DE1768135A1 - Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

zur Patentanmeldung Fw
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Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone der allgemeinen Formel

^Rl

CfOOH

HO /' ^X> NH-N=C-R₀

worin R- und R₂ Wasserstoff oder Halogen, R„ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Carboxy- oder Carbalkoxy substituierten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituierten Benzylrest bedeutet.

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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung.der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nan

a)ρ-Hydroxypheny!hydrazine der allgemeinen Formel Il

II

oder deron Säureadditionssalze mit ^-Ketocarbonsäuren der Formel III

R₃-CO-COOH III

oder deren funktionollen Derivaten umsetzt, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

IV

worin R₁, R₀ und R₀ die oben angegebene Bedeutung

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BAD ORKBtNAL

Fw 5681

haben und R₄ einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, verseift oder

c) p-Hydrbxyphenyldiazoniurisalze der allgemeinen Formel

^Rl *
HO—f ^X\-N*N Tf V

in der R. und R., C ie oben angegebene Bedeutung haben und X~ ein Saureanion bedeutet, mit

Malonsäuren der allgemeinen Formel

COOII
H- C- R.,

ΓΟΟΗ

VI ·

nach Japp-Klin;;emann umsetzt, oder

d) p-Hydroxyphenylazoverbindungen der allgemeinen Formel

COOR.

-N-C-R.

Ti COOR,

VII

'in der R-, R,,, R₃ und It die oben angegebene Bedeutung habon, verseift und die erhaltenen Dicarbonsäuren partiell decarboxyliert, und gegebenenfalls * die Vorf ahrensprodukti· in physiologisch verträgliche

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BAD

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Salze durch Umsetzung mit Basen tiberführt.

a) Die fur das erfindungsgemäße Verfahren gemäß der Variante a) als Ausgangsprodukte verwendeten Balogen-substitulerten p-Hydroxyphenylhydrazlne der Formel (II) bzw. deren Säureaddltlonssale· kSnnen nach bekannten Methoden aus den entsprechend substituierten p-Hydroxyphenylaalnen, beispielsweise durch Diazotleren, Umsetzung zu den Diazosulfonaten, Reduktion zu den Hydrazosulfonaten und Spaltung zu den Säureadditionssalzen mit wässriger oder alkoholischer Säure hergestellt werden. Bosonders bevorzugt 1st aber als Ausgangsstoff das unsubstituierte p-Hydroxyphenylhydrazin. Es können Halogen-substituierte 4-IIydroxyphenylhydrazlne wie &- bxw. 3-ChIor-4-hydroxyphenylhydrazin oder z.B. 3,5-Dichlor-4-hy*droxyphenylhydrazin verwendet werden« Während die freien Basen unbeständige, leicht zersetzliche Flüssigkeiten oder Festkörper sind, sind die Säureadditionesalze gut zu handhabende, einigermaßen beständig«, kristalline Substanzen.

Als zweite Roaktionskoraponente kommen für dl« Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahren ού-Ketocarbonsäuren der Formel III lnfrage, beispielsweise OlfOXVlSttur·, Brenztraubensäure, 2-Oxo-l-valerlansäure, 2-0tt<>-eft»roa~ säure, Oxalesslgsäure, Methyl-oxalesslgsKur·, 2~0ato» adipinsäure, Phenylbrenztraubensäure, 4-Hydroxyphenylbrenstraubesssäure, 4-Hydroxy-3-methoxyph*mylsrvBStra,utes-+) Anstelle der freien Carbony!verbindungen der Formel III können auch deren funktlonellc Derivate eingesetzt werden, beispielsweise Oxime, Hydrazone, Phenylhydrazone, Semicarbazone, Imine, Azomethine, Aninale, Acetale, HaIbacetale oder Acetate. Anstelle der freien Säuren können auch Salze mit Basen zur Anwendung kommen.

4)säure, 2,4-Dlhydroxyphenylbrenstraubensäure.

