DE1695943A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino(4,5-b)indolen und deren Saeureanlagerungssalzen - Google Patents

Description

Dr. Walter Beil

Alfred Hoeppener Dr Huüs täditm Wolff Dr. Έί-as Chr, Beil

Rechtsanwälte Frankfurt a. M.-Höchst

TA312649

Unsere CTo. 13 746

The TJpjohn Company Kalamazoo, Micli., V,St,A.

Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2_r3»415»6-Hexahy-

aroazepino(4»5-"b)inäolen und deren Säureanlagerungssalzen

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung" von 1,2,3,4,5» 6-He-2cahyclroazepino(4,5-tⁱ)iiidolen sowie von Zwischenprodukt©n_y die zu den genannten Indolen führen, läuft naoh folgendem Schema abs

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~ 5 —

.In den. vorstellenden Formeln "bedeuten

K u. R¹ Wasserstoff, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen_r Stoffatomen oder Halogen unter der Bedingung» daß wenigstens eine der beiden Orthostellungen (zur Hydrazingruppe) in der Verbindung I durch Wasserstoff besetzt ist;

Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder.Benzy!gruppen; ■-._·.-·

Wasserstoff, Methyl-, Äthyl- oder Pheny!gruppen und Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylgruppen.

In den vorstehenden 3?ormeln bedeutet das Symbol 0 eine Phenylgruppe allein. * ' ". ' *

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel XI: oi

N- R

(Xi)

in welcher R und R* Viasserstoff, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1 bis

• 3 Kohlenstoff atomen oder Halogen bedeuten,

Viasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt und

Wasserstoff,: eine Methyl-, Äthyl-, Propyl·- oder Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Benzoylgruppe oder organische oder anorganische SaureanlagerungsBalze dieser Verbindungen bedeutet, wenn >H-B/j eine Aminogruppe darstellt.

Bei den Alley !gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kann es eich um Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen handeln; bei. den Alkoxygruppen kann es sich um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen handeln; die Alicanoyl-".bzw* Acylgruppen schließlich können

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inspected ; ■

ilOrmyl-, Acetyl- oder Propiony!gruppen/. Bei den Halogenatomen, die als Substituenten an der Phenylgruppe vorhanden sein können, kann es sich um Fluor, öhlor oder Brom handeln.

Die Erfindung "betrifft auch die Herstellung der organischen und anorganischen Säureanlagerungssalze der neuen Aminoverbindungen der For- mel XI (d.h, der Verbindungen, in welchen E₂ Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylgruppe darstellt), z.B. der Hydrochloride, Hydrobrömide, Hydrojodide, Perchlorate, Fluosilicate, Thiocyanate, Sulfate, öyclohexansulfamate, Acetate, Propionate, Laurate, Palmitate, Maleate, (Fartrate, 3jactate, Zitrate, Oxalate, Srifluoracetate, iCrichloracetate u.a.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt,: man erhitzt ein Pheny!hydrazin der !Formel I mit i-Benzoylhexahydro-4-H-a ζ ep in-4- on und gewinnt so das entsprechende Pheny lhydrazon des 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-ons (II); beim Erhitzen der Verbindung II mit Ameisensäure gewinnt man das entsprechende 3~Benzoyl-1,2,3,4,5, ' 6-hexahydroazepinoQi-,5-b3indol (HI); reduziert man die Verbindung III mit einem Metallhydrid, z*B, Iiithiumaluminiumhydrid, so gewinnt man das entsprechende 3-Benzyl-1,2,3,4,5j6-hexahydroazepino(4,5-b)indol (IV); durch Hydrierung der Verbindung IV in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhält man 1,2,3,4,5,6-Hexahyäroazepinö(4,5-b)indol* (V); acyliert man die Verbindung V mit einem Säureanhydrid oder, falls die 3-IOrmylverbindung hergestellt werden soll, mit einer Mischung aus * Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, so erhält'man das entsprechende 3-Acyl-BHAI (Vl); durch Reduktion der Verbindung VI mit Mthiumaluminiumhydrid erhält man das entsprechende 3-Alkyl- oder Benzyl-HHAI (VII).

Es ist auch moglicfif/^die VerbindungSv mit einem Alkylhalogenid, in welchem die Alky!gruppe eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl- . gruppe ist und das Halogenatom aus Brom oder Jod besteht, alkyliert oder mit Benzylchlorid oder Benzylbromid benzyliert werden; man arbeitet dann in Anwesenheit von ITatriumhydrid und gewinnt so das 6-Alkyl- oder Benzyl-HHAI (VIII), welches häufig als Hydrochloride Hydrobromid oder HydroJodid isoliert wird. Acyliert man die Verbindung VIII in derselben Weise wie vorstehend für die Verbindung V besohxieben, so erhält man das entsprechende 3-Acyl—6-alkyl-(oder beiisyl)-HHAI (IX); reduziert man die Verbindung IX in da?selben Weise wie vox*steilend * s. Fußnote S. 5 - 5 - 109820/2230 ,^ORIGINAL

für die Verbindung VI beschrieben, so erhält man das entsprechende 3-Alkyl- (oder Benzyl}-6~aIkyt-(oäer_: benzyl )-HHAI (X),

TJm die Verbindung aer Yormel TXII in guter Ausbeute zu gewinnen, kann man auch eine Verbindung der Formel III mit einem Alky!halogenid in Anwesenheit von Natriumhydrid alkyliereni man erhält auf diese Weise eine Verbindung der formel IX, in welcher R¹¹ "Phenyl bedeutet j behandelt man diese Verbindung mit Mthiumaluminiumhydrid, so erhält man 3-Benzyl-6-alkyl-HHAI (Verbindung X, in welcher E¹¹ Alkyl und E^{1 f} '' Benzyl bedeutet);; hydriert man diese. Verbindung über einem Bat lauiumLa-uaiysator, so gewinnt man das entsprechende 6-Alkyl-HHAI (V-IEI

Die neuen Verbindungen der Formeln II, III, VI und IX sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der aktiven Verbindungen der " Formel XI, die in der 3-S te llung eine Aminogruppe aufweisen, Die neuen Aminoverbindungen der Formel XI sind aktive 5Granq.uiliaer (Ataractica) und Sedativa und wirken als Ant!depressoren und appetitzügelnde Mittel. Bei einer Dosierung von 1 bis 5 mg/kg HHAI verloren die Katzen das Interesse an den Mäusen, die zusammen in den Käfigen Viaren. Die Katzen fauchten und griffen auch nicht mehr so andere

sie
Katzen an, mit denen/in Berührung kamen. Jos zeigte sich auoh ein.

anti-agressives Verhalten bei HaMgn und Mäusen, die unter Einfluß von 9-Hothozy-HHAI, 6-Methylr-HHAl/iiicht substituiertem HHAI standen, die in ]?orm von Hydrochioriden zugeführt wurden. Antiaggressives Verhalten wurde auch bei Mäusen bemerkt, die mit 7-? 8- und 10-Hethoxy-HHAI-HydroChloriden, 9-Fluor-HHAt, "/-Methyl-HHAI-Hydroohloriä und mit 9-Methyl-HHAI behaiidelt wurden, Ggfs. können die Aminoverbindungen der formel XI als pharmakologisch akzeptable Säureanlagerungssalze, wie z.B. Hydrochloride, Gyclohexansulfamate, Maleate, i'artrate, Zitrate u.a. zugeführt werden. Wegen ihrer beruhigenden Wirkung eignen sich diese Verbindungen zur Verabreichung an (Eiere, die mit dem.Schiff, der Bahn, dem lastwagen o.ä* befördert werden. Verabreicht man sie an Vieh, Pferde, Hunde» Katzen o,ä. oder Zootiere auf langen Reisen in Mengen zwischen 3 und 4 mg/kg Körperge-

* Für t^2,5,^,5,6-He3cahydroazepino(4,5-b')"inäol wird im Fo^nden der jiRniaotiheit und größeren Übersichtlichkeit halber die Abkürzung .L.JAI verwendet.

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wicht, so sind die ÜJiere ruhiger und der'Verlust an-wertvollen ■Sieren wird geringer, der infolge von Übererregung und Kämpfen unter den gefangenen !Eieren entsteht» Biese Aminoverbindungen sind auch von großer Bedeutung für die Behandlung von Fettsucht und von Erregungszuständen bei Menschen. Die neuen Aminoverbindungen der formel ZI können Säugetieren, Vögeln und Menschen sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, um die genannten phannakologisehen Wirkungen zu erzielen. Zur oralen Verabreichung eignen sich vor allem Dosierungsformen wie tabletten, Kapseln, Pulver, Kömchen, Syrupe, Elixiere u.a., die geeignete Mengen des aktiven Mittels enthalten* In !Eabletten verwendet man außerdem allgemein gebräuchliche pharmazeutische. Srägermaterialien wie Stärke, lactose_s Kaolin, Dicalciumphosphat u.a.»Pulver können in Gelatinekapseln gefüllt werden, und zwar mit oder ohne weitere Füllmittel wie Methylcellulose, Magnesiumstearat, Kalciumstearat, !Ealkum u.a. Für flüssige Dosierungsformen können die Verbindungen in wäßrigen alkoholischen Irägern gelöst oder suspendiert v/erden, wobei ggfs. noch Puffermittel oder Greschmacl'sstoffe zugesetzt werden können.

Säureanlagerungssalze der Aminoverbindungen der~ Formel ZI, die als solche für die Ihoapie nicht geeignet sind, eignen' sich für ver- ~ soliieäeno anäej?e Anwendungszwecke» So bilden z.B. die Fluosilikate dieser Verbindungen Mottenschutzmittel der in der USA-Patent schrift 1.915.554- und der USA-Patentschrift 2.075.359 beschriebenen Art. Die Ehiocyansäure-Ahlagerungssälze derselben Verbindungen bilden nach der Kondensation mit Formaldehyd harzartige Polymere (vgl. USA-Patentschriften 2.425.320 und 2.606.155), die als Ätzinhibitoren brauchbar sind. Die Anlagerungssalze der Aminoverbindungen der Formel ZI mit Irichloressigsäure sind Herbizide, die beispielsweise gegen Johnson-Gras (Sorghum halepense) gelbes Fuchsschwanzgras, grünes Fuehschwanzgras, Bermudagras" und Ackerquecke wirksam sind*

Die Ausgangsverbindungen (I) für das erfindungsgemäße Verfahren sind bekannte Pheny!hydrazine. Das i-BenBoylhexahydro^H-azepin-^i-on wird hergestellt, wie in dem nachfolgenden "Präparat" angegeben. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das ausgewählte Pheny!hydrazin der Fcsael I mit 1-BenzGylhexahydro-4H-azepin~ 4-on in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Benzol, iColuol u.ä, zum · Rückfluß erhitzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des er-

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findungsgemäfien Verfahrens wird ein saurer Katalysator wie Essigsäure in uiner Menge τοη etwa 0,2.5 bis 1,5$, _ berechnet auf dte Menge des Lösungsmittels, mitverwendet, um höhere Ausbeuten zu erzielen. Die"Gesamtdauer der Reaktion kann zwischen einer halben StuMe und vier Stunden bei der Rückfluß temp era tür des Lösungsmittels liegen. Nach Beendigung der umsetzung kann das Produkt in üblicher und bekannter Weise, z.B."durch Kristallisation, Filtration, Extraktion u.a. isoliert werden. -

Das auf diese Weise erhaltene 1-Benzoylhexahydro-^-azepin-^on-Phenyl hydrazon (II) wird anschließend mit 88 bis 99$iger Ameisensäure erhit'zt, und zwar im allgemeinen etwa 10 Minuten bis zwei Stunden; auf diese iieise erhält man rohes 3-Benzoyl-HHAI (III), weiches in üblicher fr eise isoliert und gereinigt wird, z.B. durch Eingießen des R^aktionsgemisches in Siswasser,.Äbfiltrieren und Umkristallisieren der festen Substanz sowie Chromatographieren oder Extrahieren des Produktes zur Gewinnung des reinen 5-Benzoyl-HHAI (III)>

Das auf diese Weise gewonnene 3-Benzoyl-HHAJ wird mit einem Metallhydride vorzugsweise Itithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuranlösung reduziert. Sie Umsetzung wird im allgemeinen zunächst unter Stickstoff durchgeführt; die Reaktionsdauer beträgt eine halbe bis 8 Stunden bei etwa Raumtemperatur, d.h„. etwa 20 bis 30⁰O. In der Anfangsphase können auch höhere oder niedrigere Semperaturen angewandt werden. Anschliessend wird die Temperatur bis zur Rückflußtemperatür der Mischung erhöht j die Mischung wird dann 6 bis 24 Stunden bei dieser !Temperatur gehalten. Bie 'gewünschten Endprodukte erhält man, indem man das Reaktionsgemiscli nach dem Abkühlen mit Wasser und einer Base wie iTatriumhydroxyd oder laliumhyäroxyd zersetzt und die !lösung filtriert. Durch Einengen des Filtrates erhält man das gewünschte 3-Benzyl-HHAI. (IV).

