ultraviolettlicht entsprechend Beispiel 1 bestrahlt. Nach Entfernen des
Anisols im Vakuum wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Dabei wird ein Gemisch der
isomeren N-Carbmethoxy-methoxyazepine in 7%iger Ausbeute als gelbes öl mit einem Siedepunkt von
71 bis 78C bei einem Druck von 0,0001 Torr erhalten.
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäureäthylester in 250 ecm frisch destilliertem Anisol wird auf
120 bis 130c C erhitzt. Nach etwa 4 Stunden ist die
Reaktion, die an der Stickstoffentwicklung verfolgt werden kann, beendet. Dann wird das Anisol im
Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Es wird ein Gemisch der isomeren
N - Carbäthoxy - methoxyazepine in etwa • 10%iger Ausbeute als gelbes öl mit einem Siedepunkt
von 81 bis 92 "C bei einem Druck von 0,0001 Torr erhalten.
Eine Lösung von 10 g Azidoameisensäureäthylester in 250 ecm frisch destilliertem Chlorbenzol
wird bei 120"C etwa .48 Stunden mit Ultraviolettlicht entsprechend Beispiel 1 bestrahlt. Danach wird
das Chlorbenzol im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Dabei wird ein
Gemisch der isomeren N-Carbäthoxy-chlorazepine in 27%iger Ausbeute als gelbes öl mit einem Siedepunkt
von 57 bis 68 C bei einem Druck von 0,01 Torr erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Azepinen der allgemeinen Formel( N — COO Alkyldie im Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste oder den Methoxyrest oder ein Halogenatom substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß Benzol, alkyliertes Benzol, Anisol oder Monohalogenbenzol im Überschuß mit einem Azido-ameisensäurealkylester bei bis zu 200° C erhöhter Temperatur oder unter Bestrahlung mit UV-Licht (gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur), gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, umgesetzt wird.
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