DE1695795B2

DE1695795B2 - 2-alkyl-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)5-chlor-4(3h)-chinazolone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1695795B2
Application number: DE19671695795
Authority: DE
Inventors: Hisao Inaba Shigeho Nishinomiya Arasaki Seitetsu Maru yama Isamu Minoo Takahashi Kei Ta karazuka Saito Chiharu Sakai Shige ru Toyonaka Yamanoto, (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-11-15
Filing date: 1967-11-15
Publication date: 1973-04-26
Also published as: CH493529A; GB1173802A; DE1695795A1; FR1580128A; FR7274M; DE1695795C3; SE338566B; US3651230A

Description

NH-COR

COZ

(H)

COZ

in der R die obige Bedeutung hat und Z eine Hydroxylgruppe, einen niedermolekularen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, mit 2-Amino- 30 5-chlor-toluol umsetzt.

3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einem Chinazolonderivat nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägersubstanzen.

35

Die Erfindung betrifft 2-Alkyl-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-5-chlor-4(3H)-chinazolone der allgemeinen 40 Formel I

(D

45

CH₃
in der R einen Äthyl- oder n-Propylrest bedeutet, und in der R die obige Bedeutung hat und Z eine Hydroxylgruppe einen niedermolekularen Alkoxyrest oder em HaloSnatom bedeutet, mit 2-Amino-5-chlortoluol m an sich bekannter Weise. . .

Das Herstellungsverfahren kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol Nitrobenzol, PyS, einem Alkohol oder Dimethyliormarmd, unter Erhitzen durchgeführt werden Im allgemeinen ist die Anwesenheit von Phosphortnchlond Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure von Vorteil.

Die erfindungsgemäßen Chinazolondenvate zeigen eine bemerkenswert starke beruhigende Wirkung bei geringer Toxizität und geringen Nebenwirkungen im Tierversuch, dessen Ergebnisse in Tabelle I aufgeführt siad. Aus den Versuchen geht hervor daß die genannten Chinazolonderivate 5- bis lOmal starker als Meprobamat sind, dem besten der leichteren Beruhigungsmittel, das heute im weitesten Umfang zur Erzielung einer beruhigenden Wirkung verwendet wird Trotz ihrer stärkeren beruhigenden Wirkung ist ihre Toxizität, ihre hypnotische und paralytische Wirksamkeit schwächer als die des Meprobarnats. Gegenüber dem z. B. aus der britischen Patentschrift 1 054 718 bekannten 2-Methyl-3-(2-methyl-4-chlorphenylV5-chlor-4-(3H)-chinazolon ist bei etwa gleicher beruhigender Wirkung eine erhebliche Verringerung der bei einem Beruhigungsmittel unerwünschten hypnotischen Nebenwirkung festzustellen.

Tabelle I

Verabreichung!

2-Äthyl-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-5-chlor-4(3H)-chinazolon

i. p. = Intraperitoneal.

1. p.
per os

1520 >2000

HD₅₀

1640 1620

29
81

Steigerung der Wirksamkeit von N-Methyl-cyclo-

hexenyl-methyl-

barbitursäure

100 i.p. +

	3	1	LD₅₀	695 795	PD₅₀	3	LDWSD₅,	4	I	1	Steigerung der W-rksamkeitvon N-MeJisl-cydo- bexenyi-methy"
				Fortsetzung					Q-		barbilursäure
	Ver- ibtddiuiig	>1000 etwa 1000	HD₅₀	290 94	SD₅₀	>43 22	HDWSD₅₀	12 2		JOOLp.+
		740 1610		110 160		2,8 4,6		0,4 0,5	100 L p.+
2-n-Propyl-3-(2-methyl- 4-chlorphenyl)- 5-chlor-4(3H> chinazolon	Lp. per os	1460 >2500	>1000 >1000	118 105	23 46	43 >26	>43 >22	3,5 1,1
Meprobamat (2-Methyl- 2n-propyl-l,3-propan- did-dicarbamat)	Lp. .per os		255 405		260 350		U 1,2
2-Methyl-3-(2-methyl- 4-chJorphenyl)- 5-chlor-4(3H)- chinazolon	Lp. per os	Die Werte für LD₅₀ (tödlich wirkende Dosis	720 1360		34 96	Be	21 14
i ρ = Intrapentoneal
bei		spiel

50% der Versuchstiere), HD₅₀ (hypnotisch wirkende Dosis bei 50% der Versuchstiere), PD₅₀ (paralytisch wirkende Dosis bei 50% der Versuchstiere), SD₅₀ (sedativ wirkende Dosis bei 50% der Versuchstiere) und die Steigerung der Wirksamkeit von N-Methylcyclohexenyl-methylbarbitursäure (Hexobarbital) in der Tabelle wurden folgendermaßen bestimmt:

1. LD₅₀ wurde nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η (vgl. J. Pharmacol, 96 [1949], S. 99) durch Auftragung der verabreichten Dosis gegen die Anzahl Mäuse bestimmt, die innerhalb einer Woche starben.