Die JEntferniang der Benzylgruppe aus dem 3-Benzyl-HHAI erreicht man durch Hydrieren in Gegenwart eines jsdelmetallkatalysators, z.B. eines --Palladium- oder Platinkatalysators (5 bis 10$ Platin oder Palladium auf KoIiXe als Irägermaterial)» Die Hydrierung kann bei einem

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'■ . !Wasserstoffdruck zwischen 0,7 und 5,3 kg/cm durchgeführt werden * und ist im allgemeinen in 1 "bis 8 Stunden bei Raumtemperatur-abgeschlossen. NaGh "Beendigung der Umsetzung werden der EJatalysator ab- ":. filtriert, das Piltrat eingeengt und -das Rohprodukt in üblicher"V,¹ eise, z.B, durch Umkristallisieren, Salzbildung und Behandlung des Salzes mit einer Base u.a. gereinigt.

Das so erhaltene HHAI (V) wird dann mit einem Säureanhydrid wie Benzoesäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder im Ealle der Herstellung von ^-SOrmyl-iiiiAl - mit Ameisenessigsäureanhydrid (in situ gebildet aus 9B^iger Ameisensäure und Bssigsäureanhydrid) bei Raumtemperatur acyliert. Anstelle von Säureanhydriden kann man auch Acylchloride oder Acy!bromide verwenden, z.B. Acetyl-Chlorid, PropionylchloriÜ» Benzoylchlorid oder die entsprechenden Bromide« Die Acylierung kann bei Temperaturen zwischen ü und 55⁰G durchgeführt herden und erfordert etwa 6 bis 48 Stunden, !fach Beendigung der Umsetzung we.rdtndie Mischung in Wasser gegossen, die festen Substanzen abfil-triert und gereinigt,- und zwar im allgemeinen durch Umkristallisieren oder Chromatographieren} auf diese Weise erhält man das gewünschte 3-Äcyl-HHAI (VI).

Das bo gewonnene 3-Acyl-HHAI (Vl) wird mit einem Metallhydrid wie lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie .Diäthyläther, Diisopropyläther, !Tetrahydrofuran u.a. reduziert, und zwar im allgemeinen bei Ausgangstemperaturen zwischen etwa U⁰C und Raumtemperatur (25-3O⁰G). Anschließend wird die Umsetzung im allgemeinen bei der Rückfluß temp era tür des Gemisches 6 bis 48 Stunden fortgesetzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden 'lir-fiiidung wird die Umsetzung in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.-Das ■Reaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser, einer wäßrigen, hasi-. sehen lösung wie iatrium-oder Kaliumhydrosyd und Vasser zersetzt,, die Lösung wird filtriert, das ultrat wird eingeengt und das so -gewonnene-3-Alkyl-(oder Benzyl)-HHAI (VII) wird in-üblicher V, eise durch. Umkristallisieren aus organischen lösungsmitteln (Diäthylacetct_} Methanol, Äthanol u.äJ gereinigt.

Das so gewonnene 3-Al.V:yl(oder Benzyl)ι-HRAl (VjI) kann in der ^-oteilung in üblicher Veise mit einem vinylbromid odor Ali-uyljodid wie

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Methyl-, iithyl-, Propyl- öder IsoprQijylbromid oder -jodid oder mit einem Benay!halogenid alkyliert. werden. In der "bevorzugten Ausführungsforni der Erfindung -wird das 3-Alkyl-(oder Benzyl)-HHAI in DialkyllOrinaraid odei* DialiL/lacetamid, gewöhnlich Dimethylformamid, in einer iy&lekstoffatmosphäre aufgelöst und dann mit einer Suspension yon Natrium- oder iialiumhydrid in einem Mineralöl versetzt. Zu dieser Mischung gibt man dann Alkyl- oder Benzylbromid' oder -jodid, im allgemeinen bei einer tiefen I'emperatur, z.B, etwa O⁰C. Man läßt die Mischung zunächst zwischen 10 Minuten und einer Stunde und danach noch 6 "bis 4o Stunden bei■Räumtemperatur reagieren. Das Produkt der Formel Σ gewinnt man, indem man die Mischung in Eiswasser _u-iü_;1 ^;j uad die wäßrige Losung mit einem mit v/asser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Skellysolve.B-Hexanen, Benzol, Keth5^rleac.alorid u.ä» extrahiert und das Lösungsmittel verdampft. Das j/rodukt kann durch Umicristallisieren, iistraktion der Terunreinigungen, CJhrunai-oü-raphieren oder durch Hörstellung wasserlöslicher Salae, ü.jj. dor L/drochloride, nydrobromide, iSulfate oder der organischen Saxze v/ie /cetate, öhloracetate, Benzoate u.a. weiter.gereinigt

.«ie IUr üen Fachmann leicht erkennbar, können viele der Verschiedenen in den vorstehenden lOrmelschema angegebenen Umsetzungen ausgetauscht wordοα, d.h. die Umsetzungen müssen nicht in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden. So kann ein HHAI (T) zuerst in der 6-Stel- LiiiL!, alk/liex't werden, so daß man eine Wbindung der I'ormel VIII er- i ΙιΙΙΙύ, uaiiü in der 3-Steilung acyliert werden, so daß man eine Verbin- !.■un.·; der formel IX erhält und dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu >,o-Diali:/l-iiiiAI (X) reduziert werden.

jL^jrU;)ax'ai; i 1-Benzoy!hexahydro— 44~aä3epia-4-"ön-

si. 1 -'ίαα·ΔOjihezaraetaylenimin (Ί -BenzoyIhexahydro-4H-azepin)

b j iiL jjenzoylchlorid in 200 ml Skellysolve B-Hexanen wurden unter ■.ί-i/iX'u-u -Ad uiner güidUilten (üisbad) lösung von 200 ml Hexamethylenimin, xti ',J) «ι! ükellyüolve B-Iiexanen gegeben. Diese Mischung wurde dann iiiuiij:(jLj ixale mit 1 η ühlurv/asöeröüoffsäure und mit Wasser gewaschen and üarm ciurah. y/asserfreios iiati-iumfjulfat filtriert, iiach Verdampfen uor .j.-jLLjsJoLYij ..j-.j^.aLie und iJQDtillnüioa ei ο α uligen !rückstand es

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lagen 40,5 g 1-Benzoy!hexamethylenimin mit Kp. 15O-16O°G/1 tomior.

Analyse: berechnet für CjΛΙ^„NO:. U, 6,89

gefunden IT, 6,54 '

B. Vergäjzirung von 1-Benzoy!hexamethylenimin

Man stellte zunächst ein G-ärmeäium aus 200 g Maisweichwasser (60'^ 3?eststoffgehalt), 100 g handelsüblicher Dextrose und 10 1 Leitungs-■ wasser her. Der pH-Wert des Mediums wurde auf 4,8 bis 5 eingestellt; außerdem gab man 10 ml Sehweineul als Schaumverhinderungsmittel zu. Dieses Medium wurde sterilisiert und danach mit einem 72 Stunden alten vegetativen Stamm von Sporotrichumpulfurescens, AIOG 7159?

inokuliert und 24 Stunden bei etwa 28⁰C und einer Belüftungsgeschwindigkeit von 0,5 1 pro Minute und einer Rührgeschwindiglceit von 300 TJpM inkubiert; danach wurden der Unterlage 2 g 1-Benzoylhexamethylenimin,'welches in der kleinstmüglielien Menge Aceton (etwa 20 ml) gelöst war, zugesetsb. Fach weiterer 72stündiger Inkubationszeit bei der gleichen Temperatur und Belüftungsgeschwindigkeit wurden G-ärbrühe und Mycel durch Filtration getrennt. Das Mycel wurde mit Wasser gewaschen;· das Inaschwasser wurde dem G-ärbrühenfiltrat zugesetzt. Das auf diese 'weise gewonnene erweiterte Filtrat wurde viermal mit einer Methylenchloridmenge, die etwa einem Viertel der Menge des Filtrates entsprach, extrahiert/ Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Viertel ihres Volumens an destilliertem Wasser gewaschen; anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, so daß ein Rückstand verblieb.

Der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde über "Florisil" chrornatographiert und mi j ϋϊ^οΐΐ^αυίνο B (technische Hoscano), welches steigende Mengen an Aceton enthielt,· eluiert. Aus dem 25y Aceton— • 75/^ Skellysolve B-Eluat konnten etwa 250 mg I-Bensoylhexahydro-4H-azepin-4-on gewonnen werden; aus dem Aceton-KLuat; konnte 1-Benaoyl-4-hyäroxyhexahyäro-4iI-azeiJin (bestimmt durch Dünnschicht Chromatographie) gewonnen werden.

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0* Oxidation von 1~Benzoyl-4~hyelroxyhexahyaro-4H-azepin . ■ Das wie vorstehend "beschrieben gewonnene 1-Benzoyl-4-*iiyärGxyhexahyäro<; 4H-azepih wird in Aceton gelöst 'und bei Raumtemperatur durch Zugabe eines sichtbaren Überschusses von Jones-Reagenz (2,67 πι Chromsäurelieagenz, hergestellt aus 26,7 g Ohromtrioxyd und 23 ml Schwefelsäure und mit Wässer auf 100 ml verdünnt) oxydiert, Das überschüssige Oxydationsmittel wird durch Zugabe von Isopropylalkonol zerstört J danach wird die Mischung zur Irockne eingedampft* Zu dem Rückstand gibt man .20 ml Wasser und" extrahiert'das so gewonnene !Produkt mit 20 ml Methylenchlorid« Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft. Das auf diese Weise als Rückstand gewonnene 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4~on wurde direkt mit demselben Produkt, "welches- bei der Bioumwandlung erhalten worden war, vereinigt» Die vereinigten !Produkte wurden über eine Plorisilkolonne (wasserfreies MagnesiumsiUkat) chromatogi'äphiert. Die Kolonne wurde mit'/Skellysolve B^ welches steigende Mengen äti. Aceton enthielt/ eluierfc|-.iiie Fraktionen, die daö gewünschte Produkt enthielten (bestimmt äureJi.Dünnpchichtchromatographie) wurden vereinigt und zur iOrockne eingedampft* Auf diese"¥eiBe' erhiei-c man 7?ö mg 1~Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-ön in SOrm eines Öles mit 31p' 1f/0-174°ö/o,3 torr, welches langsam kristailisierte. "

Anai-ysei-berechnet für: G^H^NOgi 0» 71 »86; H, 6,96; N,'6,45 ^gefunden ' 0, 71 ,51; H, 7,25J Hj 6,46.

Beispiel 1

Phenylhydrazon von 1-Benzo3^rlhexahydro-4H-azepin-4-on (1)

Eine Mischung aus 2ü g (0,u92 Mol) 1-Benzoylhexahy:dro-4H-azepin-4-on, 10,ο g Phenylhydrazin (ü,097 Mol), 200 ial absolutem Ithanol und 1,5 ml ^'Dsiesäure wurde eine Stunde zum.Bückfluß erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Die danach gebildeten Kristalle wurden abf iltrieriJ, mit Äthanol gewaschen und getrocknet j man erhielt auf diese ^T»7eise 20,8 g (74>'O der Yerbindung (1) ,mit i¹.; 185-190⁰O.

Beispiel 2 ■

p*-Kethox,/pheiaylliydra2on von 1 -BenzΌyll^exahydro-4H-azepin-4-on (2) Mae lösung.aus, 120,1 g (0,869 Mol) p-Methoxyphenylhydrazin, 172,υ g

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(Ό,792 Mol) i-Bengoylhexanydro-ffi-azepin-i-on und 12,9 ml-"Bisessig in 1725 ml absolutem Äthanol wurdet unter einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde zum Rückfluß erhitzt» Das R%ktionsgemisch wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das. auskristal&sierte Produkt wurde von der lösung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet; man erhielt auf diese Weise 108,9 g der Verbindung;^] mit P.ί 155,5-166-5⁰C Eine zweite Ausbeute konnte erzielt werden, indem man die Mutterlaugen einengte; diese zweite Ausbeute betrug 32,9 gi die Gresamtausbeute betrug 53?°. _:-:..' ■■■"■■"..

