DE1695718A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Azabicyclo[3.3.1]-nonanverbindungen und deren Saeureadditionssalze - Google Patents

Description

Dipping, Kail IClaksban . " _{Λ a Ω} ' „ , _ο

Patentanwalt I O b O / I σ

Berlin IS, Kais&faamm 28

5. Mai 1967

Sankyo Company, Limited in Tokyo (Japan).

Verfahren zur Herstellung neuer 3-Azabicyclo-1 3.3₀1j--nonanverbindungen und deren Säureadditionssalze'.

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von .organischen Verbindungen sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser organischen Verbindungen.

Sie bezieht sich insbesondere auf eine neue Gruppe von 3-Methyl-9<tf-phenyl-^ß-alkoxy^J-azahicyclo-[3·3·ΊJ-nonanen der allgemeinen Formel

(D

OR

und deren Säureadditionssalzen, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der genannten 3-Azabicyclo-|3.3·Ί]-nonane (I) und ihrer Säureadditionssalze.

1 0 9 817/21 78 bad original ² "

In der obigen Formel (I) ist R eine Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei diese Gruppe durch Methyl, Äthyl, n-Pröpyl und Isopropyl dargestellt sein kann, und die punktierte Linie bedeutet eine trans- oder oC -Konfiguration, und die ausgezeichnete Linie bedeutet eine cis-=oder ß-Konfiguration.

Diese 3-Azabicyclo- ρ„3o1]-nonane (I) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen, und sie haben sich als praktisch wertvolle Arzneimittel erwiesen, nämlich als nützliche neue Analgetica zum Mildern verschiedener Typen und Heftigkeitsgrade von Schmerzen.

Bisher wurde gefunden, daß einige 3-Azabicyclo-[3·3»1jnonanderivate, nämlich diejenigen mit den folgenden Formeln (I)' oder (I)", beträchtlich hohe analgetische Aktivitäten besitzen (USA-Patent 3.167,562, erteilt auf den Namen I. Iwai et al am 26_O1<,1965 und britisches Patent 952.137, erteilt auf den Namen I. Iwai et al am 29.6,1964):

OCOR¹

oder

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, worin R" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe ist, und worin die punktierte und die ausgezogene Linie die oben beschriebene Bedeutung haben. Diese bekannten 3—Azabicyclo-[3.3«IJ-ttonane (I)' und (IV

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haben jedoch einige wesentliche Nachteile, insbesondere sind sie beim Lagern über längere Zeiträume unstabil, besonders in der "Form einer Lösung, in welcher diese aktiven Verbindungen sehr rasch dem Abbau unterworfen sind·, und- es ist daher die praktische Anwendbarkeit dieser aktiven Verbindungen auf einen eng umgrenzten Anwendungsbereich beschränkt.

Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß eine neue Gruppe der 3-Azabicyclo-[3.3°i] -nonane mit der obigen. Formel (I) und deren SäureadxLitionssalze eine außergeivöhnlich hohe Lagerungsstabilität in der !Form einer Lösung sogar bei langer Dauer der Lagerung haben und ein höheres Maß an analgetischer Aktivität besitzen im Vergleich mit den vorgenannten 3-A3abic2''clo-|3«3o''lJ -nonanen (I)¹ und (I)"; daher sind diese neuen 3-Azabicyclo-fj. 3* "ij-nonane und ihre Säureadditionssalze außerordentlich wertvolle Medikamente hinsichtlich ihrer praktischen Anwendungen.

