DE1695714A1 - Verfahren zur Herstellung des Chininsalzes der (+)-trans-Chrysanthemum-monocarbonsaeure - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNQ UND DfI. VOtKClTVoMMSS

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SÜKITOMO CHBHICAI COMPANY, MD. Osaka / Japan

"Verfahren zur Herstellung des Chininsalses der (+J-trans-Ciiryoanthofirum-jnonocartonaaiire "

PrioritÄti 27. April 1966 / Japeix

Anmelde-Nr.: 26 834/66

Di· Erfindung betrifft ein Verfahren but Hera teilung des Chininaalaes der (+J-toans-Chryeanthemue-mcmocarbonsäure sowie gegebenenfalls der freien Säure von hoher optischer Reinheiti welche als Zwischenprodukt aur Herstellung von Ineektenbekfiapfungeffiittelzi dient, durch Auftrennwig von (i)-tran0-ChryBantheaue-moaooarbonsäure ( 2 ₁ 2-Dieethyl~3-ieobutenyl-cyolopropen-l-carboiiBäure) der Formel

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worin dl· Markierung "*" ein assymetrlsches Kohlenetoff atom anseiet. Insbesondere besieht eich die Erfindung auf ein Verfahren zur Auf trennung von Baeematen durch Behandlung der __ (^)-ti"ajie--Chrysanthemum--Eionooarbcneäure mit Chinin, wobei optisch isomere Sal»·, näalioh die Chininsalse der (+)-Säure und der (-)-Säure gebildet werden, und !Trennung beider Salsa unter Nutz* barmaohung der Luslichkeitsuntersohiede beider Salze.

Chrysanthemum-monocarbonsäure (2,2~Dimethyl~3-isobutenyl-cyelopropan-l-carbonsäure) ist ein saurer Teil von Estern wie das Pyrethrin und das Allethrin, die als Insektenbekämpfungen!ttel verwendet werden. Wie aus ihrer Struktur ersichtlich ist, gibt es geometrische eis- und trans-Isomere und entsprechende optische Isomere, insgesamt 4 Arten von Isomeren. Von diesen ist die im insektizid wirksamen Bestandteil aus natürlich vorkommenden Pyrethrumarten vorhandene Chrysanthemum-'fflonooarbonsäure als trans-Form und reohtsdrehende (+)-Pona bekannt. Die Ester von synthetisch hergestellter linksdrehender (-J-tranB-Chrysanthemummonocarbonsäure besitsen ausgesprochen niedrige Toxisität gegenüber Insekten, im Gegensats «u den Estern der reohtsdrehenden Säure, und man übertreibt nicht, wenn man sagt, dass sie keine wesentliche insektizid· Toxieitat besiteen. Kürslich wurde Allethrin der Pormel

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synthetisiert, in der die Markierung "*" assyraetrische Kohlenstoff atome bezeichnet, und ähnliche synthetische Insektizide.

Wie bei vielen synthetischen Produkten ist die erhaltene synthetische Chrysanthemum-monocarbonsäure eine razemische Verbindung. Daher sind deren Ester im allgemeinen bezüglich der insektiziden Aktivität denen unterlegen, die aus (+)-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure hergestellt worden sind. Zum Beispiel zeigt Allethrin etwa 1/3,5 der Wirkung des Esters der (+)-trans-Säure gegen Stubenfliegen (in beiden Fällen ist der Alkohol Bestandteil eine razemisohe Verbindung).

Die Herstellung optisch reiner (+)-Säure in hoher Ausbeute durch optische Auftrennung der (^)-trans-Chrysanthemum-monooarbonsäure durch ein fortschrittliches Verfahren ist daher vom industriellen Standpunkt her von Wichtigkeit.

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Für die optische Auf trennung der (£)~trans~Chrysantiiemummonocarbonsäure sind folgende Verfahren bekannt:

1) Chinin wird zu (£ J-trans-Clirysanthemura-monocarbonsäure in Äthanol gegeben, wobei ein Chininsalz gebildet wird. Das Chininsalz der (-)-Säure, das aus der Lösung ausfällt, wird zuerst abgetrennt. Zur verbleibenden Mutterlauge wird Wasser gegeben, wobei ein Salz ausfällt, das dann zersetzt wird zu einer Chrysanthemum-monocarbonsäure, die an reohtsdrehenden Isomeren angereichert ist. Es wurde beschrieben, dass dieses Salz keine rechtsdrehende Säure hoher Reinheit bei der Umkristallisation aus wässrigem Alkohol und folgender Zersetzung ergab. Die optische Drehung der an rechtsdrehender Säure angereicherten Säure, die nach diesem Verfahren erhalten wurde, beträgt nicht mehr als 57 $> der optischen Drehung einer reinen (+)-Säure (Campbell und Harper im Journal of the Chemical Society, 1945, Seite 283).