Beispiel 3.

m-Methoxyphenylhyärazon von 1-BenzQylhexahydro-4H-azepin-4~on (3)

Zu 300 ml einer 3n wäßrigen Natriumhydroxydlöeung und 300 ml Äther gab man 62,7 g (0,360 Hol) m-Methoxyphenylhydrazin-iiydrochlorid. Dieses Gemisch wurde gerührt _r bis das Material in Lösungging; danach wurden die Äthersehicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit weiterem Äther exträ hiert. Die-Ätherschicht und die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 25⁰G eingeengt; auf diese Weise "erhielt" man einen Rückstand. Zu einer Lösung des Rückstandes in 500 ml Ithanol gab man eine Lösung von i-Benzoylhexahydro-^-azepin-^on (65 gj 0,3 Mol) in 300 ml Äthanol und 5 ml Essigsäure. Die so entstandene lösung erhitzte man eine Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß und engte dann unter vermindertem Druck ein. Das aus dem teilweise eingeengten Reakti ons gemisch auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet; auf diese Weise erhielt man 45,2 g (44,7¹^) der Verbindung (3) mit S¹.: 153-159⁰O.

"Beispiel 4

o-Methoxyphenylhydrazon von 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-on (4)

Zu einer Mischung aus 300 ml 3 η wäßrigem liatriumhydroxyd und yOO ml Äther gab man unter Rühren 62,7 g (0,360 Mol) o-Meftioxyphenylhydrazin-Hydrochlorid. Sobald Lösung eingetreten war, wurde die wäßrige Schicht mit liatriumohlorid gesättigt, von der Äthersehicht abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die Äthersehicht und die Extrakte wurden vereinigt

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und mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck bei RS⁰C eingeengt; auf diese Weise erhielt man einen Rückstand.. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethanol gelöst und zu einer lösung von 65 g (0,300 Mol) 1-BenzoylhexahydrQ-4H-azepin· 4-on in 300 ml Äthanol und 5 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde aus Ithanol umkristallisiert;danach lagen.insgesamt 34 »5 S der Tferbindung (4) mi-t I?,: 145⁰

Beispiel 5 . ■

p-Fluorphenylhydrazon von 1-BenzOylhexahydro-4H~azepin-4-on (5) -g Su einer Lösung von 300 ml 3n Ifa.triümhyäroxyd und 500 ml Äther gab man unter Rühren 58,3 g (0,360 Mol) p-Fluorphenylhydrazin-Hydröchlorid. Sobald Lösung eingetreten war, wurde die wäßrige Schicht mit natriumchlorid gesättigt, von der ütherschicht abgetrennt und mit Ither extrahiert. Die Itherschicht und die Extrakte tyurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen» über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum (bei etwa 25⁰O)--eingeengt. Der auf diese Welse erhaltene Rückstand wurde in 500 ml JCthanol gelost; diese Lösung wurde zu einer Lösung aus 65 g (0,3 Mol) 1-Benzoylhexahyäro-4H-azepin-4-on in 300 ml Äthanol und 50 ml Essigsäure gegeben. Die auf diese Welse gewonnene Losung wurde eine Stunde'in einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt, a welches aus der konzentrierten Mischung auskristallisiert,, wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet; auf diese Weise erhielt man.32,7 g (53,3^) der Verbindung (5) mit l.i 150-162⁰O.

Beispiel 6

o-Tolylhydrazon von 1-Benzoylhexahyäro-4H-azepin-4-Qn (6)

Zu einer .Lusuag von 400 ml 3 η Eatriumhydroxyd und 400 ml Äther gab mfm unter Rühren 79,3 g (0,5 Mol) o-iOlylhyarazin-Hydrochlorid. Sobald Lösung eingetreten war, vmrde die wäßrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt, von der Äthersehieht abgetrennt und mit Ither extrahiert. Die Itherschicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung güv/ascheri, Über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet

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und unter vermindertem Druck "bei 25°C eingeengt. Der auf diese V/eise erhaltene Rückstand wurde in 70Ö ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung aus 108,6 g (0,5 Mol) i-BenzoyLhexaiiyaro-^i-H-azepin-i-oii in 400 ml Äthanol und 6,95 inl Essigsäure vermischt. Die so erhaltene lösung wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt,und zwar in einerStickstoffatmosphärej und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt 29,7 g der Verbindung (6) mit 3?. : 135-Ή1°0* Eine weitere Ausbeute von 4,85 g konnte gewonnen werden, so daß die Gesamtausbeute 21,5> betrug.

Beispiel 7

p-Iolylhydra-zon von i-Benzoylhexahydro^H-azepin-^-on (7)

In der in Beispiel 6 beschriebenen Weise wurde eine frisch hergestellte Äthanollösung von p-Ioly!hydrazin (aus 50,5 g p-£olylhydrazin-Hyärochlorid) in Gegenwart von Essigsäure mit 160 g 1~Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-on in Äthanollösung umgesetzt; in zwei Ausbeuten konnten 26,9 g der Verbindung (7) mit ]?.: 145-155⁰O gewonnen werden.

Beispiel 8 ' .

p-Äthylphenylhydrazon von 1-Benzoylhexahyäro-4H-a2ep"in-4-on (8)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-οα mit p-Äthylpheny!hydrazin in absolutem Äthanol in Gegenwart von Essigsäure erhitzt; man erhielt auf diese Weise die Verbindung (S). ■

Beispiel 9

p-Propoxyphenylhydrazon von 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-on (9)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde p-Propoxyphenylhydraain mit 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-on in absolutem Äthanol in Gegenwart von Essigsäure erhitzt; man erhielt auf diese "Weise die Verbindung (9).

Beispiel 10

0-Chlorphenylhydrazon von 1-Benzoylhexahydro-4H--azepiri-4-on (iu)

In der in Beispiel 1 beschriebenen V/eise wurde o-Ohlorphenylh/draziii mit 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-on in absolutem Äthanol iti' Gogenwart von Essigsäure umgesetzt; man erhielt auf diese Weise die Verbindung

(10). 109820/2230

- 15 - BAD

In der In Beispiel 1 beschriebenen Weise Können andere substituierte Phenylhyärazone von 1^Ben^oyB^rahy^ro«4H--a2epin-4--on hergestellt v/erden, indem ein entsprechend miÜBtituiertes Jtenylbyiärazln iait 1 -Benzo3⁷'lb.exahydro-4H^azeiiin-^-onV welches iri lthanol\ gelöst ist, in Gegenwart von Essigsäure-ums et at, £ypische Verbindungen, die .so erhalten werden können * sind: m- oäer o-Athyl-, p- oder o- oder m-Propyl-, p-*oäer o-lsopropyl-, p-Öhlor-, o-Brom-, m-Iluor-, o- oder m-Äthoxy-, p-Isopropoxy-,o~Propoxy-, ^t^-Dichlor-,' 2,5-3)ifluör-i 2,3-Dibrom-, 3,4-Bimethyl-, Ev^-Simethyl-, 2,3rJ)iMhöxy-, 2~lthoxy-3-fluor-, a-Brom^-propOxy^, 2*Methyl-4-~chlorphenylhyarazon u.ä» von 1~Benzoylhexahydro-4H-azepiii-4—öii* ,...-".· .

Beispiel 11 . : / --: " ^:

3-Benzpyl-HHAI (11) -C ^ .^; : ■ :- .

Sine Mischung aus !5 g {16|3 iaMol) !"henjlliyQra^on von _it--Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-on* und 35 ώϊ Seiger Ameisensäure "Wurde 20 Minuten auf einem üampfbad in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Sie wurde dann in Biswasser gegossen,; wolaei sich eine, äunkel-fcraune feste Substanz iDildete, die abfiltriert j mit Viass er gewaschen juniä im Talnium getrocknet wurde; man erhielt eine Ausbeute von.4,5 g Hohprodufct. Dieses 1-laterial v/urde über 3OQ g Silikagel mit Mischungen mit 15-30^ Aceton, Best Gyclohexan, .chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde eingedampft und aus MethattoBiasser uiakristalliöiert. Man erhielt so 1,9 g (40$) der Terbindung(ii)mit J¹,: 169-17O⁰C.

Analyse: berechnet für O,g&j₈ΙΓ₂0j 0, 78,59; H, 6,25; N, 9,65. gefunden G, 78,26; H, 6,22; 1", 9,43.

Beispiel 12 ■ . .

5-Benzoyl-9-methoxy-HHAI (12)

Zu einer Lösung aus 100 ml 3 η Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol wurden 3,37 g (0,010 Mol) p-Methoxyphenylhydrazon von BHHAO gegeben. Diese Mischung wurde über einem Dampfbad 7 Minuten erhitzt und anschließend in Eiswasser geschüttet. Die feste Substanz wurde durch Filtration aufgefangen, mit WaSBer gewaschen in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde über viasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, auf 10 ml eingeengt und über eine Kolonne, die 250 g neu-

103820/2230

trales Aluminiumoxyd enthielt, gegossen. Die Kolonne wurde mit ■■. 80^i Äthylacetat - 2ü'/& Skellysolve B eluiert; das so erhaltene Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt eine Ausbeute von 0,3 g (9,37^) der Verbindung (12) mit .b\ : 129,5-133°0 (Zers.) '

Beispiel 13

3-Benzoyl-8-methoxy-HHAI (13) und 3-Benzoy.l-1u-met.hoxy-HHAI

Mischung aus 43»9 S (0,l>0 1-iul)· m-j^ü thu^yphenylhydrason von BHHAO und 195 ml 88/oiger Ameisensäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten über einem Dampfbad erhitzt, ßie wurde dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die so erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfrei.ein Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde über 2,2 kg Silikagel mit einer Mischung mit 60',.) Äthylacetat - 4-O^ Cyclohexaii chromatographiert. 2p 1,5 1 Fraktionen wurden aufgefangen. Das erste Band, das aus den Fraktionen 8-11 erhalten wurde, wurde aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt so 2,66 g der Verbindung (14) mit 3?.: 263,5-267⁰C. Eine zv/eite Ausbeute dieses 'Materiales mit 0,185 g (G-esamtausbeute 6,82^) konnte erhalten werden. Das Produkt ergab nach dem Umkristallisieren aus Methyl en chlr id -Me than öl die reine Verbindung (14) mit F.: 264, ''J-266,5⁰C

Analyse: berechnet für: C₂₀H₂₀I₂O₂: C, 74,97; H, 6,29; F, Q₁ ¹Ii--' gefunden - C, 74,49; H, 6,b3; HT, 9,01.

Das zweite aus den Fräkbionen 14-17 erhaltene Isomer wurde aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert,· man erhielt so 5,Jb g der Verbindung (13) mit i¹. : 201,5-203⁰C. lian erhielt ebenfalls eine zweite Baktion von 3,98 g desselben liateriales. Das Umkristallisieren des Produlctes aus Met-hylenchlorid-Methaiiol ergab die reiiiü Verbindung (13) mit ]?.: 202-203,5⁰C

Analyse: berechnet fur ^Li20^H20^lii2^Ü2^{: G>} 7·!-,97; H, 6,29; ^, 8,74· gefunden C, 74,77; H, "ö,50; λ, l-,ο^.

109820/2230 ^_ΙΑΪ

BADOBlGtNAU

Beispiel 14

3-Benzoyl-7~methoxy-HHAI (15)

Eine Mischung aus 29,9 g (0,0088 Mol) o-Methoxyphenylhydrazon von BI-IELlO und 88>uiger Ameisensäure (120 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten über einem Dampfbad erhitzt und dann in 2,5 JSisv/asser gegossen. Diese Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Bückstand wurde über Silikagel (1,5 kg) Chromatograph!e'rt- und mit 60$ Äthylacetat~4oyoCyclohexan eluiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus Methylenchlorid-Athylacetat umiiristallisiert. Man erhielt so 1,15 g der Verbindung 15 mit 3?.: 2ül3-2O^,5°ö. Eine zweite Ausbeute von 0,754 g wurde von demselben Material erhaltenen, t einer Ge samt aus beute von 6,69!$.

Analyse: berechnet für: C₂0^H20%°2^: 0, 74,97; H, 6,29; H, 8,74. gefunden - C, 75,00; H, 6,45; Έ, 8,92.

Beispiel 15

5-iienzoyl-9-fluor-HHAI (16)

Eine Mischung aus 3,25 g (0,ü1 Mol) p-Pluorphenylhydrazon von BHHAO in UO/iiger Ameisensäure (15 ml) wurde unter Stickstoff '-Jj ^i ora ...iuckfluii; erlii'üzt; das lteakt ions gemisch v/urde in Eiswasser gegossen. Die so erhaltene dunkle halbfeste Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewascaeti, aber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 10 g öilikagel behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltene körnige feste Substanz wurde vorsichtig auf eine Kolonne von 200 g Silikagel gegossen und mit 60$ Äthylacetat-40$ Cyclohexan chromatographiert. Die Eluate-wurden vereingt, eingeengt und das co erhaltene Produkt aus iithylacetat-Skellysolve B umkristallisiez-t. Auf diese weise erhielt man 1,072 g (34,8^f;a) der Verbindung (IG) mit F.: 131-133⁰C. Dieses Material wurde aus Äthylacetat-Gicollysolve B umkristallisicrt; danach lag der Schmelzpunkt der. Verbindung (16) bei'165-167⁰C

Analyse: berechnet für: 0_1QH₁₇1I_P0]!¹: C, 74,Ou; H, 5,5b; IT₁ 9,09; Έ',

- 6 16

gofanden . C, 73,57; H, 6,02; U, 8,89; Ί-¹,

109820/2230 -y .9.93

Io

-y

Beispiel 16 . . .