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Die erfindungsgeraäße Umsetzung gemäß Variaute a) wird vorteilhaft in Wnsser und/oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser undjäethanol

oder in reinem Methanol oder Äthanol durchgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es jedoch bei Temperaturen von 10-15° zu arbeiten. Ss ist vorteilhaft, anstelle der freien p-Hydroxyphenyl hydrazin» die Säureadditionssalze anzuwenden, z.B. die Hydrochloride. Die Umsetzung kann dann In Gegenwart von schwach basischen Puffern, wie z.B. Natriumacetat, vorgenommen werden. Vorteilhaft ist es ferner, unter Ausschluß von Luftsauerstoff unter einem Schutzgas zu arbeiten oder der Lösung des p-Hydroxyphenylhydrazins ein schwaches Reduktionsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure, zuzusetzen, Idan kann die erfindungsgemäöe Umsetzung auch so ausführen, daß man ein p-Hydroxyphenylhydrazin in Anwesenheit einer ^Ketocarbonsäure in der ReaktionslÖV.ung direkt aus einer Vorstufe, z.B. einer p-Hydroxyphenylhydrazoacyl-Verbinduag in Gegenwart von wässrigen oder alkoholischen Säuren freisetzt. Infrage kommt z.B. eine p-Hydroxyphenylhydrazosulfonsaure oder ein Salz denselben.

b) Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß der Variant« b) kommen als Carbonsäureester der Formel IV z.B. die p-Hydroxyphenylhydrazone ties Brenstraubensäureäthylesters, 2-Oxo- butt er säurettthylesters, Phenylbrenztraubensäuremethylesters oder Glyoxylsäureäthylesters infrage.

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Die Herstellung dieser Verbindungen wird in Patentanmeldung (Fw 5679 B)

beschrieben.

Pie Verseifung dieser Kater gemäß Variante b) wird vorteilhaft in Wasser und/oder mit Wasser »ischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, DiMthjrlformamid oder Dlmethylsulfoxid in Gegenwart von Basen wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder in Gegenwart von Säuren wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Im Falle der tert.-Butyleeter kann die Verseifung sehr echonond in.Trifluoressigeäure bei Zimmertemperatur oder in einem inerten -Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure, z.B. p~ Toluolsulfonsäure oder Ameisensäure, b#i der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt worden.

c) Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß der Variante c) können p~HydroxyphenyΙα lazoniumsalze verwendet werden, die in an eich be^ kannter Weise aus den entsprechend substituierten p-Hydroxyphenylaminen durch Diazotleren hergestellt werden können. X" kann ein Säureanion sein Arie z. B.. Chlorid, Sulfat, Tetrafluoroborat oder Ac«tat. Als AusgangSBULterial kommen aber mich die entsprechenden p-Chlnondiazide lnfrage, die z.B. aus den/p-Hydroxyphenyldlazonlumsalzen sehr leicht durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise erhalten werden können.

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10S·* 1/1IH · BADDBK3W«.

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Als zweite Reaktionskomponente kommen außer Malonsäure selbst substituierte Malonsäuren infrage, beispielsweise Methylmalonsäure, Äthylmalonsäure, Xthoxycarbonyl-äthylmalonsäure, Benzylmalonsäure, 4-Methoxybenzyl-nalonsäure oder 3,4-Dimethoxybenzylmalonsäure.

Die erfindungsgemäße Umsetzung gemäß Variante c) wird uater den Bedingungen der bekannten Japp-Klingemannreaktion durchgeführt. Vorteilhaft wird in Wasser und/ oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen J| aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise Jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder Xthanol ausgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ißt es jedoch bei Temperaturen von -15° - +5 zu arbeiten. Die Umsetzung wird im alkalischen oder schwach sauren Medium, vorzugsweise bei einem pH zwischen 5 und 14 durchgeführt.

d) Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß Variante d) des Verfahrene kommen p-

Hydroxyphenylazoverbindungen mit substituierten Malon- ^j

säureestern infrage. Die beiden Reste R₄ können als niedermolekulare Alkylreste gleich oder verschieden sein und Methyl, Äthyl, Propyl aber auch tert.-Butyl bedeuten. Die Herstellung dieser Verbindungen ist in Patentanmeldung . ...... (Pw 5683) beschrieben.