2* Bei einem anderen bekannten Verfahren wird 'ebenso wie im erstgenannten Verfahren Chinin zu (+)-tran8-Chrysanthemummonocarbonsäure in Äthanol gegeben und das Chininsalz der (-t-)-Säure und der (-)-Säure erhalten. Das Chininsalz der (-)-Säure wird zuerst aus der Lösung ausgefällt und abgetrennt. Aus der restlichen Mutterlauge wird optisch unreines Chininsalz der (+)-Säure gewonnen und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure zersetzt, wobei freie rohe (-t-)-Säure erhalten wird* Zu dieser rohen (+)-Säure wird (-)-öC-PhenylÄthylamin

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zugegeben und ein Aminealz gebildet, wobei das weniger lösliche Salz der (+)-Säurö ausgefällt und in Form von Kristallen abgetrennt wird. Bas (-)-<^~Ifcenyläthylemins.al* der (+)-trane~ Chrysanthemum-monoearbonsäure, das durch Umkristallisieren gereinigt wurdeι wird zersetzt und dabei rechtsdrehende trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure in optisch reiner Form erhalten« (Campbell und Harper; in Journal of the Science of Food and Agriculture, Bd. 3, 1952, Seite 189).

Dieses Verfahren war die einsige übliche Methode zur Herstellung von (+J-trans-Chrysanthemum- bzw. (-)-trane-Chrysanthemum-mono^ carbonsäure in reiner Form, hat aber verschiedene Nachteile vom Industriellen Standpunkt gesehen, nämlich:

I. Um die gewünschte (f)-Säure von hoher optischer Reinheit nach der Bildung des Chininsalzes der (+)-Säure und des Chininsalzee der (-)-Säure und anschliessender Abtrennung des Salzes der (-)-Säure zu erhalten, soll das an der (+)-Form angereicherte Salz zur an (+)-Form angereicherter Säure zersetzt werden, und dann in ein (~)~<K~2fcenyläthylaminsalE verwandelt werden, so dass zweimal die 3alzbildung, die Zersetzung und RUokgewinnungavorgänge durchgeführt werden müssen und das Verfahren daher komplexer Natur ist.

II. Es ist erforderlich, das optisch reine (-)- c^-Hienyläthylamin zu verwenden, das nicht industriell erhältlich ist.

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III. Bie Ausbaute an optisch, reiner (+J-trans-Ckrysaathemummonocarbonsäure nach diesem Verfahren ist sehr niedrig.

Es wurde daher erkannt, dass es nach dem bekannten üblichen Verfahren nicht möglich ist» nur durch optische Trennungenaethoden der Chininsalzbildung und dessen Auftrennung optisch reine (+J-trans-Chrysanthemumr-monocarbonBäure zu erhalten«

Zweck der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrene zur Herstellung eines Chininsalzes von im wesentlichen optisch reiner (+J-trans-Chrysanthemum-monocarbonEäure in hoher Ausbeute aus dem Chininsalz der (+_>)-tranB-Chrysanthemum-monocarbonsöure durch eine einfachere Verfahrensweise.

Weiter soll das Verfahren zur Herstellung der (+)-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure ohne Verwendung einer anderen optisch aktiven Base, wie das (-)- (^-Phenyläthylamin durchgeführt werden.

Bas erfindungsgemasse Verfahren wird in folgender Weise durchgeführt:

Chinin wird mit (+,J-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst, wobei ein Chininsalz der (+)-Säure und ein Chininsalz der (-)-Säure gebildet werden. Chinin wird in einer wenigstens äquimolaren Menge zur (+^-Saure verwendet. Das Chininsalz der (-)-Säure, das wegen des Löslichkeitsunterschiedes zuerst ausfällt, wird durch Filtrieren entfernt. Die Mutterlauge wird mit WasBer bis zu einer solchen

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Menge versetzt, dass diese zur Ausfällung des Chininsalzes der (+)~Säure auereicht, aber nicht ausreicht, das Chininsalz der (~)-Säure auszufällen, das in der Mutterlauge zusammen alt dem Chininsalz der (+)-Säure zurückgeblieben war, worauf man die ganze Mischung stehen lässt. Nach dem Abkühlen wird das auegefällte Monohydrat des Chininsalses der (+)-tranB-Chryßanthemuiamonocarbonsäure in der Form von farblosen prismatischen Kristallen durch Filtrieren getrennt. Die optische Reinheit des Chininßalzee der (+)-Säure liegt über 98 #, -

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird Chinin nur einmal bei der Salzbildungsstufe verwendet und es muss keine andere optisch aktive Base wie (-)-d-Phenyläthylamin verwendet werden.