3-Beiizoyl-7~methyl-HHAI (17)

Eine Mischung aus 31,3 g (U,0975 Mol) o-iolylhydraaoti von. "BIISÄü . wurde in 290 ml 88^aiger Ameisensäure in einer Stickstoffatmos^tiäre. 50 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Heaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossenⁿ/mehrere Male mit Methylenehlorid extrahiert; die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, getrocknet (und zwar über wasserfreiem Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde über 1,3 kg Silikagel unter Verwendung von 60?ά Äthylacetat-40>i Oyclohexan Chromatograph!ert' Die Fraktionen'wurden vereinigt, umlcristallisiert und eingeengt. Man erhielt eine feste Substanz, die^aus Athylacetat-rSkelly solve B umkristallisiert wurde . Die Ausbeute betrug 10,0 g der Verbindung (17) mit i¹.: 187-188,5°ö. Eine zweite Fraktion von 1,26 g desselben Materiales wurde erhalten, wodurch sich die Ausbeute auf 37,9?i> erhöhte. Die Umkristallisation dieses Materiales aus A'thylacetat ergab die reine Verbindung (17) mit I¹.: 189-19O⁰O.

Analyse: berechnet für: C₂₀H₂₀F₂O₂: 0, 78,92; H, 6,62; N, 9,20 gefunden C, 78,70;-H*, 6,79; Έ, 6,99

Beispiel 17 .

3-Benzoyl-9-niethyl-HHAI (18)

Eine Mischung von 26,9 g (0,0837 MoI)- p-Tolylhydrazon von ΒΪΠΪΑΟ wurde unter Rühren mit 125 ml 88^iger Ameisensäure in ,einer Stickst of fat omo Sphäre 30 Minuten zum Rückflui3 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und anschließend mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Ghloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde über einer Kolonne, die 1 kg Silikagel enthielt, unter Verwendung einer Mischung aus 60^ Äthylacetat-'i-O'/j Cycloliexaii chromatographiert. Die vereinigten Eluate wurden eingeengt. Man erhielt so eine Ausbeute ; von 10,33 g eines i^Jrodiucteß (4u,6>j Ausbeute), das aus Methylenc.hlörid-Methanol umkristallisiert wurde. Die reine Verbindung (1ü) yii.es einen Schmelzpunkt von 210-211⁰O auf. ^₁.

Analyse: berechnet für: ^ü20^H20^K2°^:ö» 7B_?92; H, 6',bZ; H, 9,20 gefunden ""'C, .7ö,3ü; H, β,όϋ; if, 9,10.

_₁₉_ 10982Q/223Ö_BADOR1GINAL

Beispiel 13 -

5-3enzoyl-7-chlor-HHAI (19)

Unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise wurde das o-ClilorplieayLliydrazon von BHHAO in Ameisensäure erhitzt; man erhielt so die Verbindung (19).

Beispiel 19 · ■

3-Berizoyl-9-äthyl-HHAI (20)

Unter Anwendung der in Beispiel .11 beschriebenen Arbeitsweise wurde das p-Äthylphenjrlhydrazon von BHHAQ in Ameisensäure erhitzt; man erhielt so die Verbindung (20).

Beispiel 2ü

(21) .

i-

Unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise wurde das p-Pröpoxyphenylhydrazon von BHHAO in Ameisensäure erhitzt; man erhielt so die Verbindung (21).

Unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise wurden auch andere 3-Benzoyl-substituierte HHAI gewonnen, indem man ein substatuiertes Phenylhydrazon von BHHAO mit Ameisensäure erhitzte. Beispiele für Verbindungen, die so erhalten werden können, sind folgende:

3-Benzoyl-ö-äthyl-3-i3enzoyl-1 u-äthyl-3-j3en.zoyl-7-ath.yl-

^-Beiizoyl-T-propyl-

1,2,3,4,5,6-hexahydroazepin(5,'5-b3 indol

o,7 i-9-chlor-

'^-Benzoyl-b-fluor- ^-Betu'/oyl-i Ü-f luor-

BAD ORIGINS.

109820/^aO

■3-Benzoyl· 3-Benzoyl· 3-Benzoyl· 3-Benzoyl· 3-Benzoyl· 3-Benzoyl· 3-Benzoyl· 3-Benzoyl-3-Benzoyl· 3-Benzoyl-3-Benzoyl' 3-Benzoyl-3-Benzoylu.ä.

-8-äthoxy- -9-isopropoxy- -8,9-dichloral 0-d ichlor- -7,8-difluor- -7,8-äibroin- -8,9-dimethyl- -9,10-dimethyl- -7 j 8-dimethyl- -7,8-d iäthoxy-

•7-iaethyl-9-chlor-

IiHAI

Beispiel 21

3-Benzyl-HEÄ.I (22) * ■ .

Zu einer Mischung aus 6 g Lithiumaluminiumliydrid in 'ί·υθ ml troc^nem [Eetrahydrofuran wurde unter Rühren eine Lösung aus 6 g (.2υ,υτη^οΐ) -j> Benzoyl-HHAI in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben, Die Zugabe erfolgte in einer St iciest off atmosphäre während der Dauer von einer Stund ο. Die so erhaltene Mischung wurde vier -Stunden bei Iiauuiitemperaia und anschließend 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung v/u.'.'de dann in einem Eishad abgekühlt und zuerst mit 6 ml !,asser, dann mit b ml einer 15/oigen liatriumhydroxydlosung und anschließend- mit 1ü eil Wasser "behandelt. Diese Mischung wurde zwei Stunden goriihrt und dann filtriert. Das Eiltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt einen Rückstand, der aus Ätliylacutat-Skellysolve-B umicristalli alert wurde. Es wurden 3,37 g (59/") eier Verbindung (22) mit-]?.: 11p-

117⁰O erhalten.

Analyse: "berechnet für gefunden

,,: G, 82,57; H, 7»30; N, 1u, 0, ü2,34; H-, 7»>2; il, 10,

Beispiel 22

3-Benzyl-9-methoxy-fflIAI (23)

Zu einer eiskalten Suspension von 1 g Li-uhiuinaiuminiuniliydrid in 100 mi

103820/2230

BAD ORIGINAL

Tetrahydrofuran gab man 1 g (0,00312 Mol) 3~Bensoyl-9~metho:x:y-nHAI. Die Mischung wurde in einer St iciest off atmosphäre 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Mischung in einem lisbad abgekühlt und nacheinander mit 1 ml Wasser, 1 ml 15)°iger wäßriger Nati^ium hydrorydlusiing und 3 ml Wasser behandelt. Die so erhaltene Mischung vmrde filtriert. Das S¹Htrat vmrde im Vakuum eingeengt j man erhielt so eine feste Substanz, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt U,773 g (81 Jj) eines Produktes, das wiederum" aus Äthylacetat-Slcellysolve B umkristallisiert wurde. Die reine Yurbindung (23) v/ies einen Schmelzpunkt von 127,5-129,5⁰C auf.

Analyse: berechnet für: O₂₀H₂₂N₂O: 0, 78,40; H, 7*24; IST, 9,14 gefunden ' ' 0, 78,54Γ H, 7,355 H, 9,42.

Beispiel 23 *

3-I3enzyl-8-methoxy-iniAI (24)

Zu einer eisgekühlten Suspension aus 9 g Iiithiumalumlniumhydrid in 9üü ml Tetrahydrofuran gab man unter Rühren 8,93 g (0,0279 Mol) 3-.^t-enzoyl-ü~-mGü.ao\,,y>-iiiiii.l'. Die Mischung wurde in einer'Stickstoffatmos_x).tiäro 13 Jt und en zum Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und nacheinander mit 9 ml Wasser, 9 ml 15^igem wäßrigen Batriumhydroxyd und 27 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Ithylacetat umicristallisiert; auf diese Weise erhielt man 6,62 g (77,45*») Produkt, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat die Verbindung (24) mit 1.: 146,5-'I47°C ergab.

Analyse: berechnet-für: O₂₀II₂₂Ii₂U: 0, 78,40; H, 7,24; N, 9,14. gefunden 0, 78,25; H, 7,44; If, 9,33.

jjüispiel 24

3-l3en2^yl-1 ü-methoxy-HIIAI (25)

Zu einer eisgekiih.lten Suspension aus Mthiumaluminiumhydrid. (3 g) in 3oü ml 'i'etrahydrofuran gab man unter Rühren 2,35 g (7,26 iMol)

1-1 ü-mebhoxy-HIIAI. Diese Mischung-wurde 18 Stunden in einer atmosphäre zum Riickfluü erhitzt, dann abgekühlt und zwar Ln einem Eisbad und nacheinander· mit 3 ml Wasser, 3 ml 15$igem v;äßrigen liaüriuiiihydroxyd und 9 ml Wassur behandelt. Die Mischung wurde filtriert;; die abfiltrierte feste Substanz wurde mit SetrahydrOfu-

109820/2230

~ 22 - BAD OBIGiNAU

ran gewaschen imä die ^T,/asabwasser und das PiItrat wurden vereinigt und eingeengt. Das. so gewonnene feste Rohprodukt wurde aus Jithylacetat-Skellysolve B umkristallisiert. Jüan erhielt 1,85 g (83,3¹^) der Verbindung (25) ₉ die nach nochmaligem Umkristallisieren aus dem gleichen losungsmittelgemisch 1.:' 163,5-164,5⁰G aufwies.

Analyse; berechnet für O₂₀H₂₂U₂O: °». 78,4ü; H, 7,24; H, 9,Ή gefunden G, 78,GU; H, 7,4-2; ii, 9,05.

Beispiel 25

' ■ ' _ -Hydrochlorid

fe Zu einer- eisgekühlten Suspension aus 2 g Lithiumaluiainiumhydrid in 2üU mi Tetrahydrofuran gab man unter Rühren 1,85 g (5,77 mMol) 3-Benzoyl-7-methoxy..HHAI. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden in einer stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt und dann· durch aufeinanderfolgende Zugabe von 2 ml .Nasser, 15/^üigem wäßrigen Fatriumhydroxyd (2 ml) und 6 ml Wasser zersetzt. Die so erhaltene Mischung wurde- filtriert; das i'iltrat wurde unter vermindertem Druck umkristallisiert. Man erhielt einen Rückstand, iline lösung dieses Rückstandes in Ithylacetat wurde mit /anolis-chem Chlorwasserstoff angesäuert; das so erhaltene kristalline Hydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet; die Ausbeute betrug 1,81 g (91,5^)<3er Verbindung (26) mit I<¹.: 251-252,5⁰G. Das umkristallisier-

_fc te Material aus Methanol-Äthylacetat schmolz bei 247-248⁰C (Zers.),

Analyse: berechnet für G₂₀H₂^GlN₂O: G, 70,06; H, 6,76;\ϊΤ, 8,17;

Gl, 10,34

gefunden: 0, 70,15; H, 6,94; S₁ 8,12; Cl, '.

Beispiel 26

3-Benzyl-9-fluor-HHAI (27) .

Zu einer eisgekühlten Suspension aus 8 g lithiumaluminiumhydrid in 800 ml trocknem Tetrahydrofuran gab man unter Rühren^;-6,94 g (0,0225 Mol) 3-Benzoyl-9-fluor-HHAI. Die so erhaltene-Mischung

.- 23 109820/2230

BAD ORIGiNAL

wix'd unter Stickstoff 10 Stund en zum ilückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgeiaih.lt und nacheinander mit ο ml wasser, 8 ml■1p^igem wä&rigen ifatriuniuydxO^yd und 2.* ml Wasser behandelt. Die Mischung wird filtriert, die feste Substanz mit 'fetraliyärofuran gewaschen und das Filtrat, das mit deu 1/asc.liwässern vereinigt wurde, im Yakuum eingeengt. Der so erhaltene jidekstand wird aus.Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so eine jiüöbaute von 5,53 g (83,6'O des Produktes, welches.-nach, zusätzlicher umkristaj-lisation aus Äthylacetat die Verbindung (27) mit Ϊ.: 143-1.44 0 ergab. " ". .