Die erfindungsgemäße Verseifung gemäß Variante d) wird vorteilhaft in Wasser und oder mit Wasser mischbaren Losungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Basen wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-

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hydroxid oder Kaliumhydroxid oder la Gegenwart ▼on Säuren wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure in an sich bekannter Welse durchgeführt. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Im Falle der tert.-Butylester kann die Verseifung sehr schonend in Trifluoresslgsäure bei Zimmertemperatur oder.in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Ameisensäure, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die bei der alkalischen Verseifung erhaltenen Salze können mit Mineralsäuren in die Dicarbonsäuren überführt und durch Erwärmen der sauren Lösung In an sich bekannter Weise zu den Verfahrensprodukten decarboxyHert werden. Bei der sauren Verseifung werden die Verfahrensprodukt· direkt erhalten.

Die gemäß dem Verfahren gebildeten p-Hydroxyphenylhydrazone kristallisieren meist aus dem Reaktionsgemisch aus und können abfiltriert werden. Andernfalls kann man sie entweder durch schonendes Einengen der Reaktionslöaung oder durch vorsichtiges Versetzen alt Wasser kristallin aus dem Reaktionsgemisch abscheiden. Öle ferfahrensprodukte · sind schwach gelb bis or«ng·rot gefärbte kristalline Substanzen, die meist unter Decarboxylierung schmelzen. Sie sind Je nach Art der Substituenten in Wasser mehr oder weniger gut löslich .

Die Verlahrensproduktc können in Salze mit nichttoxischen

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BAD ORKStNAL

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Basen übergeführt werden. Geeignete Basen sind a.B, Alkali- und Erdalkal!hydroxide, Alkalicarbonate und -bicarbonate, ferner tertiäre Amine vie Triäthylaain.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten p-Hydroxyphenylhydrazone können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen Basen als Heilmittel verwendet warden. Sie besitzen eine 3ehr starke antibakterielle Aktivität, die sich insbesondere gegen gramnegative Keime, wie z.B. E.CoIi oder Bacterium proteus richtet und sind bekannten Bakteriostatika in ihrer Wirkung überlegen.

Die erfindungsgemäften Substanzen können als antibakterielle ausätze zu pharmazeutischen, kosmetischen oder technischen Produkten Verwendung finden. Sie können als Oberflächenantisoptika oder zur Desinfektion von Wunden lokal angewendet werden. Sie lassen sich jedoch auch zur Behandlung von Infektionen des Mund- und Rachenraumes verwenden. Bei peroraler Verabreichung werden sie im Harn in unveränderter Form ausgeschieden und verleihen dem Harn eine bakteriostatIsche Aktivität.

Die Verfahrensprodukte können - soweit sie für die Medizinische Anwendung infraee kommen - als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimengung pharmazeutisch üblicher inerter Hilfs- oder Trägeretoffe angewendet werden.

Mögliche Anwondungsformen sind z.B. Tabletten, Dragees, Salben, Cremes, Lotions oder Puder. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Metboden.

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Beispiel 1 Brenztraubensäure-ρ-hydroxyphenyIkydrazon

0,1 UoI ρ-Hydroxyphenylhydrazin · HCl (19,0 g «ines Produktes ν·η 85 %iger Reinheit) werden unter Rühren in 200 «1 Wasser suspendiert and bei.15° mit O,l Mol Brenztraubensäure (8,8 g) auf einmal versetzt. Ee entsteht eine klare dunkelgrüne Losung, aus der sich das Hydrazon abscheidet. Man rührt 1 Stunde oei Raumtotaper a tür, kühlt auf 0° ab, saugt ab und kristallieiert aus dledendea Wasser um.

Ausbeute: 15,8 g (81,5 % d.Th.) gelbe Kristalle vom Schmp. 146° unter Zersetzung.