Es ist daher ein Hauptmerkmal vorliegender Erfindung, eine neue Gruppe der 3-Azabicyclo-[3=3·1J-nonane der obigen Formel (X) und ihrer Säureadditionssalze aufzuzeigen, die wertvoll als stabile und kräftige, Analgetica sind. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bezieht sich .auf ein Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen^-Azabicyclo-ί3*3°Ij-nonane und ihrer Säuregdditionssalze. Weitere Merkmale ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Die erfindungsgemäßen 3-Azabicyclo-(3,3."A-nonane (I) können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches gekennzeichnet ist durch das Erhitzen von 3-Methyl~9ß-phenyl-Sed-hydroxy^-azabicyclo-J3.3o1J-nonan gemäß der folgenden

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Formel (II), von ^-Methyl-g^phenyl^ß-hydroxy-^-azabicycloi3-3ö1J-nonan gemäß der folgenden Formel (III) oder eines Gemisches davon in Gegenwart einer Mineralsäure und eines Gy, bis C^-aliphatischen Alkohols:

N=/

(H) (in)

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion zweckmäßig wie folgt durchgeführt werden* Das Ausgangs^-azabicyclo-R-^-iJ-nonan der obigen Formel (II), dasjenige der obigen Formel (III) oder ein Gemisch derselben wird hinzugefügt zu einem Gemisch einer Mineralsäure und eines C* bis C^-aliphatischen Alkohols, und das erhaltene Gemisch wird dann auf ungefähr 100 bis 160 ⁰C, vorzugsweise auf etwa 13Q bis 140 ⁰C, für etwa 1 bis 5 Stunden erhitzt. Geeignete _fc Beispiele der Cy, bis C^-aliphatischen Alkohole, welche bei der vor!legenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein Methanol, Äthanol, n-Propanol und Isopropanol. Die erfin-„dungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise mit üblichen Mitteln unter Druck ausgeführt, beispielsweise durch eine in üblicher Weise verwendete verschlossene Röhre, weil die Reaktionsdauer dadurch in zweckmäßiger Weise vermindert werden kann. Geeignete Beispiele von erfindungsgemäß verwendbaren Mineralsäuren schließen ein Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen. Die Menge der erfindun^sgemäß verwendeten Mineral-

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säure beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol pro Mol des Ausgangsmaterials. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind irgend welche besonderen Lösungsmittel nicht erforderlich, da der verwendete Alkohol sowohl .als Reagenz wie auch als Reaktionslösungsmittel dienen kann.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt (freie Base) aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen v/erden, beispielsweise durch Entfernen des Alkohols mittels Destillation unter vermindertem Druck, indem man den Rückstand mit einer geeigneten alkalischen Substanz, λ wie konzentriertes wäßriges Ammoniak, alkalisch macht, das alkalische Gemisch mit einem geeigneten, in Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, und das Lösungsmittel nach dem Waschen und Trocknen durch Destillation entfernt.

Die freie Base (I), welche in oben beschriebener Weise erhalten wurde, kann durch eine übliche Methode in das entsprechende Säureadditionssalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Reaktion dieser Base mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit einer organischen Säure, wie Wein- oder Citronensäure!!.

Die aktive Base (I) oder das Säureadditionssalz derselben kann so wie es ist oder in der Form einer Komposition verabreicht werden. Wenn die Verabreichung in der Form einer Komposition erfolgt, dann können die aktive Base (I) oder ihr Säureadditionssalz in irgend einer der für orale oder parenterale Verabreichung allgemein üblichen Art formuliert werden, Parenterale Kompositionen, welche einspritzbare

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Lösungen oder Suspensionen einschließen, sind besonders zweckmäßig, jedoch können auch orale Kompositionen in Gestalt von Tabletten, Kapseln, Pulvern und oralen- Suspensionen bequem angewendet werden. Diese Kompositionen können aus der aktiven Base oder deren Säureadditionssalz durch eine dem . Fachmann in der Technik bekannte Weise leicht hergestellt werden. Hinsichtlich der Dosierung kann die aktive Base oder ihr Säureadditionssalz gemäß vorliegender Erfindung im allgemeinen verabreicht v/erden in üblichen Dosiseinheiten von etwa 10 bis⁼50 ^mg (als freie Base) für Erwachsene bei zweckmäßigen Intervallen je nach Bedarf. Es ist leicht verständlich, daß die Dosierung und die Intervalle verändert und durch₌den lachmann bestimmt werden können, lediglich in Abhängigkeit von der Schwere der Schmerzen und der Empfindlichkeit der Patienten.