Analyse: berechnet für: O₁₉H₁₉JJ₂J?: 0, 77,52; H, 6,511 ¥,9,52; 1, 6,45 gefunden 'C, 77,u1; H, "6,52; ST, 9,25; F, 6,25

Beispiel 27

Losung aus 11,6 g ((ü,u376 Mol) 3-Benzoyl-7-methyl-HHAI in 300 ml i'e'Granydrofuran wurde unter Rühren in einex^ Stickst off atmosphäre zu einer eisgekühlten Suspension aus 11g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml ■Jatrah/drofuran gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden zum liiic^fluiB erhitzt, in einem "iiisbad abgekühlt und nacheinander mit 11 ml »asser, 11 ml- 15'MgSm liatiaumtiyäroxyä und 33 ml lasser behandelt. :Jie I«i seirang wurde filtriert und das ITiitrat unter vermindertem Druck ein.-veen^i;.. iiine Lösung des öligen .Rückstandes in Äthylacetat wurde mit metiiariülischem Chlorwasserstoff angesäuert; man erhielt eine Ausbeute .-Vuj ,»,Ι.-- ti (v1>9,--) dux Yüχ*υluuua^ {>-*->), uio nach Umkristailisieren aus J ketlaaiiol-Iifcihylacetat einen SchmelziDunkt von 210,5-212⁰G aufwies.

Analyse: berechnet fü_·: C₂₀Ii₂-Ii₂Ol: G, 73,ί-9; -H₁ 7,09; if, 8,57; 01,10,65 gefunden ■ G, 73,09; H, 7,27; H, 8,18; öl,1ü,6C

jieispiel 2ü

(29)

Lusung aus 9,56 g (o,ü310 Mol) 3-Benzoyl-9-methyl-HHAI in 300 ml ■x'etrahydrofuran wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zu einer eisgekühltem Suspension aus Iu g Lithiumaiuminiumhydrid in 7OO ml tetrahydrofuran gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden aiim itückfluß erhitzt, in einem iiisbad abgekühlt und mit 10 ml Wasser, 1u mi Ii^igem wäßrigen liatrxumhydroxyä und 30ml Wasser behandelt. Die i'ischuns wurde eine Stunde gerührt und dann filtriert; das j?iltrat

109820/2230

- 2 4 - BAD

wuräe im Vakuum eingeengt; man erhielt ein Öl, welches in drei Anteilen Äthylacetat zur Kristallisation gebracht wuräei Ausbeute an Verbindung (29) 7,27 g mit F.: 140,5-142%» ö,702 g mit I, ι 129-136°ö und 0,395 g mit F. s 123,5-134^qö, Durch tJmlcristalllfiieren dieses Materiales aus ithylacetat-SicellysolYe B gewinnt man ein reines Produkt mit F.: »η

Analyse: berechnet für ο₂Ο^Η22^ϊτ2 ^? ^* 02*72? H, 7,64? H, 9,65 gefunden 0, 82,38; H, 7i91; U, 9,96.

Beispiel 29

(3Ö)

Reduziert man in der in Beispiel 21 beschriebenen Weise 3-Benzoyl-7-chlor-HHAI mit Mthiumaluminiumhydrid, so erhält man die Verbindung

Beispiel 30 '. _: _■';'■■.. ' ■ __ ■ ■

3-Benzyl-9-äthyl-HHAI (31)

Reduziert man in der in Beispiel 21 beschriebenen Weise 3"-Benzoyl-9-äthyl-HHAI mi τ Lithiumaluminiumhydrid, so erhält man die Verbindung (31). ·

Beispiel 31

3-Benzyl-9-propoxy-HHAI (32)

Reduziert man in der in Beispiel 21 beschriebenen Weise 3-Benzoyl-9-propoxy-HHAI mit lithiumaluminiumhyärid, so erhält man die Verbindung (32).

andere Reduziert man in der in Beispiel 21 beschriebenen Weise "3-Benzoylsubstituierte HHAI mit einem' Metallhydrid wie lithiumaluminiumhydrid, so erhält m^P¹i^sprech^^l4Benzyl-substituierte HHAI. Folgende Verbindungen können so erhl^aten werden:

3-Benzyl-8-äthyl-3-Benzy1-1Q-äthyl-3-Benzyl-7-äthyl-V^ HHAI

103820/2230

-E5 -

3-Benzyl· 3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl· 3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl* 3-Benzyl-3-Benzyl-3~Benzyl* 3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3~Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzyl-3-Benzylu.ä.

-8-propyl-■10-propyl-■ -9-isopropyl- -T-isopropyl- -9-chlor~

■8-fluor- -10-iluor* ■7-äthoxy-•8-äthoxy- •10-äthoxy-■9-isopropoxy- ■8,9-dichlor-•9,10-diclilor- ■7,8-difluor-■TfS-dibrom- •8,9-dimetliyl-•9,1O-dimet3ayl- ■7»8-dimethyl-

HHAI

7 -äthoxy-8-7-ϊ>γοπι-9 -ρ rop oxy-7-metnyl-9-clilor-

Beispiel 32 ' ^: :

IIHAI (33) und dessen ö/cloaexansulfajmat (34) Eine Lösung aus 3-Benzyl-HHAI (1 g* _; 3,61 mMol) in -150 ml Itnanol : wurde mit 100 mg iO?i—— Palladium-auf-Eohle*Katalysator "behandelt und in einea? Parr-Vorriolitung "bei einem Anfangswasserstoff* druck von 3»52 kg/em hydriert. Kaon einer Dauer von 1 t/2 StUn-

wurö# den v/ar die Reaktion beendet und der Katalysator äur&b, Filtration.

entfernt Das Jl?iltrat wurde im Takuum eingeengt? der so erhaltene Rückstand wurde in 100 ml'Benzol gelöstf Ate Iiösung vmrde eingeengt, so daß man festes rohes-HH&I i#»(Terhittäung,33) ' erhielt. Dieses Material wurde in.10 ml Ithylacetat gelöst und mit einer Lösung aus öyclohexansulfaminsäure (0,5 g) 4a 3 ml Äthanol

-26 -

■behandelt. Das gebildete kristalline Salz wurde aus Isopropylalkohol-Skellysolve B umkristallisiert; man erhielt so 0,17 g'(13,2j5) der Verbindung (34) mit F*: 164-165⁰G.

Analyse:berechnet für O₁₈H₂₇N₃O₅S: 0, 59,15; H,-7,45; N, 11,50; S,8,77 ■Pfunden Q, 59,16; H, 7,47; N, 11,18; S,8,62

Beispiel 33

HEiAI-Hydrochlorid (35) .,- .

Eine Lösung aus 7,58 β (0,0407 Mol) HHAI in Methanol-Äthylacetat (in der in Beispiel 32 beschriebenen Weise erhalten) wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, laßt man das Gemisch kristallisieren so erhält man 6,74 g (74,4$) der Verbindung (35) mit Ϊ.: 250,5-251,5⁰C Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat wies das Material^ einen Schmelzpunkt von 247,5-248,5⁰O auf.

Analyses berechnet für O₁₂H₁₅N₂Ol: 0, 64,71; H, 6,79; N, 12,58; Cl 15,92 gefunden ■ 0, 64,93; H,- 7,08; N, 12,70; 01 16,1C

Beispiel 34 - - " _fc · ·

9-M©thQ3cy-HiUi (36) und dessen Hydrochlorid (37)

Bine" lösuttg von^:3-Benzyl-9-methoxy-HHAI (5,21 gj 0,017 Mol) in einer Mischung aus 47 ml Essigsäure und 100 ml 95#igem Äthanol wurde mit 105Ä Palladium-auf-Eohle-Katalysator (1 g) behandelt; die Mischung wurde bei einem Anfangsdruck von 2,8 kg/cm in einer Parr-7orrichtung zwei Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert,und zwar durch Gelite (Diatomeenerde); das Filtrat-wurde eingeengt,und zwar unter vermindertem Druck, Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und mit NatriumhydroxydlÖsung alkalisch gemacht. Die kristalline feste Substanz wurde durch Filtra-.tion aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3,53 g der Verbindung (36) mit!.: 174-176⁰O.

Eine !Lösung dieses Materiales in Methanol wurde mit methanolisehern · Ohlorwass erst off angesäuert» Das so erhaltene Salz wurde aus Methanol umkristallisi$rt. Man erhielt 3,96 g (92,3^) der Verbindung (37) mit F.: 234-236°ö, Nach, dem Umkristallisieren aus Methanol betrug F.: 235-235.50p '

* ^G* 1&9Θ20/2230

. - 27 -

Analyses "berechnet für

gefunden

0, 61,77 jΗ, 6,7Sj 01, 14,03; υ, ι.τ,09 -/a .--■ . -

Q_$ Sl+JQi B_t $,B5i Gl₁ 14,1 U

Beispiel 35 ' ;. ;. : - V"

8-Methoxy-HHAI (38) und dessen liydiro&loriä (39) ^

Ein| g^schung aus 6,34 g (0*0207 Mol) ^-Benzyl-S-methoxy-HHAI, 95/VÄthanol (200 ml) und 1 g 10^ Palladium-auf-Kohle-Katalysator wurde bei einem Anfangsdruck fon 2,78 kg/cm 8 Stunden hydriert. Die so erhaltene Mischung würde durch Gelite ("Diatomeenerae) fil% triert; das Eiltrat /wurde im Vokuum eingeengt. Der so erhaltene Küokstand wurde aus Methanol'-l.thylacetat .umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 3,24 ^.tfH*^ der Verbindung (38) mit F.: 158-

!Sine lösung der Baee in Methano;! iwurde mit methanolisohem Ohlorv/asserstoff angesäuert} das Salz wurde aus Wasser umkristallisiert; man erhielt so die Verbindung (39) mit 1*s 276-276_ί5^ώ0,(Zers.).

Analyse; berechnet füri

gefunden Beispiel 36

i (3,-61,77; H, 6,78; N, 11,09; ci,_; 14,03... .^: \

O₁ 62,03i H,.-6,87; % 11,17; 01, 14,12j" ···'..

10-Methoxy-HHAI (40) und dessen Hyärochlorid (41)

Eine Mischung aus 3-Benzyl-10-methoxy-HHAl (1,66 g; 5,42 ml4ol), 200 ml 95ίάίgem Äthanol und 0,5 g 10^ Pallädium-auf-Eohle-Eatalysator wurde bei einem Anfangsdruck von 2,88 kg/cm sieben Stunden hydriert. Der Katalysator würde durch Filtration entfernt,und zwar durch Gelite (Diatomeenerde)» das 3?iltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt so die Verbindung (4Q) als Öl.

Das Ol wurde in Methanol gelöst und mit methanolisehen Chlorwasser stoff angesäuert. Das so urhalterie Salz wurde aus Me than öl-Ä" thy 1-acetat umkristallisiert; man erhielt 1,04 g (75,6$) der Verbindung (41),"die nach zusätzlichem Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 236⁰O aufv/ies.

_₂₈-

28 - 1685943

Analyse: berechnet für Ο^-Η^,ΟΙΗ'^Ο C, 61,77J H, 6-,7'ü; U, 11,>j9;

oi, 14,03

gefunden O, 61,9b; H, 6,'_r9j K, 10,98;

01, 14,06

Baispiel 37 -

7-Methoxy-HiAI-Hydrochiorid (42)

i!)ine Mischung aus 1 ,61 g (q-,70 ml-Iol) ^- chlorid, 100 ml 9 irrigem Äthanol und 20U mg 1U^ Pallailium-auf-Kohla-ICatalysator wurde 2,75 Stunden bei einem Anfangs druck von 2,67 kg/

ρ
cm hydriert. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert; das PiI-trat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene; llückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Jxim erhielt 0,7--2 g eines Mat.erial.es mit Ϊ* 27i?-277°C und 0,233 g eines Hateriales mit I.: 278-279⁰C (Ausbeute = 8ϊϋ,4>0· Dieses Material wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab die Verbindung (<;·^) ^x&i-~b I'¹· ^:

Analyse: berechnet für G₁₇-H₁₇GlH₂U: G, 61,77; 21, G,7L5; ET, 11,09;

Cl, U,03

gefunden 0, 61,83; Π, 6,71; if, 10,92;

: .. 13,8!?, 13,77.

Beispiel"38

9-iⁿluor-HHAI (43) ■--

Eine Mischung aus 5,!38 g (U,ü19ü Mol) 3--3O₁ISyI-^Ux¹IuOr-IiHAI, ZoO ml 9i5/äigem Ithanol und 10?ά Palladium-auf-Kohle-Katalysaüor wurde 170 Minuten bei einem Anfangs druck von 2,u^- kg/cm*" in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Das Reaktionsgemißch wurde 'dann filtriert,, und zwar durch Gelite (Diatomeenerde); das Piltrat wurde im /aiaiuni eingeengt. Der so· erhaltene aus ..Ithylacetat umkristallisierte Rückstand ergab 3,36 g (86,Tp) der Verbindung (ί-3), die nach zusätzlichem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen -üchme-lspunkt von 179-180⁰C-aufwies.

