DE1695854A1

DE1695854A1 - Neue Carbamidsaeureester

Info

Publication number: DE1695854A1
Application number: DE19671695854
Authority: DE
Inventors: Mahmud Dr Muftic; Ludwig Dr Nuesslein
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1966-12-05
Filing date: 1967-11-03
Publication date: 1971-05-13
Also published as: DE1620465A1

Description

NEUE CARBAMIDSÄUREESTER Im Hauptpatent P..... (Patentanmeldung ...................) sind Carbamidsäureester des 5,7-Dibrom-8-hydroxychinolins beschrieben worden, die eine breite ctemotherapeutische Wirkung besitzen.
In Fortführung dieser Arbeiten wurde nun gefunden, daß auch die Carbamidsäureester des in 5- und 7-St¢llung durch Wasserstoff bzw. Halogen substituierten 8-Hydroxychinolins eine gute chemotherapeutische Wirkung besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 2-6 C-Atomen, R2 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesonders einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder substituierten oder unsubstituierten Arylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, und Z Chlor oder Brom bedeuten können, wobei Jedoch T und Z nicht gleichzeitig Brom sein dürfen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekonazeichnet, da# man entsprechend substituierete 8-Hydroxychinoline bzw. deren Salze entweder mit Isozyanaten der allgemeinen Formel R2NCO oder mit Carbamoylhalogeniden der allgemeinen Formel Hal-CO-NR1R2 umsetzt, worin R1 und R2 die oben angegebene B ! deutung besitzen und Hai Halogen bedeutet, und je nach dem gewünschten Endprodukt, orhaltene am Amidstickstoff monosubstituierte Verbindungen gegebenenfalls alkyliert.
Die Reaktionspartner werden im allgemeinen in etwa äquimolekularer Menge miteinander umgesetzt. Als Salze des substituierten 8-Hydroxychinolins kommen beispielsweise solche von Alkalimetallen oder tertiären Aminen in Frage. Die Umsetzungen werden bevorzugt in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Acetonitril, Essigester, Dimethylformamid, Dioxan und Pyridin. Der Umsatz erfolgt bereits bei Raumtemperatur, es kann Jedoch auch bei erhöhter Temperatur gearbeitet werden. Zur Reaktionsbeschleunigung kann ein tertiäres imin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin7 zugesetst werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionspgemisches erfolgt im allgemeinen dadurch, daß man das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Man kam aber auch das Reaktionsprodukt mit Wasser ausfällen und anschließend umkristallisieren. Die Verfahrensprodukte sind meist frei von Nebenprodukten, die Ausbeute ist normalerweise gut.
Die neuen Verbindungen zeigen ein sehr breites Wirkungsspektrum gegen Mikroorganismen. So beträgt die minimale Wachstumshemmungsdosis im Plattenverdünnungstext zwischen 1 und loo Fg/ml z.B, gegen folgende Mikroorganismen : Staph.p.aureus, Klebs. pneum., Proteus vulg., Pseudom.aerug., Nycobact. tuberc., Mycobact. battey, Mycobact. avium, Mycobact. kansasii, Candida alb., Microsp.gyp., Trich. ment., Epidermat.
Flocc., Asp. fun., Trichom. vaginalis.
Sie eignen sich daher sehr gilt s. B. als Konservierungsmittel in Snlben.
Beispiel 1 30,5 g 5-Chlor-7-Jod-8-hydroxychinolin werden in 250 ml Tetrahydofuran bei 500 gelöst, 17, 6g4-Thiocyanophenylisocyanat und 1 ml Triäthylamin eingetropft und anschließend 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Die Lösung wird noch heiß filtriert, auf etwa 75 ml eingeengt, abgekühlt und der N-(4-Thiocyanophenyl)-carbamidsäure-5-chlor-7-jod-8-chinolylester mit isopropyläther ausgefällt. man erhält 41,2 g (85% der Theorie) vom Schmelzpunkt 140°C.
Analyse: N Ber. 8,73%, Gef. 8,75 % Beispiel 2 In 50 ml Tetrahydrofuran bringt man 17,90 g 5-Chlor-8-hydroxychinolin bei 40-50° zur Lösung, filtriert und tropft nach Zugabe von 1 ml Triäthylamin 9,5 g Allylisocyanat ein, Nach 3-stündigem Stehen werden 150 ml Isopropyläther zugegeben, abgekühlt, abgesaugt und mit wenig Isopropyläther nachgewaschen. Man erhält 21,6 g (82% der Theorie) N-Allyl-carbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester vom Schmelzpunkt 1260 c.
Analyse: Ber.: C 59,43 % N 10,66 % Gef.: C 59,81 % N 10,80 % Analog Beispiel 1 und 2 wurden folgende.Verbindungen hergestellt: R1 R2 Fp in °C N-Analyse (%) Ber. Gef.
Wasserstoff Äthyl 168 7.68 7.15 " n-Butyl 121 6.93 6.64 " Phenyl 155 6.60 6.42 " 4-Fluorphenyl 174 6.48 6.79 " 4-thicoyanophenyl 140 8.73 8.75 R1 R2 Fp in °C N-Analyse (%) Ber. Gef.
Wasserstoff Äthyl 137 11.18 11.10 Propyl 129 10.58 10.68 " Isopropyl 138(Zers.) 10.58 10.54 Allyl 126 10,66 10.80 " n-Butyl 144(Zers.) 10.05 10.30 " 2-Tolyl 131 8.96 9.31 " 3-Tolyl 126 8.96 9.15 " 3-Chlorphenyl 153 8.41 8.50 " 4-Fluorphenyl 132 8.85 8.90 Cyclohexyl 157 9.22 9.33 "Stearyl 105 5.90 6.06 " p-Tolyl 141 8.96 9.28 " 4-chlorphenyl 158 8.41 8.06 " 2,5-dichlorphenyl 134 7.62 7.37