Als ein illustratives Beispiel wird eine "Formulierung einer einspritzbaren Lösung, welche als aktiven Bestandteil das erfindungsgemäße Säureadditionssalz enthält, nachstehend beschrieben: .

Bestandteile

3 « 3·1J-nonan-citrat
Natriumchlorid 9 mg

1n-Natriumhydroxyd 0,09 ml

Steriles destilliertes Wasser aufgefüllt auf 1 ml für die Injektion

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Die obige Formulierung wird kräftig gemischt und aufgelöst und dann in geeignete Ampullen für die Injektion abgefüllt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1
Herstellung von 3-Methyl-9qC-phenyl—9ß-n-propoxy-3-azabicyclo- -nonan

Eine Lösung von 530 mg 3-Methyl-9<j(»-phenyl-9ß-hydroxy-3-azabicyclo-[3*3· Ij-nonan in 20 ml einer 4· $igen n-pTOpanolischen Salzsäurelösung wurde 4· Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Propanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde durch Hinzufügen von konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und das alkalische Gemisch wurde zweimal mit einer 30 ml-Portion Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde abdestilliert; man erhielt 580 mg des gewünschten Produktes als farbloses Öl. I..R. Spektrum:

X_may. (flüssiger Film) : 2930, 1602, 1462, 1268, 114-7, 1079, 1040, 1000, 975, 918, 831,

766, 755, 740, 700 cm"¹.

+ kräftiges Absorptionsband auf Grund der Gegenwart eines Ätherbandes.

— p> 109817/2178 _{BAD 0HIGlNA}j_

N.M.R. Spektrum:

N-OH₅ : 2,23 PPm (Singulett) ,. CH₃GH₂CH₂O : 0,78 ppm (Triplett J = 6 cps), CH₅CH₂CH₂O : 2,83 Ppm (Triplett J = 6 cps), C₆H,- : 7,2-7,7 ppm (Multiplett)„

Das gleiche Verfahren wie oben beschrieben wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß eine bleiche Menge von 3-Methjrl-9ß-phenyl-9oi-hydroxy-3-azabicyclo-i3«3o''3--ßonan als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei man in ähnlicher Weise das

P gleiche Ergebnis wie oben erhielt.

Bas entsprechende Citrat wurde wie folgt hergestellt. Die in oben beschriebener Weise erhaltene freie Base (580 mg) wurde in einer geeigneten Menge Äther gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 5 ^l einer äthanolischen Lösung hinzugefügt, die Citronensäure mit einer Konzentration von 5 ¹¹¹R pro ml enthielt, wobei sich eine kristalline Substanz abschied» Nach der Filtration iirurde die so erhaltene., kristalline Substanz mit Äther gewaschen und aus

k Äthanol:Äther umkristallisiert, wobei man 650 mg des entsprechenden Citrats als farblose Mikrokristalle erhielt» Schmelzpunkt: 148 ⁰C (unter Zersetzung). Analysenwerte:

Berechnet für C₁₈H₂₇NO.C₆HgO₇ : 0=61,92^; H=7,580?; Ν=3, Gefunden . : 0=61,52V; H-7

BAD MÄ

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_ 9—

Beispiel 2

Herstellung von 3~Methyl-9oC-phenyl-9ß-äthoxy-;i!>-az ab icy el o- -nonan

Eine Lösung von 5>00 mg: 3-Methyl'-9ß-phenyl-9o6-hydroxy-5-azabicyclo-Γ3.3.1Ι-nonan in 20 ml einer 4- #igen- äthanblischen Salzsäurelösung wurde in einer verschlossenen Röhre 2 Stunden auf 140 °C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in dem obigen Beispiel 1 behandelt, und man erhielt 4^0 mg des gewünschten Produktes als ein farbloses Öl.