Analyse: berechnet fur O₁₂Ii-] ^l2^^: -^c'' 'f°t'^)ij'> ^i>lf ^u»'M; *>» 13,72;

. ü¹-, 9,30

.,·, gefunden - ^: 0, 70,'/.); II, b,i»;' Im, 1 ),oü; P,

109820/2230 ^^!^

' ' - 29 - BAD ORIGINAL

LeiDpiel 39

7-Hcrthyl~HHAI-Hydrochlorid

i-Iiscliung aus 4,84 g (O,O148 Mol)

chlorid, 2uu ml 9ij^igGm Äthanol und 1 g 1Ü>J Palladium-auf-Kohle-lCatalysator wurde 2,5 Stunden bei einem Anfangsdruck von 2,88 kg/cm hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Oolite (Diatomeensrde) entfernt; das li'iltrat -wurde'- unter vermindertem Druck tfnjjeeng-u. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde'aus Methanol . uiiiiiristallisiert; man erhielt 2,64 g (75 >) der Verbindung (44)» die nach tfinoi* zusätzlichen Umkristallisation aus Methanol einen Schnei ζ- ; von 271⁰CJ (Zers.) aufwies. ^

yöo: berechne-c für O^^H^I^Gl: G, 65,95; H, 7»24·"; K, 1-1,84; ™

01, 14,98

gefunden ' 0, 65,93; H, 7,26; N, 11,53;

Gl, 14,90.

IjO i B'p IcI i;-Ü

uar, von '(,'<~>9 g (0,u272 Mol) 'J-Benzyl-S-methyl-iniAI in 200 ml Äthanol und 10 ml Bisessig wurde mit 1 g I.O70 Palladium-auf-

ilohiü-Iiacalysator "behandelt und bei einem Anfangs druck von 2,11 kg/

2
cm v/ahrend einer Dauer von 1,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisc.h v/urcie anschließend durch Gelite (Diatomeenerde) filtriert, das | l^iltrau wurde im Vaicuum eingeengt. Eine Losung des so erhaltenen Rückstandes in "Wasser wurde mit Aktivkohle (Darco G6ü) entfärbt. .Die iiusung wurde in einem Bisbad abgekühlt und mit ÜTatriumhyäroxyd alkalisch gemacht. Dus so erhaltene kristalline Produkt wurde durch !Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Valcuum getrocknet. I-ian erhielt 5,13 g (95,2.-/0) der Verbindung (45), die nach dem Umkrisoallisieren aus Methylenchlciriä-Methanol einen Schmelzpunkt von 243,5-2'i-5°0 aufwies. (Zers.)

Analyse: berechnet für O₁₃Hj₆I₂ : 0,-77,96; II, 8.,05;"K, 13,99 gefund en G, 77,76; H, ü,38; N, 13,93

-30-

10982072^30

Beispiel 4I ·

7-a.hlor-HHAI (46)

In der in Beispiel 32 beschriebenen weise wurde 3-Benzyl-7-chlor-iniAI in Gegenwart einesPalladium-auf-KQhle-Katalysatorsjhydriert; man erhielt so die Verbindung (46.).

Beispiel 42 ·

9-Athyl-HHAI (47j

In der in Beispiel 32 beschriebenen Vv eise vurde S-in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert; man erhielt so die Verbindung (47).

Beispiel 43 - ■

9-Propoxy-1- ,2,3,4» 5,6-hexahydroazepih( 4,5-b) indol

In der in Beispiel 52 beschriebenen i/eise wurde 3-HIIiLI in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators liydx-iert; man erhielt auf diese Weise die Verbindung (48),

In der in Beispiel 32 beschriebenen Weise wurden auch and ere subs t it u-. ierte HIIAI aus 3-Benzyl-substituierten PIHAI durch Hydrieren in Gegenwart eines Sdelmetallkatalysators, vorzugsweise Palladium auf einem !Trägermaterial, hergestellt, a.B. folgende Verbindungen:

8-Athyl-:

1O-Äthyl-7-Athyl- 9-Propyl-7-Propyl- Ü-Propyl- > HHAI 10-X³ropyl-9-Isopropyl- 7-Isopropyl-9-0hlor- 7-Brom-8-Pluor-

*' BADORierNAt

- 3t -

7-i.thoxy- .

9 - Iß op x'o jj oxyb,9-DiυLIor-

7,ü-Difluor-7, b-i)i brom--ο, 9 -B imö thy I 9,1 u-Dimethyl-7,ä-Dimethyl-7, b-Diäthoxy-7-j- ^' oirry-o-fluor-7 -.u¹-' om- 9 -p r op oxy 7-Me DJiyi-9-chloru. Ii.

HiIAX

(49)

Miscliuag aus 9,·+!? ml Jissigsäureaiilayäriä und3,9c3 ml 98>jiger Ameisensäure wurde GerLihrt und dann eine Stunde "bei 25°0 abgestellt. Jle χiisellung vurdc· ciann in einem iSisbad abgekülilt und mit 'j,^rj'S g [ji-'j I-iOl) HHAI belaundelt»-liaehdem das Indol in Lösung-gegangen ~u&.:', bildete sich ein aweiter niederschlag. Dann wurden 25 ml Äther zu der so hergestellten Mischung gegeben, die man 18 Stunden in ein·.-.; iitic^stoxfaamosphare stellen ließ und anschließend in Wasser goü. Die so erhaltene feste Substanz wurde durch Filtration au±*ge- ±*aii/-;Gti,· mit wasser gev/aschen und im Yalruum getroclniet. Kan erhielt eiu ..oliprodulct von 6,27 g mit P.: 22ϋ-221^5 C. Durch Umk'ristallisiuroi; diüses i-iateviales aus Methanol-Äthylacetat ergaben sich, drui Vas beuten an "Verbindung (49): 4,2-+ g mit J.: 221-222,5°Cf 1,1 -j r> mit P.: 22u,i;-221,5°C und 0,232 g mit 3?.: 219,5-221^O(j_; aie

Gesamtausbeute be I;rug 89/j. Durch noctimaliges Umkrista£iLsieren aus

erhält man die Terbindung (49) mit E¹V:

• C, I — ι— C. κ. , J 1

10982 σ/¥23

bad

Analyse: berechnet für O₁₃H₁-N₂O: O, 72,87; 11, 6,59; N, 15,08 gefunden ö, 72,90; H, 6,74; N, 12,84;

Beispiel -45

5-Acetyl-8-methoxy-HHAI (50)

Eine Lösung aus 2 g 8-Methoxy-HHAI in 25 ml Pyrid in und 1ü ml Essigsäureanhydrid ließ man 20 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickst off atmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet, die feste Substanz auf einem Filter aufgefangen und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert; es ergab sich die Verbindung (50).

Beispiel 46

S-Propionyl-9-fluor-HHAI (51)

In der in Beispiel 45 beschriebenen Weise setzt man 9-]?luor-HHAI mit Propionsäureanhydrid in Pyridin um; es ergibt sich die Verbindung (51).

Beispiel .47 3-Acetyl-7-methyl-HHAI (52)

In der in Beispiel 45 beschriebenen weise setzt man 7-Methyl-i-J.iiAl mit Essigsäureanhydriä in Pyridin um; es ergibt sich die Verbindung (52). . ...-.■■

Beispiel 4S ·Λ ;

xii ü^ iu iieisxjiel n-'-j beschriebenen weise setzt man 9-I-iethyl-llliAI mit Propionsäureanhydrid in Pyridin um; man erhält die Verbindung 53.

Beispiel 49

3-Acetyl-9-methoxy-iiilAI (5-i)

In. dor in Beispiel ν5 beschriebenen weise öoozt man 9-Hethü:vy-iüiii.I mit .jiJssigsäureanhyurid in L^Jyridlu um; man οrlullt uiu vo (54). 109820/2230

./ -TJ- ^©ORIGINAL

Beispiel pü

(55)

In der in Beispiel 44 "beschriebenen Weise setzt man 7-öhlor-HHAI

mit Essigsäureanhydrid und Ameisensäure um und erhält die Verbindung (513). ' " '

Beispiel 51 . -\

■3~Acetyl-7,8-dibrom--HHAI (56) ■

In der in Beispiel 45 beschriebenen Weise setzt man 7,8-Dibrom-HHAI mit Essigsäureanhydrid in Pyriäin um und erhält die Verbindung (56)» -~

Beispiel 52 ' ' ■ ■ '

5-Acetyl-7-methyl-9-chlor-HI-IAI (57)

In der in Beispiel 45 beschriebenen Weise setzt man 7-*Methyl-9--ehlor-HHAI mit Dssigsäureanhydrid in Pyridin um und erhält die Verbindung

In der in den Beispielen 44» 45 and. 46 beschriebenen V/eise können auch andere 3-Acyläerivate von substituierten HHAI gemäß Beispielen '-j'i bis 45, einschließlich der in der Liste hinter dem Beispiel 43 auf geführten Verbindungen, hergestellt werden, indem man die Verbindungen mit Essigsäureanhydriä, Essigsäureanhydrid und Ameisensäure, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid oder den entsprechenden Bromiden umsetzt.

Beispiel b"'!>

5-Methyl-HHÄI'(50)

Zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml eisgekühltem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 3-1OaMDyI-HHAI (1g, O,uü467 Mol).

DLe Mischung wird 18 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 1 ml"Wasser, 1 ml 15/^iger wäßriger Fatriumhydroxydlösung und 5 ml Wasser behandelt. Die so erhaltene Mischung wird eine Stunde gerührt und filtriert. Beim

G$ 2Ö/2Ü

- 34 -

Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck erhielt man eine feste Substanz, die aus Äthylaeetat umkristallisiert wurde; die Ausbeute be-/ trug 0,853 g (91,3/0 der Verbindung (5S). sie .hatte einen Schmelzpunkt von 162-156⁰G, Mach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat lag^ die Verbindung (58) vor mit JB¹,: 165-166,5⁰G.

Analyse: berechnet für G₁₃H₁₅H₂: C, 77,96; H, 8,05; F, 13,99 gefunden C, 77,69; H, 8+B ; Ή, 13,72

In der in Beispiel 53 beschriebenen Weise kann man mit Lithiumaluminiumhydrid auch folgende Reduktionen durchführen:

Acetyl-8-methoxy-HHAI zu 3-Äthyl-8-methoxy-HHAI ^ 3-Propionyl-9-fluor-HHAI zu 3~Propyl-9-fluor-HHAI Ψ 3-Acetyl-7-methyl-HHAI zu 3-lthyl-7-methyl-HIIAI 3-Propionyl-9-methyl-HHAI zu 3~Propyl-9-methyl-HHAI 3-Acetyl-9-meb.hoxy-HHAI zu 3-Äthyl-9-motiiüi₁.y--x.u±aI ^-i^rmyl^-chlor-HEAI zu 3-Methyl-7-ehlor~HHAI 3-Acetyl-7,8-dibrom-HHAI zu 3-Äthyl-7,8-dibrom-HHAI 3-Acetyl-7-methyl-'9-chlor-HHAI zu 3-ithyl-7-methyl-9-chlor-HHAI

In der in Beispiel 53 beschriebenen Weise lassen sich auch andere 3-Acylderivate der substituierten HHAI als dia genannten in die entsprechenden 3-Alkyl-substituierten HHAI umwandeln.

Beispiel 54

6-Methyl-HHAT (59) und deren Hydroehlorid (60) ,._v

Zu einer eisgekühlten Lösung aus HHAI (3,73 g J 0,02 Mol) in 200 ml trocknem Dimethylformamid gab man. unter Rühren Q, 960 g einer 55zeigen itfatriumhydriäsuspension in Mineralcil (0,022 - Hol des Jjatriumhydri.ds) in einer Stickstoff atmosphäre. Die Mischung wurde auf 25⁰C erwärmt und zwei Stunden abgestellt·. Sie wurde dann abgekühltjpunu zwar in einem . Eisbadj und 3"O Minuten mit einer Methyl3odidlüsung (1,37 ml; 0,o22 Mol) in 25 ml Äther behandelt. Die so erhaltene Ijusung wurde: 18 Stunden bei 25⁰C abgestellt. Sie wurde dann unirer vermindertem Druck eingeengt,und zwar auf etwa 50 ml,und in Wasser gegossen. Die Mischung wurde viermal

- 55 -

mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen,über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt die Verbindung (59). Der so erhaltene Rückstand wurde in Athylacetat wieder aufgelöst und mit methaiiolischem Chlorwasserstoff angesäuert; das so gewonnene hygroskopische Salz wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. 5,13 g (75»3'/j) Material, das nochmals aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert wurde, ergaben sich. Man erhielt auf diese weise die Torbindung (60) mit P.: 2.14-215⁰G.-

Analyse: berechnet für

gefunden

: G₁ 65,95; H, 7,24; IT, 11,84? Cl, 14,98 C, 66,35; H, 6,99; IT, 11,78; Cl, 14,90.