Beispiel 2

ιχ£-Ketoglutarsäure-p-hydroxyphenylhydrazon ·

Man suspendiert 0.1 Mol p-Hydroxyphenylhydrazin · HCl (19,0 g bezogen auf 85 %ige Reinheit) unter Rühren in 200 ml Wasser, dom X g Ascorbinsäure zugesetzt wurde, tropft langsam die Lösung von 0.1 Mol (^-Ketoglutarsäure (14,9 g) in 50 ml Wasser zu, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und Itet Ober Nacht la Kühlschrank «mskristallisieren. Das Rohprodukt (20,5 g) wird abgesaugt, über P₀O₁. scharf getrocknet und mit 300 ml Ess igest er digeriert. Der Essigester wird im Vakuum auf ca. ISO ml eingeengt und mit der gleichen Menge niedrigsiedendem Petroläther versetzt. Man erhält fein golbe Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Ssslgester/Petroläther bei 111-113° unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute: 10,5 g (42 %). ^/

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Beispiel 3 Mesoxalsäure-p-Hydroxyphenylhydrazon

Aus 0.1 Hol Heeoxalsäuredihydrat (13.6 g) 9,5 g (42,5 %) orange-farbene Kristalle vom Schmp. 156 unter Zersetzung (aus Methanol).

Beispiel 4 2-Oxo-valeriansäure-p-hydroxyphenylhydrazon

Aus 4,9 g 2-Oxo-valeriansäure 7,4 g (74 %) hellgelbe Kristalle vom Schnp. 139° unter Zersetzung (aus Aceton/ Wasser).

Analog wurde erhalten:

2-Oxo-buttersäure-p-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 53 % gelbe Kristalle vom Schmp. 138° unter Zers. (aus Methanol/Wasser)

2-Oxo-capronsäure-ρ-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 32 % gelbe Kristalle vom Schmp. 134° unter Zers. (aus Essigester/n-Heptan)

p-Hydroxypheny!brenztraubensäure-ρ-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 81 % gelb· Kristalle vom Schmp. 165-6° unter Zers. (aus Methanol/Wasser).

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin Π. und R., Wasserstoff oder Halogen, R„ WasserstoXf oder tii non ;;o{{ebenenfalls durch Carboxy- oder Carbalkoxy substituierten Alkyl rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituierten Benzylrest bedeutet.

   2) Vorfuhren zur Herstellung von p-Ifydroxyphenylliydrazonrn der allgemeinen Formel I

   COOH I

   worin R. und R Wasserstoff oder Halogen, R_ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Carboxy- oder Carbalkoxy substituierten Alkylrest mit biß zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituierten Benzylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) p-Hydroxyphenylhydrazine der allgemeinen Formel II

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   >der deren Säureadditionssalze mit u£~Ketocarbonsäuron dor Form·! Ill

   R^-CO-COOH (III)

   oder deren funktioneL ion Derivaten umsetzt, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   I V^(K)R4

   , %Η- N-C-R.-, (IV) \4- / J

   It..

   worin Rj, R₁, und R. die oben angegebene Bedeutung haben und R. einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, veryeift oder Jk

   c) p-Hydroxyphenyldiazoniumsalze der allgemeinen Formel

   ^Rl

   /7~K\ ' HO-/⁷ Vi^N X (V)

   in der R, und R_i; die oben angegebene Bedeutung haben und X~ ein Säureanion bedeutet, mit

   Malonsäuren der allgemeinen Formel

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   BAD OrttQtNAL

   - 14 - Fw 5681

   COOH
   I

   (VI)

   H-(j:-R₃

   C(X)II

   nach Japp-Kl ingemann umsetzt, oder

   d) p-IIydroxypheriylazoverbindungen der allgemeinen Formel

   COOR

   ⁴ (VTI)

   in der R₁, Xi.., R.. und R, die oben angegebene Bedeutung· iiabcn , verseif t. und die erhaltenen Dicarbonsäuren partiell decarboxyliert, und gegebenenfalls die Vorfahrcnsprodukt.e in physiologisch verträgliche Salze durch Umsetzung mit Basen überführt.

   .'3; Pharmazeuti.sclio Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß

   sie eine Verbindung gemriß Anspruch 1 als wirksamen Be standteil enthalten.

   4) Verfahren zur Herstellung pharmazeutisolier Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung Koraäß Anspruch 1 in eine für pharmazeutische Zwecke geeeignete Anwendungsform bringt.

   109841/1878 /' bad original