2. HD₅₀ wurde nach Litchfield und Wilcoxon durch Auftragung der verabreichten Dosis gegen die Anzahl Mäuse bestimmt, die länger als 20 Sekunden ihren Richtreflex verloren hatten.

3. PD₅₀ wurde nach Litchfield und Wi 1 c ο χ ο η durch Auftragung der verabreichten Dosierung gegen die Anzahl Mäuse bestimmt, die innerhalb von 60 Sekunden von der Drehwalze (5 Umdr/Min.) fielen.

4. SD₅₀ wurde nach Litchfield und Wilcoxon durch Auftragung der verabreichten Dosis gegen die Anzahl Mäuse bestimmt, bei denen die Umdrehungszahl des Laufrades auf weniger als die Hälfte des mittleren Wertes des Vergleichs bei der Messung der spontanen motorischen Aktivität herabgesetzt war.

5. Steigerung der Wirksamkeit voü N-Methylcyclohexenylmethylbarbitursäure.

Die Testverbindungen wurden 30 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von Natrium-5-N-methyl-cyclohexenylmethylbarbiturat (100 mg/kg) gegeben. Die Zeit der Wirksamkeit des Barbiturates, d. h., die Zeit,bis der Richtreflex wieder auftrat, wurde aufgezeichnet. Die Differenz zwischen den aufgezeichneten Zeiten bei Anwendung des Barbiturates und bei Anwendung des Barbiturates mit der Testverbindung wurde nach Student geschätzt (vgl. G. W. Snedecor: Statistical Methods Iowa State College Press [1956]).

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Einem Gemisch aus 13,7 g 2-Propionamido-6-chlorbcnzoesäure und 9,4 g 2-Amino-5-chlor-toluol in 300 ml Toluol wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise eine Lösung von 3,7 g Phosphortrichlorid in 30 ml Toluol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 17 g rohes 2-Äthyl-3-(2-methyl-4-chlor-phenyl)-5-chlor-4(3H)-chinazolon mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 145° C. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man weiße Prismen mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153° C.

Die Analysen werte für C₁₇H₁₄Cl₂N₂O sind folgende:

Berechnet ... C 61,26, N 8,41, Cl 21,32%;
gefunden .... C 61,16, N 8,21, Cl 21,06%.

Beispiel 2

Die Umsetzung wird wie im Beispiel 1 ausgeführt, jedoch mit der Abänderung, daß an Stelle von 2-Propionamido - 6 - chlorbenzoesäure 2 - Butyramido-6-chlor-benzoesäure eingesetzt wird. Es wird so 2 - η - Propyl - 3 - (2 - methyl - 4 - chlor - phenyl) - 5 - chlor-4(3H)-chinazolon mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 144° C erhalten.

Die Analysenwerte für C₁₈H₁₆Cl₂N₂ O sind folgende:

Berechnet ... C 62,25, N 8,07, Cl 20,46%;
gefunden .... C 62,85, N 8,09, Cl 20,22%.

Das Ausgangsmaterial 2 - Butyramido - 6 - chlor benzoesäure kann durch Umsetzung von 2-Amino-6 - chlor - benzoesäure mit η - Butyrylchlorid in Pyridin erhalten werden.

Claims

1. 2-Alkyl-3-(2-me

Patentansprüche:
thyl^chlor-phenyD-S-chlor^OHKhinazolone der allgemeinen Formel I

in der R einen Äthyl- oder n-Propylrest bedeutet. i₅ ein Verfahren zu ihrer Herstellung durch Umsetzung

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von N-Acylanthranilsäuredenvaten der allgemeinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ¹^ "' ^TI man in an sich bekannter Weise N-Acylanthranilsäurederivate der allgemeinen Formel II

von NAc Formel II

NH-COR