Beispiel 55

6-Äthyl-HHAI-Iiydrochloriä (61) ·

Eine kalte Iiösung aus 7,45 g BHAI in 4OO ml trocknem Dimethylformaiiid in einer Stickstoff atmosphäre wurde _rmit 1,92 g 55£>iger liatriumhydridsuspension in Mineralöl behandelt. Die Mischung wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt,- dann abgekühlt lind mit eiuer Iiüsung aus 3,54 ml Äthyljodid in 50 ml Wasser behandelt. Die Zugabe dauerte 15 Minuten. Die Mischung wurde anschließend bei kaumüeiaporatür 16 stunden gerührt. Danach wurde dieMischung eingeeiii.o und zwar unter vermindertem Druck. Der so erhaltene Rückstand wuruo in 250 ml wasser gelost. Die wäßrige Mischung wurde dreimal mit Äther und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die beiden ijicji'akto ¹ getrennt/i 8'..ti"." sj.c ». iatüou lait Salzlösung, daian πλ'-j. .p.sscr gewaschen und schließlich über wasserfreiem Kaliumcarbonat" .xtroclcnet. Danach wurden die beiden Extrakte vereinigt und ein^een^ü. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 50 g Silikagel aus yüiidiert und über >&\j g Silikagel unter Verwendung von 2^ /..tb.^ j.amin- «>6^He t liano 1 - 5 ^ >aÄt hy la c e t a t cnromatographiert. Ud .;u.,.*äen i'ralctionen von 15^ ml.aufgefangen. Das erste Band (A) ■ b ο stand aus den Fraktionen 6-9. Das Produkt- befand sich iii_; den Praktioiibii 14-21 (Dana ß). Die J3-j?raietionen wurden vereinigt und· unter vox'Tfiiiidortem iJruc^: einfeoii/ri;·. Dor co erhaltene Rückstand wurde in r....iacetaü golust, abgekühlt undinii; netlianolischem Chlorwasser-

109820/2230

BAD ORIGINAL

1695343

angesäuert» Der niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit■Äthylacetat gewaschen, und im Vakuum getrocknet* Man erhielt •so 7j67 g Material, das aus Methanol und dreimal aus Methanol-Ithylacetät umkristallisisrt wurde» Es ergab sich die Verbindung 61 mit S¹.: 255-254⁰G (Zers.)* ·

Analyse: berechnet für G^H^^Ol: G, 67,05; H, 7,64; N, 11,17;

01, 14,14.

gefunden , G, 67,10; H, 7,90;. U, 11,47; Cl

¹ 14,38..

Beispiel 56

ö-Methyl-g-methoxy-HHAI-I-Iydrochloriä (62) und 3»6-Dimethyl-9-methoxy-HHAI-Hydrochlorid (63)

In der in Beispiel 55 beschriebenen Weise wurde -9-Methoxy-HHAI mit lYatriumhydrid und -anschließend mit Methyijodid behandelt, so daß man eine Mischung aus Aminen erhielt« Biese Mischung wurde durch Ghromatograph'ieren über 'Sililcagel unter Verwendung einer Mischung aus 2$ Diethylamin-1 5Jö Methanol-83S& Ä'thylace tat als Eluant getrennt. Die Fraktionen 14-24 enthielten 3»6-Dimethyl-9-methoxy-HHAI, welches mit methanolischem Chlorwasserstoff in sein HydiO-chlorid umgewandelt wurde. Durch Umkristallisation dieses Salzes aus Methanol erhielt man die Verbindung (63) mit 2?.: 27O°G (Zers.).

Analyses berechnet für G₁ (-Hp₁ClIiPO: C, 64,16; H, 7,54; Iu 9>9ö;

»% ^J Cm t Cm.

Gl, 12,b5.

gefunden 0, 64,2u; II, 7,73; N, 9,β2;

. Gl', 12,78.

Die Fraktionen 28-49 der Ghroma.tographierkolonne .enthielten 6-Methyl-9-methoxy-HHAI, welches mit methanolischem Chlorwasserstoff in sein Hydrochloriä umgewandelt wurde* Die Umkristallisation dieses Salzes aus* Methanol ergab die Verbindung (62) mit F.: 272⁰C (Zers.).

Analyse: berechnet für O_1xIH₁₉GlIi₂O: C, 63,03; H, 7,18; H, 10-,ϋ.θ;

01, 15,29;

gefunden 0, 62,ö9; H, 7,25; ti, ΐο,ρό;

Cl, 13,25.

109820/2230 _badoriginai.

- 37 - —*

Beispiel 57 .:'':'.■■..

ö-Benzyl-HHAI (63) und dessen Hydroehlorid (64-) sowie3y6-Dibenzyl~ HIIiII (65)

In der in Beispiel 55 "beschriebenen Weise wurden 5,59 g HHAI in juü wl Dimethylformamid-mit 1,44 g einer 55/*>igen latrixunhydridsuspension in Mineralöl und nach 3stünd'igeni Stehen "und Abkühlen mit 4,18 g BenzylChlorid in 37 ml' trocknem Äther umgesetzt. Die Mischung wurde 1o Jtunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der so gewonnene Rückstand wurde in ■ 5'Oü ml Wasser gelöst und mit Methylenohlorid extrahiert. Die Methylen« c.hl or id extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand Jj wurde in Äthylacetat wieder aufgelöst. Eine kleine Menge an auskristallisier cem 1-iatex'ial wurde durch filtration aufgefangen. Die Mutterit.a^oLL wa^-üoiL aber 45Ü g Silikagel unter Yerwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 2^cß> Diäthylamin, 2Q$> Athylacetat und 70$ Oyclohexan chromatographiert. Es wurden ^uO ml Iraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 13-19 enthielten die Verbindung (65) mit 3?.ϊ 85,5-d6,5°C. _.■■■"

Analyse; berechnet für ⁰26^Η26^ΙιΓ2^{; ö}> ⁸5,20; H, 7,15,Mf, 7,65 gefunden G, 84,80; H, 7,25J M, 7,74.

Die iColonne wurde dann mit einer Mischung aus 2fi Trimethylamin und' 98^ Methanol eluiert. Die auf diese Weise erhaltene methanolische j Losung des Produktes v/urde in ihr Hydrochlorid umgewandelt. Durch ümkriötallisation dieses Salzes aus Methanol-Äthylacetat erhielt man die Verbindung (64) mit Έ.; 212-213⁰O.

Analyse: berechnet für G₁₉H₂₁Ii₂Ol: G, 72,95; H, 6,77; N, 8,96; Gl,

'■'■' 11,35

gefunden G, 72,5U H, 6,75; ΪΓ, 9,21; Gl, 11,

Beispiel ^8

6-Propyl-9-fluor-HIIAI (66) und dessen Hydrochlorid (67)

In der in Beispiel 55 beschriebenen Weise wurde 9-3J¹IuOr-HHAI nacheinander mit iiatriumhydrid und Propyljodid behandelt. Man erhielt so 6-Propyi-9-fluor-HHAI, das aus einer methanolischen OhIorwasserstoff-

109820/2230 ^

r 38 - BAD ORIÖINM.

lösung als Hydrochlorid gewonnen wurde. -

Beispiel 59 . - - .

o-Isopropyl^-methyl-HHAI (68) und dessen Hydrochlorid (69)

In der in Beispiel 55 beschriebenen Weise wurde 9-Methyl-HHAI in Dimethylformamid nacheinander mit Natriumhydrid und Isopropyljodid behandelt? es ergab sich die Verbindung (68), die als Hydrochlorid gewonnen wurde*

Beispiel 60

S-IOrrnyl-e-methyl-HHAI (70)

In der in Beispiel 44 beschriebenen Weise wurde 6-Methyl-HHAI mit Essigsäureanhydrid und Ameisensäure behandelt; man erhielt so die "Verbindung (70)» die nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol einen Schmelzpunkt von 125-128,5⁰C aufwies.

Analyse: berechnet für O₁₄H₁₆ON₂S 0, 73,65; H, 7,06; I, 12,27 gefunden G, 73,57; H, 7,05; N, 12,55".

In derselben "l/eise wird 6-Methyl-HHAI mit Essig- o'der Propionsäureanhydrid acyliert» Man erhält das entsprechende 3-Acetyl-oder 3-Propionyl-6-methyl-HHAI.

Beispiel 61

3,6-Dimethyl-HHAI-HydroChlorid (71)

Zu einer kalten Suspension aus 5 g lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung aus 5,07 g S-iOrmyl-ö-methyl-HIIAI. Die Mischung wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und durch auf einanderfolgende Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15'/oigem wäßrigen Natriunihydroxyd und 15 ml Wasser zersetzt. Die Mischung wird anschlieiSenä eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Tetrahydrofuran gewaschen; die liaschv/ässer

und das Filtrat werden vereinigt und unter vermindertem Druck au Ol eingeengt. Das υΐ wird in iithylacetat gelöst und mit methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert; die so erhaltene durch liltra-· tion gewonnene feste Substanz ergibt 3,77 g der Verbindung (71), die nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat einen Schmelz-

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BAD ORIGINAL

'_(r. punkt von 2-51-251,5⁰G aufwies.

^:· " Analyse: berechnet für C₁₄H₁₉N₂CIs G, 67,05; H, 7,64j N, 11,17;

\ <U» H,14

gefunden ■ ö, 67,18; H,-7>7OrK, 11,37*

Cl, 14,28. . .

•Beispiel 62

3-Benzoyl-6-methyl-1O-methoxy-HHAX < 72 )

Bine Losung aus 3-Benzoyl-IQ-methoxy-JKHAI In Dimethylformamid wurde mit Natriumhydrid und danach mit Methyl^odid behandelt und ergab die Verbindung (72), die nach mehrmaliger Umkristallisation aus Methanol-Methylenchlorlä einen Schmelzpunkt von 487,5-188⁰C aufwies, ·

Analyse: berechnet fur 02-$-<ΐ2^2^2*■'*?*"^5,4-2J H_t' €

gefunden ■ · - &* 75,36| H, 6,8öj U, 8,36.

Beispiel 63 -

3-Benzyi-6-methyl-1O-methoxy-HIiAI (73) und dessen-aydrochlorid (74) Vie in Beispiel 21 wurde 3-Benzoyl-6.-methyl-10~metho:xy-HHAI mit einer kalten Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid·in Setrahydrofuran reduziert j die Losung wurde mit Natriumhydroxyd und "Was.ser zersetzt j das Produkt wurde in üblicher Weise isoliert; nach dem TJmkristalüsieren aus Äthylacetat-Skellysolve B erhielt man eine Mischung der Verbindung (73) und 6-Methyl-1 O_rmethoxy-HHAI. Die Verbindung (73) wurde durch Ghromatographieren dieser Mischung über Silikagel 1 mit 2fa.Diäthylamin-i5?i/i Methanol-83^ Ithylacetat erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde mit methanol is chein Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid umgev/andelt und aus Methanol-Äthylaeetat umkristallisiert» >Ian erhielt so die Verbindung 74 mit'S¹,: 246-247,5⁰C.

Analyse: berechnet für C₂₁H₂P-IT₂OGl: G, 70,67; H,' 7,06; N, 7,85;

Gl, 9,94

gefunden G, 70,49; H, 7,45; 3J, 7,78;

Gl, 10,03

■...- 40 -109820/2230

Beispiel 64-

6-Met.llyl-4ü-Iaetlloxy--HIi/i.I-HydrQchlQrid (75)

In der in" Beispiel 32 beschriebenen T/eise xtfurde 3-Benzyl—6—methyl— 1 ü-methoxy^IffiÄl-Ilydröchlorid ("Verbindung 74) mit 1üO Pallad iumauf-Kohle-Katalysator bei 5,3 kg/cm vier Stunden hydriert. Das Produkt wurde mehrere Male aus Methanol umkristallisiert. ...s ergab sich die "Verbindung (75) mit S¹ 276,5-273°C.

Analyse: berechnet für: O₁ ,ILqH₂UCI: G, 63,05; H» 7,1 ti; £i, 1ü,5ü;

Gl, 15,29

gefunden C, 62,95; H, 7,56; M, 1u.i>2;

Cl, 13,3!?

