CH511852A - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbamidsäureestern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Carbamidsäureestern
Es ist bereits bekannt, dass Carbamidsäureester des 8-Hydroxychinolins fungizide Eigenschaften besitzen   fbelgische    Patentschrift Nr. 677 773). Es ist weiter bekannt, dass das 5,7-Dibrom-8-Hydroxychinolin ein Kontaktamöbizid darstellt (Chem.   Zentralblatt    1966, 10475, Nr. 1579).



   Es wurde nun gefunden, dass Carbamidsäureester des 8-Hydroxychinolins eine breite chemotherapeutische Wirkung, insbesondere hervorragende amöbizide Eigenschaften verbunden mit geringer Toxizität, besitzen.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Carbamid säureestem    des 8-Hydroxychinolins der   Formel      t   
EMI1.1     
 worin   Rt    einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Z Chlor oder Brom bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
   hzw.    eines ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel III
EMI1.3     
 worin X ein Halogenatom bedeutet, oder mit Isocyanaten der Formel   O=C=N-R1    umsetzt.



   Die Reaktionspartner werden im allgemeinen in etwa äquimolekularer Menge miteinander umgesetzt. Als Salze des substituierten 8-Hydroxychinolins kommen beispielsweise solche von Alkalimetallen oder tertiären Aminen in Frage. Die Umsetzungen werden bevorzugt in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, Äthern, Acetonitril, Essigester, Dimethylformamid, Dioxan und Pyridin. Der Umsatz erfolgt bereits bei Raumtemperatur, es kann jedoch auch bei erhöhter Temperatur gearbeitet werden. Zur Reaktionsbeschleunigung kann ein tertiäres Amin, z.B. Tri äthylamin oder Pyridin, zugesetzt werden.



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt im allgemeinen dadurch, dass man das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Man kann aber auch das Reak   tionsprodukt    mit Wasser ausfällen und anschliessend umkristallisieren. Die Verfahrensprodukte sind meist frei von Nebenprodukten, die Ausbeute ist normalerweise gut.



   Die folgende Tabelle zeigt anhand einiger Substanzen die überlegenen Wirkungen der neuen Verbindungen:      LDso    in g/kg minimale totale Hemm   
Körpergewicht p.o. dosis in ylml gegen
Amoeba histolytica    Emetin (Vergleichssubstanz) 0,06 20 5,7-Dibrom-8-hydroxychinolin (Vergleichssubstanz) 0,63 5 Jodchlor-8-hydroxychinolin (Vergleichssubstanz) 0,40 10 N-3-Methylphenylcarbamidsäure-5,7-dibrom-8-chinolyl- 0,75 2 ester   N-Diäthyl-carbamidsäure-5,7-dibrom-8-chinolylester    1,5 10 N-Dimethyl-carbamidsäure-5,7-dibrom-8-chinolylester 0,75 25 N-3,4-Dichlorphenyl-carbamidsäure-5,7-dibrom-8-chinol- 1,5 2 ylester   N-Isopropyl-carbamidsäure-5,7-dibrom-8-chinolyiester    4,0 3
Die neuen Verbindungen sind schwer löslich und schwer resorbierbar.

  Sie sind daher besonders zur Besei   tigung    von Amoeben aus dem Darm geeignet.



   Die neuen Verbindungen sollen oral in den üblichen pharmazeutischen Applikationsformen verabfolgt werden in einer Dosis von etwa 5-500 mg/kg Körpergewicht pro Tag.



   Die neuen Verbindungen zeigen weiterhin ein sehr breites Wirkungsspektrum gegen Mikroorganismen. So beträgt die minimale Wachstumshemmungsdosis im Plattenverdünnungstest zwischen 1 und 100   tg/ml    z.B. gegen folgende Mikroorganismen: Staph.p.aureus, Klebs.



     pneu.    Proteus vulg., Pseudom. aerug., Mycobact. tuberc., Mycobact. battey, Mycobact, avium, Mycobact.



  kansasii, Candida alb., Microsp. gyp., Trich.   ment.,    Epidermat. Flocc., Asp. fum., Trichom. vaginalis.



   Sie eignen sich daher sehr gut z.B. als Konservierungsmittel in Salben.



   Beispiel I
28,7 g   5,7-Dibrom-8-hydroxy-chinolin    werden in 750 ml Dimethylformamid gelöst, 15 g Isopropylisocyanat   zugeoeten    und einige Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 1 I Eiswasser versetzt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 27 g N Isopropylcarbamidsäure-5,7-dibrom-8-chinolylester vom Fp.   l95C (74%    d.Th.) Analyse:
Berechnet: C 40,41 H 3,12 N 7,22
Gefunden: C 40,49 H 2,60 N 6,86
Beispiel   2   
Zu einer Lösung von 30,0 g 5,7-Dibrom-8-hydroxychinolin in   400    ml Tetrahydrofuran und 200 ml Dimethylformamid gibt man 6 g 3-Chlorphenylisocyanat.

  Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und aus Nitromethan umkristallisiert.