I.R. Spektrum:

λ max (^fltissiSer Film) : 2940, 1602, 1269, 1149, 1072, 1029, 978, 919, 83.1, 800, 769, 742,

-1
7OO cm .

N.M.R. Spektrum:

: 2,22 ppm (Singulett), O : 0,92 ppm (Triplett J = 7 cps), CH₅CH₂Q : 2,92 ppm (Quartett J=? cps),

: 7,25 - 7,7 ppm (Multiplett).

Das gleiche Verfahren wie oben beschrieben wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß als Ausgangsmaterial eine gleiche Menge 3-Methyl-94i-phenyl-9ß-hydro:xy--3-azabicyclo- [3-3-Ijnonan verwendet wurde, und man erhielt in ähnlicher Weise dan gleiche Ergebnis wie oben beschrieben.

Das entsprechende Citrat wurde aus der freien Base (45O mg) hergestellt und in der gleichen Weise wie oben im Beispiel 1 beschrieben, erhalten.
Ausbeute: 700 mg (farblose Mikrokristalle). ⁸^ Schmelzpunkt: 1^1 0 (unter Zersetzung).

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Analysenwerte:

Berechnet für C₁₇H₂^NO-C₆H₈O₇ - 1/2

Gefunden :· 0=60,29^; H=?,4Of4; N=3,10?:.

Beispiel 3 Herstellung von 3-Methyl-%-phenyl-9ß-methoxy-3-azabicyclp-

Eine Lösung von 500 mg eines Gemisches von 3-Wethyl- W 9<^-phenyl-9ß-hydroxy-3-az;abicyclo- ί3.3 ° 1J -nonan und 3-Methyl-9ß-phenyl-9^-hydroxy-3-azabicyclo- [3» 3^1j-nonan (etwa 3i2) in 20 ml einer 4 ^igen methanolischen Salzs-^;urelösung wurde in einer verschlossenen Röhre 2 ,Stunden auf 140 G erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in obigem Beispiel 1 behandelt mit der Ausnahme, daß die Umkristallisation unter Verwendung von Methanol als Umkristallisierung-Lösungsmittel ausgeführt wurde, wobei man 450 mg des ,gewünschten Produktes als Blättchen erhielt, die bei 73 bis 74 ⁰G schmelzen. Analysenwerte:

Berechnet für G₁₅H₂₃ON : 0=78,32$; H=9,45$; N=5,71#. Gefunden : G=78,38#; H=9,57^5 N=5,54^.

Das gleiche Verfahren wie oben beschrieben wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß als Äusgangsmaterial eine gleiche Menge 3-M<3thyl-9öC-phenyl-9ß~hydroxy-3-azabicyclo- i3.3a nonan oder 3-Methyl-9ß-phenyl~%0-hydroxy~3-azabicycloj 3a3ο 1J -nonan verwendet wurde, v/obei man in ähnlicher Weise das gleiche Ergebnis wie oben beschrieben erhielt.

Patentansprüche:

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Claims (2)

1. JV 18

   .Patentansprüche:

   1» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Forme.!

   worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, v/orin die punktierte Linie eine trans- oderoO-Konfiguration der Phenylgruppe zum N-Atom, und die ausgezogene Linie eine eis- oder ß-Konfiguration der Phenylgruppe zum N-Atom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methyl-9ß-phenyl- ^-hydroxy-p-azabicyclo- fjo 3°ΐΊ -nonan, 3-Methyl-9öC-phenyl-9ß-hydroxy-3-azabicyclo-[3·3·1J-nonan oder ein Gemisch davon in Gegenwart einer Mineralsäure und eines O^ bis C^-aliphatischen Alkohols erhitzt«
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mineralsäure Salzsäure und der aliphatische Alkohol Methanol ist.

   3·= Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden.

   BADORiGiMAL

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