^v Beispiel 65

Ö-Methyl-EHAI-Hydroehlorid (76)

A. 3-Benzoyl-6-methyl--HHAI (76a)

Zu einer lösung aus 5-Benzoyl-HHAI (177,0 g) in 7,6 1 trocknem Bimethylformamid gibt man unter iLtlhren in einer Stiekstoffatomosohäre 28,2 g einer 57»i5^aig©n ¥atriumhydridsuspension in Mineralöl. Bie Misc&ung wird zv/ei Stunden bei Sauiateiaperatur gexührt und in einem Eisbad abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch gab man-20 Minuten tropfenweise 4-1,8 ml Methyljodid. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Baumtemperatur abgestellt. Das Dimethyli'onaamid . wurde dann mit Hilfe eines Eotationsverdampfers bei Ί εβπ. Druck bei - einer iPemperatur zviischen 55-6O°ö entfeirnt. I>er"liiiCiCS*band wurde in 5 1 Wasser suspendiert und mit Ifethylenchlorid extrahierte Die Extrakte wurden mit lasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocioiet und unter vermindertem Druck.au einem Ol eingeengt. Das Öl wurde in 700 ml Benaol gelost und die so erhaltene Lösung wurde zur 'Irdekne eingeengt, j^s ergab sich die Verbindung (76a) als öliger üückstand. Dieses Ul imrde ohne weitere lleinigimg für die Herstellung der Verbindung (76 b) verwandt.

B. 3-Benzyl-6-methyl-iaHA (76 b)

Eine Losung bestehend aus der vorgenannten rohen Verbindung (76a) in t 1 SletrahydrofuraH wurde langsam unter Stickstoff zu einer eisgekühlt eijißuspensioii von 145 g Iiithiumaluminiumhyärid in 7 1

- 41 - BAD ORIGINAL

■jjetrahydrofuran unter Rühren gegeben. Die so erhaltene Mischung β ütunden^zum Rückfluß erhitzt undy Dei dieser !Temperatur

gehalt.en. Sie wurde dann in einem xvisbad abgekühlt und mit V/asser (1^:5 ml, tropfenweise),. 145 ml 1 Seigern wäßrigen Hatriumhydroxyd und 435 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und abi'iitriert. Die feste Substanz wurde gut mit Tetrahydrofuran gewaschen; die vereinigten ΐ/aschwässer und das Piltrat wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Das ül als Rückstand wurde in 1 1 Benaol £;elJst; die lösung wurde unter vermindertem Druck zur !'roe'lam ο,τ.α-ο^α_ώ·ϋ". Hau erhielt die Verbindung (76b).

ö. 6-Kethyl-HHAI~Hydroe.hloriä (76)

Die Terbindung (76b) in 1,5 1 95/^igem Äthanol, 50 ml Bisessig und Λ 2υ g 1ü/j"Palladium-auf-Kohle-Katalysator wurde in einer Parr-Vorrichtung 1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde dann durch Vakuumfiltration durch Öelite (Diatomeenerde) entfernt; das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Sine Lösung dieses Rückstandes in Vfasser-wurde mit Äther gewaschen, in einem Eisbad abgekulilt und mit 50'^igem wäßrigen ITatriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Mischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert; die Chloroformextrakte. wurden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ilückstand wurde in Methanol gelöst; die Lösung wurde in einem iJisbad abgekühlt und mit methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Umkristallisation dieses Salzes aus Methanol-Äthylacetat ergab drei Ausbeuten an der Verbindung (76): 68,4 g mit I.j 214-216⁰C; \ 51,2 (s mit Ii¹.: 216⁰C und 11,1 g Diit P.: 214-215,5⁰C Die Gesamtausbeute betrug 76,8$ά>. Diese Verbindung war mit 6-Methyl-HHAI-Hydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 54, identisch*

In der in iieispiel 65, Seil A, beschriebenen Weise können auch andere 2-Acyl-substituiertö iillAI (z.B. die der Beispiele 45-52) alkyliert v/orden, indem man diese Verbindungen in Dimethyl- oder Diäthylformamid in Gegenwart von Ifatriumhydrid mit Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyljodiden oder -bromiden behandelt, folgende Verbindungen lassen sich so gewinnen: J-Propionyl-o-methyl-g-fluor-, 3-Propionyl-6-äthyl-9-fluor-, 3-Aoe-tyl-6-propyl-7-met:byl-, 5-Acetyl-6-isopropyl-7-methyl-, 3-Propionyl-6,9-dimet.hyl-, J-

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- 42 -

3-Acetyl-6-ätTayl-9-met:iioxy-.-, 3-Acetyl-6-ißopropyl-9-metho:xy~, 3-l^?ormyl-6-methyl-7-chlor-, S-Pormyl-S-propyl-Y-chlor-, 3-Acetyl-6-methy 1-7,8-dibrom-, 3-Acetyl-6,7~dimethyl-9-chlor-, 3-Acetyl-6-äthyl- 7-methyl-9-chlor-, 3-IOrEIyI-O-LSOPrOPyI-T-GIaIOr-HHAI u.a.

In der in Beispiel 65, !Teil B, beschriebenen Weise können die so · erhaltenen 3-Acyl-6-alkyl-substituierten IIHAI mit Lithiumalumiiiiumhydrid, gewöhnlich in Tetrahydrofuran, zu den entsprechenden 3,6-Dialkyl-substituierten HtIAI, z.B. den folgenden reduziert werden: 3-Propyl-6-methyl-9-fluor-, 3-Propyl-6-äthyl-9-fluor-, 3-Äthyl-6-propyl-7-met.hyl-, S-Äthyl-o-isopropyl-T-methyl-, 3-iTopyl-b,9-dimethyl-, 3-Propyl-6-ät.hyl-9-methyl-, 3,6-Diäthyl-9-methoxy-, 3-Athyl-6-isopropyl-9-met.ho:xy-, 3,6-Dimethyl-7-chlor-, 3-Methyl-b-pj.'üj,,/i-T chlor-, 3~Ä'thyl-6-methyl-7, ö-d ibrom-, 3-Ütliyl-6,7-d imethyi-9-chlor-, 3,6-Liäthyl-7-methyl-9-chlor~, 3-Met.hyl-6-isoproρyl-7-chloΓ-Hl·IίlI u.a,

BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. Hu, It' l/ass erst off, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bxs 3

   Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten, " \

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pheny !hydrazin der Formel

   in welcher R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter iirwärraen mit i-Benzoylhexahydro^H-azepin^-on zu dem entsprechenden Phenylhydrazon' des 1 -Benzoylhexahyaro^H-azepin-4-on der·Formel . ■ ·

   VQ \ '

   ^X i

   ¥-0

   \ II

   in welcher 0, R und Ii* die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt und dann durch Erhitzen der so gewonnenen Verbindung mit Ameisensäure das 3--ßenzoyl-1,2,
   der Formel III gewinnt.

   J₀ 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man äie j*> Verbindung III durch Reduktion mit einem MetalUayärid in üa& O entsprechende 3-Benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahyäroazepiTi{4» 5-b)inflol ίο der Formel

   in welcher 0, R und R¹ die angegebene Bedeutung haben, umwandelt.

   3) Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   man zur Herstellung von Verbindungen der Formel R<

   in welcher R und R¹ die bereits angegebene Bedeutung haben, das zunächst durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der "Formel I mit 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4~on und anschließende Behandlung mit ^ · Ameisensäure gewonnene 3-Benzoyl-1 ,2,5,s-,iJ,6-hexahydroaHe.)iii(<i-,5-b)indol der Formel III nach der Reduktion zu dem 3-Bens/l-1 ,2,3,^-,i 6-hexahydroazepin(4,5-b)indol der Formel IV in Gegenwart eines Katalysators zu der Verbindung der Formel V hydriert.

   4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Palladium auf Kohle als irägermaterial verwendet.

   5) Verfahreii nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, da^

   man zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   R-.

   ^ ^f X /

   VI

   in welcher R und R¹ die bereits angegebene Bedeutung haben und A* ' ' ■Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Plietiylgruppe darstellt, das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit 1-Beuaoylhe:i:ahyäro-41I-a2epin-4-on und anschließende Behandlung mit Ameisensäure gewonnene Beiizoyl-1 ,2,3»4",b"»ö'-.hexahyäroasepiii(^,5-ü)indol der Formel III nach der Reduktion zu der entsprechenden .Jotiijylvi;-;-bindung der Formel IV und Hydrierung der letzteren uu dom nicht-substituierten Indol der

   1098 20/2230

   i'ormel V noch mit einem Acylierungsinittel, insbesondere Benzoesäure anhydride iissigsäureanhydrid, lissigsäureanhydrid und Ameisensäure, i'ro^ionsäureanhydriä, Acetyl-, Propionyl- oder Benz oyl chlor id oder -bromid behandelt, so daß man die Verbindung der i'ormel TI gewinnt.

   6) Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis-5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines 3-Alkyl-1 ^,^^»Siß ^ der i'ormel

   JM-R

   lit!

   in welcher Il und IV die angegebene Bedeutung haben und R¹ '' ' eine I-iethyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylgruppe darstellt, das durch Umsetzung eine Verbindung der I'ormel I mit 1-Benzoylhexahydro-4H-azepin-4-*^ewonnene 3-BeniJyl-i ,2,3,4j5j6~.hexahydroazepin(4>5-b)indol dor I'Ormel III nach der iieduiction zu der entsprechenden Benzylverbindung der Formel IV und Hydrierung der letzteren zu dem nichtsubstituierten Indol der Pormel V und Acylierung zu der Verbindung der 1"OmIeI VI erneut mit einem Metallhydrid reduziert, so daß man die Verbindung der üOrmel VII gewinnt.

   7) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von b-Alkyl-1,2,3,4&6~hexa.hydroazepin(4j5-b)indolen i'ormel

   VIII

   in v/elcher It und It¹ die angegebene Bedeutung haben und R¹' eine Alkylgruiopü mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt, eine Verbindung ü©3? !Formel V mit Alkylbromiden oder -;j od id en, in welchen die Alkytgruppe 1 bis 3 Kohlenstoff at urne auf-'on und anschließende Behandlung
   mit iiiiieisenaäure - 4 - 109820/2230

   1695343

   weist, oder mit Benzylehlorid oder -bromid in Gegenwart einex· Base umsetzt. '.. ■ .

   8) Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 3-Acyl-6-alkyl-1, 2,3,4,5,6-.hexa.hydro· azepin(4»5-·b)inäolen der Formel

   R¹

   IX

   in welcher R, R' und R¹' die bereits angegebene Bedeutung haben und R¹'' Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe darstellt, die durch Alkylierung oder Benzylierung der Verbindungen der Formel V gewonnenen 6-Alkyl-1, 2, 3, <l-, 5,6-hexahydroazepin(4>5-b)indole der Formel VIII noch mit einem Acylierungsmittel, insbesondere Benzoesäureanhydrid, Jssigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid und"Ameisensäure, Propionsäureanhydrid, Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylchlorid oder -bromid behandelt, so daß man die Verbindungen der Formel IX gewinnt.

   9) Verfahren nach den Ansprüchen 3, 7 und S, dadurch gekennzeichnet daß man zur Herstellung von 3,6-Dialkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepin(4>5-b)indolen der Formel \

   rR¹'''

   in welcher R, R¹ und R¹' die bereits angegebene Bedeutung haben und R'^!'' eine- Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylgruppe darstellt, eine Verbindung der Formel V nach der Alkylierung zu einer Verbindung der Formel VIII und Acylierung der letzteren zu einer Verbindung der Formel IX noch mit einem Metallhydrid behandelt. 1 Q 9 8 2 0 / 2 2 ^O '

   - ' ■ BAD ORIGINAL

   1ü) Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII ein 3-Benzoyl-1,2,5j4,5,6-liexali7äroaKepin(4»5-b)inäol der Formel . III mit einem Alkylteosiid oder -jodid, in welchem die Alkylgruppe 1 "bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Benzylchlorid oder -"bromid in Gegenwart einer Base umsetzt, so daß man das entsprechende 5-Benzoyl~6-alkyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydroazepin-(4,5~b)indol erhält, welches man mit einem Metallhydrid zu dem entsprechenden p-Benzyl-G-alkyl-i,Z,5,4,5_f6-hexahydroazepin(4,5 -"b)indol reduziert, welches wiederum durch Hydrierung üher einem Edelmetalllcatalysator ,in die Verbindung VIII umgewandelt v/ird. .■"."'."

   11) Verfahren nach Anspruch 1ü, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel IiI 3-Benzoyl-1,2,3,4»!5,6-hexahydroazepin· (4,Lj-b)inciol, als Alkylierungsmittel Methyljodid, als Metallhydrid Iiithiumaluminlumhydrid und als Katalysator Palladiumauf-Kohle verwendet, so daß.man aid Endprodukt 6-Methyl-1,2,3,4 O₁ 6-hexahydroazepin(4,!3-'b)indol gewinnt.

   Für Ehe Upjohn Company

   Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

   Rechtsanwalt

   109020/2230