Bas erfindungsgemässe Verfahren ist also gekennzeichnet durch die Zugabe einer bestimmten Wassermenge eur Mutterlauge, aus der das Chininsais der (-)-Säure entfernt worden war, zur Ausfällung eines optisch reinen (+)-tranB-ChryBanthemum-monocarbonsäuresalzes des Chinins. Wird zum Beispiel Äthanol ale Lösungsmittel verwendet, so sollte die zur Mutterlauge zugegebene Wassermenge, die 45_bis 55 Vol-# bezogen auf Äthanol beträgt, genau eingehalten werden. Ist die Wassermenge kleiner als die angegebene Menge, so reicht die Löslichkeitserniedrigung des Chininsalzes der (+)-Säure nicht aus und die Ausbeute an reinen Kristallen des Chininsalzes der (+)-Säure wird verschlechtert. Andererseits wird dann, wenn die Wassermenge grosser als die angegebene Menge

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ist, das in der Mutterlauge zurückgebliebene Chininsais der (-)-Säure gleichzeitig auegefällt und macht die folgende Reinigung Überaus schwierig·

Beim oben genannten bekannten Verfahren 1) beträgt die bei*der Salzbildung zugegebene Wassermenge 80 #, bezogen auf Äthanol, und daher ist es nicht möglich, die (+)-Säure in einer optisch reinen Form über dae Chininsalz zu erhalten» Die erfindungsgemass verwendeten Lösungemittel sind vorzugsweise niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, und Ketone wie Aceton und dergleichen, unter denen die Verwendung von Äthanol besonders bevorzugt wird« Sie können entweder allein oder im Gemisch verwendet werden. Wenn Äthanol verwendet wird, ist die erforderliche Menge wenigstens 500 cnr pro 1 Mol der (+J-trans-Säure, vorzugsweise 500 bie 1000 cnr pro 1 Mol der (HhJ-trans-Säure.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden das Chininsalz der (-)-Säure und das Chininsalz der (+)-Säure im wesentlichen in gleichen Mengen erhalten, die, nachdem sie einmal oder zweimal umkristallisiert wurden, in hoher Ausbeute Chininsalze der optisch reinen linksdrehenden und rechtsdrehenden trans-Chrysanthemum-monocarbonsäuren ergeben.

Ba die Salze der (-)-Säure und der (+)~Säure in im wesentlichen gleichen Mengen erhalten werden, kann eine im wesentlichen reine

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. razemische Säure gewonnen werden, wenn das in der vom Salz der (+)-Säure durch Filtrieren befreiten Mutterlauge zurückbleibende Chininsfclz vollständig abgeschieden wird durch. Zugabe einer grossen Menge Wasser, und das Chininsalz dann mit einer Mineralsäure zersetzt wird·

Nach dem erfindungsgemäsßen Verfahren kann das zurückbleibende Chininsalz der (£ ^trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure auch wiedergewonnen werden, indem das Lösungsmittel nach der Entfernung des Salzes der (+)-Säure aus der Mutterlauge durch Destillation entfernt wird. Bas erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass es bei der Durchführung im grossteohnischen Haßstab möglich ist, eine optisch reine (+)-Säure in im wesentlichen quantitativer Auebeute zu erhalten, indem das restliche Razemat in den folgenden Ansatz zurückgeführt wird.

Das erhaltene Chininsalz der optisch reinen (+)-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure wird mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, behandelt, wodurch die optisch reine Säure leicht erhalten wird. Die (+J-trans-ChrysanthemiM-monooarbonsäure ist hinreichend rein ohne weitere Behandlung, kann jedoch, falls notwendig, durch Destillation unter vermindertem Druck weiter gereinigt werden.

Das verwendete Chinin kann leicht und in hoher Ausbeute zurückgewonnen werden, indem dessen Salz mit der Mineralsäure mit einer wässrigen Lösung eines Alkalis, wie Ammoniakwasser oder Natriumhydroxydlösung behandelt wird.

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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungegemässe Verfahren.

Beispiel 1

Bildung der Chininsalze, der (-) und (+)-tranB-Chrysanthemum-monocarb onsäur en:

58,8 g (hh J-trans-Clirysanthemum-monocarbonsäure wurden in 80 cm absolutem Äthanol gelöst* Zu der Lösung wurde eine Lösung von 113,3 g Chinin in 190 cnr Äthanol gegeben. Die erhaltene klare Flüssigkeit wurde Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann die abgesetzten Kristalle abfiltriert und mit 50 cor absolutem Äthanol gewaschen, wonach 56,9 g rohe Kristalle erhalten wurden vom F. 157,6 bis 159,0° C, /*/^ -111,2°(Äthanol). Die rohen Kristalle wurden auf 50 #Lgera wässrigem Äthanol umkristallisiert und das Chininsalz von optisch reiner (-)-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure in Form farbloser, nadeliger Kristalle mit einer Ausbeute von 48,4 g (56 $> der !Theorie) erhalten, F· 160,5 - 160,8° C-A?p^O-114,2⁰ (Äthanol). Die von den rohen Kristallen befreite Mutterlauge und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und die Mischung mit 150 cnr Wasser versetzt und stehen gelassen· Die abgeschiedenen farblosen prismatischen Kristalle wurden abfiltriert, Ausbeute 52,3 g, F. 108 HO⁰C (unter Wasserabspaltung) /Ä/g°-.106,2⁰ (Äthanol). Die so erhaltenen Kristalle wurden aus 50 tigern wässrigen Äthanol umkristallisiert, wobei 46,6 g (54 £ der Theorie) eines Chininsalzes (ffionohydrat) der optisch reinen (+)-trans-Chrysanthemum~ monocarbonsäure erhalten wurden, F· 103,5 - 109° C (von Wasserabspaltung begleitet), /k/^° -106,3° (Äthanol).

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Beispiel, 2

Freisstaung der (-) - und (+)-trari3-Chrysanthenium-monocarbonsäuren aus den Chininsalzen:

40,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen optisch reinen Chininsalses der (-)-Säure wurden unter Rühren zu 400 cm 2n~Salzsäure gegeben. Die freigesetzte, ölige Säure wurde 5 mal mit je 250 car Äther extrahiert; die Extrakte wurden einmal mit 2n-Salzsäure und darauf einmal mit gesättigter Hatriumchloridlösung in Wasser gewaschen, und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, da Danach wurde der Äther abdestilliert und 13»5 g einer blassgelben viskosen Flüssigkeit erhalten,, M^ - 25,5° (Chloroform). Diese ölige Substanz wurde unter einem Druck von 0,4 mmHg destilliert, wobei 12,9 g einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Siedepunkt von 80-84° C destillierte, erhalten wurde. Die Flüssig keit wurde über Nacht bei -25⁰C stehen gelassen und Kristalle erhalten, F. 18-20° C, /pj^ - 25,9° (Chloroform).

Elementaranalyse ϊ Berechnet für C₁₀H₁KO₂ 71,39 $> C, 9,59 f> H

Gefunden: 71,53 $> C, 9,48 # H

40,8 g des reinen Chininsalzes der (+)-Säure, die gemäss Beispiel 1 erhalten wurde, wurden in der gleichen Weise wie oben behandelt und ISy9 g der (+)- trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure, &/-Q +25,3° (Chloroform) erhalten. Diese Säure wurde unter vermindertem Druck von 0,25 mmHg destilliert und 12,1 g einer Fraktion erhalten, die bei 81-83° C siedete, F. 17,5 - 19,0° C, ⁰ +25,8° (Chloroform).

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Elementaranalysei Gefunden 71,49 f> C 9,51 $> H

Weiter wurde ein Chininsalz, das durch Einengung der Mutterlauge naoh dem Abfiltrieren des Chininsalees der (+)-Säure gemäss Beispiel 1 erhalten wurde, in der oben genannten Weise zersetzt und 21,5 g einer Säure erhalten· Ba diese Säure keine optische Drehung zeigte und einen Schmelzpunkt von 48 - 53° C besass, wurde sichergestellt, das die Säure eine im wesentlichen reine razemische Säure war.

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Claims (4)

■ Ί6957Η - 13 -Pat ent ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung des Chininsalzes von optisch reiner (+J-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure und gegebenenfalls der freien Säure durch Auftrennung der Chininsalze von (Hh₁)-trans-ChryBanthemum-raonocarbonsäure, wobei Chinin zu (^-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gegeben wird, das ausgefallene Chininsalz der (-)-Säure abfiltriert wird, Wasser zur Mutterlauge gegeben wird und das ausgefallene Chininsalz der (+)-Säure abgetrennt, gereinigt und gegebenenfalls zur freien Säure gespalten wird, dadurch ge kennzeichnet, dass zur Mutterlauge nach der Abtrennung des Chininsalzee der (-)-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure eine so begrenzte Menge Wasser zugegeben wird, das diese zur Ausfällung des Chininsalzes der (•f)-tran8-Chrysanthemum-monooarbon8äure ausreicht, wobei das Chininsalz der (-)-Säure in der Mutterlauge gelöst bleibt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen niedrigen aliphatischen Alkohol wie Methanol, Äthanol und Isopropanol oder ein Keton, wie Aceton oder Gemische davon verwendet·

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Äthanol und eine Wassermenge von 45-55 Vol.-£, bezogen auf das Äthanol, ver-

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4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Abtrennung des Chininsalzes der (+)-trana~Chryeanthemum-monocarbonsaure die Mutterlauge mit einer grossen Menge Wasser versetzt oder das Lösungsmittel abdestilliert und das ausgefällte razemlsche Chininsalz gegebenenfalls nach der Spaltung in das Verfahren zurückführt.

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