   Ausbeute 35,5 g   N-3-Chlorphenylcarbami,dsäure-5,7-      -dibrom-8-dinolylestr    (79% d.Th.),   Fp.    1900C.



  Analyse:
Berechnet: C 42,00 H 1,99 N 6,12
Gefunden: C 41,81 H 1,87 N 5,93
Beispiel 3
30,3 g 5,7-Dibrom-8-hydroxychinolin werden in 150 ml Pyridin gelöst und 20 g Diäthylcarbamoylchlorid zugegeben. Anschliessend wird   2·    Stunden am Rückflusskühler erhitzt und die Lösung in 1 1 Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und aus n-Heptan umkristallisiert. Man erhält 33,1 g   N,N-Diäthylcarbarnid-    säure-5,7-dibrom-8-chinolylester vom Fp.   1 190C    (82% d.Th.) Analyse:
Berechnet: C 41,76 H 3,47 N 6,95
Gefunden: C 41,02 H 3,38 N 6,78
Beispiel 4
30,5 g   5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin    werden in 250 ml Tetrahydrofuran bei   50     gelöst, 17,6 8-Thiocyanophenylisocyanat und 1 ml Triäthylamin eingetropft und anschliessend 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt.

  Die Lösung wird noch heiss filtriert, auf etwa 75 ml eingeengt, abgekühlt und der N-(4-Thiocyanophenyl)-carbamidsäure-5-chlor-7-jod-8-chinolylester mit Isopropyl äther ausgefällt. Man erhält 41,2 g (85% der Theorie) vom Schmelzpunkt 1400C.



  Analyse:
Berechnet: N 8,73; Gefunden: N 8,75
Beispiel 5
In 50 ml Tetrahydrofuran bringt man 17,90 g 5-Chlor -8-hydroxychinolin bei   40-50     zur Lösung, filtriert und tropft nach Zugabe von 1 ml Triäthylamin 9,5 g Allylisocyanat ein. Nach 3stündigem Stehen werden 150 ml   Isopropyläther    zugegeben, abgekühlt, abgesaugt und mit wenig Isopropyläther nachgewaschen. Man erhält 21,6 g (82% d. Th.) N-Allyl-carbamidsäure-5-chlor-8-chinolylester vom Schmelzpunkt   1260C.   



  Analyse:
Berechnet: C 59,43 N 10,66
Gefunden: C 59,81 N 10,80
Analog Beispiel bis 5 wurden folgende Carbamidsäureester hergestellt:  
EMI3.1     

N-Analyse   (0)    R1 R2 Fp in  C Ber. Gef.



  Wasserstoff Äthyl 195 7,48 7,30
Propyl 194 7,22 7,47    Allyl    194 7,26 7,01    n-Butyl 194 6,95 6,88    Cyclohexyl 170 6,54 6,40    Phenyl    174 6,64 6,64
4-Tolyl 194 6,61 6,76    3-Tolyl 186 6,61 6,81    4-Chlorphenyl    194 6,12 5,97    3,4-Dichlorphenyl 188 5,71 6,24    3-Nitrophenyl    190 9,00 8,48
Isobutyl 193 6,95 6,27
Stearyl 106 4,81 4,80    6-[5,7-Dibrom-chinolyl-(8)-oxy- 174 7,24 7,54  -carbonylamino]-N-n-hexyl
4-Fluorphenyl 175 6,37 6,35    4-Methylthio-3-chlorphenyl    162 5,58 5,28 Methyl Methyl 127 7,49 7,48
EMI3.2     
    Analyse (0)    R,   R,    Fp in  C Ber. Gef.

 

  Wasserstoff Äthyl 168 7,68 7,15    n-Butyl 121 6,93 6,64    Phenyl    155 6,60 6,42    4-Fluorphenyl 174 6,48 6,79    4-Thiocyanophenyl    140 8,73 8,75  
EMI4.1     
    N-Analyse (%) R. R, Fp in  C
Ber. Gef.   

 

  Wasserstoff Äthyl 137 11,18 11,10
Propyl 129 10.58 10,68    Isopropyl    138 (Zers.) 10.58 10,54    Allyl    126 10,66 10,80    n-Butyl    144 (Zers.) 10,05 10.30    2-Tolyl    131 8,96 9,31    "    3-Tolyl 126 8,96 9,15    3-Chlorphenyl 153 8,41 8,50     > e    4-Fluorphenyl 132   8.85    8,90    Cyclohexyl    157 9,22 9,33
Stearyl 105 5,90 6,06    p-Tolyl 141 8,96 9,28    a    4-Chlorphenyl 158 8,41 8,06         2,5-Dichlorphenyl 134 7,62 7,37 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH \'erfahren zur Herstellung von neuen Carbamidsäure einem des 8-Hydroxychinolins der Formel I EMI4.2 worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwas serstoffrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Z Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI4.3 bzw. eines ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel III EMI4.4 worin X ein Halogenatom bedeutet, oder mit Isocyanaten der Formel O=C=N-R, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit Isocyanaten der Formel O=C=N-R1 umsetzt.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit einem Carbamoylhalogenid der Formel EMI5.1 umsetzt.

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y und Z Brom sind.