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 2-6 C-Atomen, R2 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesonders einen Alkyl-, cycloalkyl- oder substituierten oder unsubstituierten Arylrest, T ein Wasserstoff- oder Balogenatom, und Z Chlor oder Brom bedeuten können, wobei Jedoch Y und Z nicht gleichzeitig Brom sein dürfen.

2. N-(4-Thiocyanophenyl)-carbamidsäure-5-chlor-7-jod-8-chinolylester.

3. N-(Allylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

4. N-Xthylcarbamidsäure-5-chlor-7-Jod-8-chinolylester.

5. N-n-Butylcarbamidsäure-5-chlor-7-jod-8-chinolylester.

6. N-Phenylcarbamidsäure-5-chlor-7-Jod-8-chinolylester.

7. N-4-Fluorphenylcarbamidsäure-5-chlor-7-jod-8-chinolylester.

8. N-4-Thiocyanophenylcarbamidsäure-5-chlor-7-jod-8-chinolylester.

9. N-Äthylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester. l0. N-Propylcarbamidadure-5-chlor-8-chinolplorter. l-Isopropylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

12.N-Butylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolyester.

13.N-2-Tolycarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

14.N-3-chlorphenylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

15.N-3-Tolylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

16.N-4-fluorphenylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

17,n-Cyclobexylcarbamidäure--chlor-8-c 18. N-Stenrytlcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

19.N-4-Tolylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

20. N-4-chlorphenylcarbamidsäure-5-choor-8-chinolylster.

21. N-2, 5-Dichlorphenylcarbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester.

22. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-21.

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 2-6 C-Atomen, R2 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesonders einen AIl-, Cycloalkyl- oder substituierten oder unsubstituierten arylrest, Y- ein Wasserstoff-oder Halogenatom und Z ein Chlor-oder Bromatom bedeuten können, wobei Jedoch Y und Y nicht gleichzeitig Brom sein dürfen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entsprechend substituierte 8-Hydroxychinoline bzw. deren Salze entweder mit Isocyanaten der allgemeinen Formel 22-NCO oder mit Carbanoylhalogeniden der allgemeinen Formel Hal-CO-NR1R2 umsetzt, worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal Halogen bedeutet, und, je nach dem gewünschten Endprodukt, erhaltene am Amidstickstoff monosubstituierte Verbindungen nach bekannten Methoden gegebenenfalls alkyliert.